Imlunestrant

Imlunestrant è un antagonista e degradatore sia del recettore alfa degli estrogeni (ERα) wild-type sia di quello mutante. Nel carcinoma mammario ER-positivo, la segnalazione degli estrogeni attraverso l’ERα guida l’espressione di geni che promuovono la proliferazione cellulare. Bloccando il recettore e rimuovendolo dalla cellula, imlunestrant interrompe questo segnale e mantiene la sua attività nei modelli tumorali che portano mutazioni di ESR1.

Meccanismo d’azione

• Legame al recettore e degradazione: imlunestrant si lega all’ERα con elevata affinità e ne induce la degradazione in vitro.
• Effetto sulle cellule tumorali: la perdita del recettore inibisce la trascrizione genica dipendente dall’ER e la proliferazione cellulare nelle cellule di carcinoma mammario ER-positivo. Tra i geni di proliferazione controllati dall’ERα vi sono MYC e la ciclina D1.
• Recettore mutante: l’attività antitumorale è stata dimostrata in vitro e in vivo in modelli di carcinoma mammario ER-positivo, compresi modelli con mutazioni di ESR1.
• Elettrofisiologia cardiaca: con dosi da 200 a 1.200 mg non vi è stato alcun effetto della concentrazione di imlunestrant sull’intervallo QTc; alla Cmax della dose da 400 mg la variazione media rispetto al basale è stata di 1,72 ms (IC al 90%: da −0,43 a 3,87).
• Base clinica: l’efficacia e la sicurezza sono state valutate in EMBER-3, uno studio di fase 3 in aperto in adulti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico ER-positivo e HER2-negativo precedentemente trattati con un inibitore dell’aromatasi, da solo o con un inibitore di CDK4/6.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la biodisponibilità orale assoluta è di circa il 10,5% dopo una singola dose da 400 mg e il tempo mediano al picco di concentrazione è di circa 4 ore. Con 400 mg una volta al giorno la Cmax allo stato stazionario è di 141 ng/ml e l’AUC0–24h è di 2.400 ng·h/ml. L’esposizione aumenta proporzionalmente alla dose da 200 a 1.200 mg. Lo stato stazionario viene raggiunto in circa 6 giorni, con un accumulo di circa 2,3 volte.
• Effetto del cibo: un pasto a basso contenuto di grassi ha aumentato la Cmax di 3,55 volte e l’AUC di 2,04 volte rispetto al digiuno. L’effetto di un pasto ad alto contenuto di grassi non è noto, per cui le compresse vengono assunte a stomaco vuoto.
• Distribuzione: volume di distribuzione centrale apparente di circa 4.310 l; legame alle proteine plasmatiche del 99,93–99,96%.
• Metabolismo: solfatazione, ossidazione da parte di CYP3A4 e glucuronidazione diretta. Imlunestrant è un substrato della glicoproteina P in vitro, ma non è un substrato di BCRP, OCT1, OATP1B1 o OATP1B3.
• Eliminazione: emivita di circa 30 ore; clearance apparente di circa 166 l/h. Dopo una dose radiomarcata, il 97,3% è stato recuperato nelle feci e lo 0,278% nelle urine.
• Popolazioni speciali: età (da 28 a 95 anni), razza e peso corporeo (da 36 a 145 kg) non hanno un effetto clinicamente significativo. La compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) non comporta differenze rilevanti; l’esposizione non legata (AUC) è aumentata di 1,82 volte nella compromissione moderata (Child-Pugh B) e di 2,33 volte in quella grave (Child-Pugh C). L’esposizione può essere maggiore nella compromissione renale grave, nella malattia renale terminale e in dialisi (dati limitati).

• Carcinoma mammario avanzato con mutazione di ESR1: monoterapia in adulti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori degli estrogeni (ER) e HER2-negativo con una mutazione attivante di ESR1, che presentano progressione della malattia dopo un precedente trattamento con un regime a base endocrina.
• Associazione con un agonista dell’LHRH: nelle donne in pre- o perimenopausa e negli uomini, imlunestrant deve essere associato a un agonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH).
• Selezione dei pazienti: la mutazione attivante di ESR1 deve essere dimostrata nel tumore o nel plasma, utilizzando un test diagnostico in vitro con marchio CE e con la corrispondente destinazione d’uso. Se non ne è disponibile alcuno, viene utilizzato un altro test validato.

