Imlunestrant

Imlunestrant ist ein Antagonist und Degrader sowohl des Wildtyp- als auch des mutierten Östrogenrezeptors alpha (ERα). Bei ER-positivem Brustkrebs treibt die Östrogensignalübertragung über ERα die Expression von Genen an, die die Zellproliferation fördern. Indem Imlunestrant den Rezeptor blockiert und aus der Zelle entfernt, unterbricht es dieses Signal, und es behält seine Aktivität gegen Tumormodelle, die ESR1-Mutationen tragen.

Wirkmechanismus

• Rezeptorbindung und Abbau: Imlunestrant bindet mit hoher Affinität an ERα und induziert in vitro dessen Abbau.
• Wirkung auf Tumorzellen: Der Verlust des Rezeptors hemmt die ER-abhängige Gentranskription und die Zellproliferation in ER-positiven Brustkrebszellen. Zu den von ERα kontrollierten Proliferationsgenen gehören MYC und Cyclin D1.
• Mutierter Rezeptor: Antitumorale Aktivität wurde in vitro und in vivo in ER-positiven Brustkrebsmodellen gezeigt, einschließlich Modellen mit ESR1-Mutationen.
• Kardiale Elektrophysiologie: Über Dosen von 200 bis 1.200 mg hinweg gab es keinen Einfluss der Imlunestrant-Konzentration auf das QTc-Intervall; bei der Cmax der 400-mg-Dosis betrug die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert 1,72 ms (90-%-KI −0,43 bis 3,87).
• Klinische Grundlage: Wirksamkeit und Sicherheit wurden in EMBER-3 untersucht, einer offenen Phase-3-Studie bei Erwachsenen mit ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor mit einem Aromatasehemmer allein oder mit einem CDK4/6-Inhibitor behandelt worden waren.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt nach einer Einzeldosis von 400 mg etwa 10,5 %, und die mediane Zeit bis zur maximalen Konzentration beträgt etwa 4 Stunden. Bei 400 mg einmal täglich beträgt die Cmax im Steady State 141 ng/ml und die AUC0–24h 2.400 ng·h/ml. Die Exposition steigt von 200 bis 1.200 mg proportional zur Dosis an. Der Steady State wird nach etwa 6 Tagen erreicht, mit einer Akkumulation um etwa das 2,3-Fache.
• Einfluss von Nahrung: Eine fettarme Mahlzeit erhöhte die Cmax um das 3,55-Fache und die AUC um das 2,04-Fache im Vergleich zum Nüchternzustand. Die Wirkung einer fettreichen Mahlzeit ist unbekannt, daher werden die Tabletten auf nüchternen Magen eingenommen.
• Verteilung: scheinbares zentrales Verteilungsvolumen etwa 4.310 l; Plasmaproteinbindung 99,93–99,96 %.
• Metabolismus: Sulfatierung, CYP3A4-Oxidation und direkte Glucuronidierung. Imlunestrant ist in vitro ein Substrat von P-Glykoprotein, aber kein Substrat von BCRP, OCT1, OATP1B1 oder OATP1B3.
• Elimination: Halbwertszeit etwa 30 Stunden; scheinbare Clearance etwa 166 l/h. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden 97,3 % in den Fäzes und 0,278 % im Urin wiedergefunden.
• Besondere Patientengruppen: Alter (28 bis 95 Jahre), ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht (36 bis 145 kg) haben keinen klinisch bedeutsamen Einfluss. Eine leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) macht keinen relevanten Unterschied; die ungebundene Exposition (AUC) stieg bei mäßiger (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung um das 1,82-Fache und bei schwerer (Child-Pugh C) um das 2,33-Fache. Die Exposition kann bei schwerer Niereninsuffizienz, terminaler Niereninsuffizienz und Dialyse höher sein (begrenzte Daten).

• Fortgeschrittener Brustkrebs mit ESR1-Mutation: Monotherapie bei Erwachsenen mit Östrogenrezeptor (ER)-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer aktivierenden ESR1-Mutation, bei denen die Erkrankung nach einer vorherigen Behandlung mit einer endokrin basierten Therapie fortgeschritten ist.
• Kombination mit einem LHRH-Agonisten: Bei prä- oder perimenopausalen Frauen und bei Männern sollte Imlunestrant mit einem Agonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) kombiniert werden.
• Patientenauswahl: Die aktivierende ESR1-Mutation muss in Tumorgewebe oder Plasma nachgewiesen werden, unter Verwendung eines CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikums mit entsprechender Zweckbestimmung. Ist keines verfügbar, wird ein anderer validierter Test verwendet.

• Stillzeit (Laktation).
• Überempfindlichkeit gegen Imlunestrant oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die häufigsten und klinisch relevantesten Nebenwirkungen sind erhöhte ALT (34,3 %), erhöhte AST (33,2 %), Müdigkeit (25,7 %), Durchfall (22,5 %), Übelkeit (20,1 %) und Erbrechen (9,0 %). Die Häufigkeiten stammen von 378 Patienten, die in den Studien EMBER-3 und EMBER 400 mg einmal täglich einnahmen. Die einzige Reaktion, die bei mehr als einem Patienten zum Abbruch der Behandlung führte, war erhöhte ALT (0,8 %).

Sehr häufig (≥1/10): Durchfall, Übelkeit, Gelenk- und Muskelschmerzen (Arthralgie, Myalgie und Ähnliches), Rückenschmerzen, Müdigkeit, erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhte Triglyceride.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): verminderter Appetit, Kopfschmerzen, venöse Thromboembolie, Hitzewallung, Husten, Erbrechen, Verstopfung, Bauchschmerzen.

Anstiege von ALT, AST und Triglyceriden sind Laborbefunde. Die venöse Thromboembolie ist die bemerkenswerte schwerwiegende Reaktion in diesen Gruppen, und Anstiege der Leberenzyme werden