• Allattamento (lattazione).
• Ipersensibilità a imlunestrant o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Gli effetti indesiderati più comuni e clinicamente rilevanti sono l’aumento dell’ALT (34,3%), l’aumento dell’AST (33,2%), l’affaticamento (25,7%), la diarrea (22,5%), la nausea (20,1%) e il vomito (9,0%). Le frequenze derivano da 378 pazienti che hanno assunto 400 mg una volta al giorno negli studi EMBER-3 ed EMBER. L’unica reazione che ha portato più di un paziente a interrompere il trattamento è stata l’aumento dell’ALT (0,8%).

Molto comuni (≥1/10): diarrea, nausea, dolore articolare e muscolare (artralgia, mialgia e simili), dolore alla schiena, affaticamento, aumento dell’ALT, aumento dell’AST, aumento dei trigliceridi.

Comuni (≥1/100, <1/10): appetito ridotto, cefalea, tromboembolia venosa, vampate di calore, tosse, vomito, stipsi, dolore addominale.

Gli aumenti di ALT, AST e trigliceridi sono rilievi di laboratorio. La tromboembolia venosa è la reazione grave rilevante in questi gruppi e gli aumenti degli enzimi epatici si gestiscono sospendendo, riducendo o interrompendo la dose (vedere Somministrazione e posologia).

Imlunestrant viene eliminato mediante solfatazione, ossidazione da parte di CYP3A4 e glucuronidazione. Il RCP riporta questi risultati:

• Forti induttori di CYP3A: carbamazepina ha ridotto l’AUC di imlunestrant del 42% e la Cmax del 29%. Evitare l’associazione; se non può essere evitata, aumentare la dose di imlunestrant di 200 mg una volta al giorno.
• Forti inibitori di CYP3A: itraconazolo ha aumentato l’AUC di imlunestrant di 2,11 volte e la Cmax di 1,87 volte. Evitare l’associazione; se non può essere evitata, ridurre la dose di imlunestrant di 200 mg una volta al giorno.
• Medicinali che riducono l’acidità: omeprazolo non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione a imlunestrant.
• Inibitori della glicoproteina P: chinidina non ha avuto un effetto clinicamente significativo su imlunestrant.
• Substrati di CYP2D6: l’esposizione a destrometorfano è aumentata di 1,33 volte (AUC) e di 1,43 volte (Cmax). Usare cautela con i substrati di CYP2D6 per i quali un piccolo aumento della concentrazione può causare eventi avversi significativi.
• Substrati della P-gp: l’esposizione a digossina è aumentata di 1,39 volte (AUC) e di 1,60 volte (Cmax). Usare la stessa cautela.
• Substrati di BCRP: l’esposizione a rosuvastatina è aumentata di 1,49 volte (AUC) e di 1,65 volte (Cmax). Usare la stessa cautela.
• Cibo: il cibo, anche un pasto a basso contenuto di grassi, aumenta l’esposizione a imlunestrant; assumere le compresse a digiuno.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Imlunestrant viene assunto per via orale più o meno alla stessa ora ogni giorno, a stomaco vuoto, almeno 2 ore prima o 1 ora dopo il cibo. Le compresse vengono deglutite intere; non devono essere divise, frantumate né masticate, perché gli effetti non sono stati studiati. L’esposizione al principio attivo potrebbe essere dannosa per i caregiver.

Dose raccomandata

• 400 mg una volta al giorno (due compresse da 200 mg), proseguita finché il paziente ne trae beneficio o fino a tossicità inaccettabile.
• Nelle donne in pre- o perimenopausa e negli uomini viene somministrato in concomitanza un agonista dell’LHRH.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

• Se è necessaria una riduzione, la dose viene ridotta di 200 mg (a 200 mg una volta al giorno). Il trattamento viene interrotto nei pazienti che non tollerano 200 mg una volta al giorno.
• ALT o AST aumentate: monitorare durante il trattamento e secondo indicazione clinica. Grado 2 persistente o ricorrente (basale normale): sospendere fino al ritorno al basale o al grado 1, senza riduzione della dose. Grado 3 con basale normale, grado 2 o superiore con basale anomalo, oppure superiore a 8 volte il limite superiore della norma: sospendere fino al ritorno al basale o al grado 1, quindi riprendere a 200 mg, oppure interrompere se il paziente assume già 200 mg. Grado 4 con basale normale: interrompere. ALT o AST pari ad almeno 3 volte il limite superiore con bilirubina pari ad almeno 2 volte il limite superiore (o ad almeno 2 volte il basale se il basale è anomalo), in assenza di colestasi: interrompere.
• Altre reazioni avverse: grado 2 persistente o ricorrente che non si risolve entro 7 giorni nonostante la terapia di supporto massimale: sospendere fino al ritorno al basale o al grado 1, senza riduzione della dose. Grado 3 o 4 (eccetto alterazioni di laboratorio non epatiche asintomatiche): sospendere fino al ritorno al basale o al grado 1, quindi riprendere alla dose inferiore successiva oppure interrompere se il paziente assume già 200 mg. Dopo un grado 4, monitorare attentamente alla ripresa.

Con forti induttori o inibitori di CYP3A

Evitare entrambi. Se inevitabile, aumentare la dose di 200 mg una volta al giorno con un forte induttore, oppure ridurla di 200 mg una volta al giorno con un forte inibitore.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento in base all’età; dati limitati nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata. Nella compromissione grave, nella malattia renale terminale o in dialisi l’esposizione può essere maggiore; usare con cautela e monitorare attentamente la tossicità.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (Child-Pugh A); ridurre a 200 mg una volta al giorno nella compromissione moderata (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C).
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante nella popolazione pediatrica per il carcinoma mammario localmente avanzato.

Dose dimenticata o vomitata

• Dose dimenticata: può essere assunta fino a 6 ore dopo l’orario abituale. Dopo più di 6 ore, va saltata per quel giorno, non si deve assumere una dose aggiuntiva e la dose successiva si assume all’orario abituale il giorno seguente.
• Vomito: non assumere una dose aggiuntiva in quel giorno; riprendere il programma abituale il giorno seguente.

Test della mutazione di ESR1

Il trattamento è destinato ai tumori con una mutazione attivante di ESR1, riscontrata nel tessuto tumorale o nel plasma mediante un test con marchio CE, ove disponibile.

Assunzione delle compresse a digiuno

L’esposizione è maggiore con il cibo e l’effetto di un pasto ad alto contenuto di grassi non è noto, per cui la dose viene assunta a digiuno (almeno 2 ore prima o 1 ora dopo il cibo).

Enzimi epatici

Gli aumenti di ALT e AST sono gli effetti indesiderati più comuni. Gli esami epatici vengono monitorati durante il trattamento e la dose viene sospesa, ridotta o interrotta in base alle soglie indicate sopra.

Manipolazione da parte dei caregiver

L’esposizione al principio attivo potrebbe essere dannosa per i caregiver; devono prestare attenzione quando maneggiano le compresse.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Prima del trattamento: verificare lo stato di gravidanza nelle donne in età fertile.
• Contraccezione: le donne e gli uomini in età fertile devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza e imlunestrant può causare danno fetale. Non deve essere usato durante la gravidanza né dalle donne in età fertile che non usano contraccezione. Se si verifica una gravidanza, la paziente deve essere informata del pericolo per il feto e del rischio di aborto spontaneo.
• Allattamento: non è noto se imlunestrant o i suoi metaboliti passino nel latte materno; l’uso durante l’allattamento è controindicato.
• Fertilità: i riscontri negli animali e il meccanismo d’azione suggeriscono che la fertilità possa essere compromessa nelle donne e negli uomini in età fertile.

Sodio

Ogni dose contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente priva di sodio.

Effetto sulla guida

Imlunestrant non ha alcuna influenza o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che si sentono affaticati o deboli devono prestare attenzione.

Le compresse di Inluriyo non richiedono condizioni particolari di conservazione. Sono fornite in blister di PCTFE/PVC sigillati con foglio di alluminio, in confezioni da 14, 28, 42, 56, 70 o 168 compresse (non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate). Tenerle fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx). Il medicinale è soggetto a prescrizione medica speciale e limitativa (Allegato II B) ed è prescritto da uno specialista esperto nel trattamento del cancro. Imlunestrant si assume a domicilio, per cui viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.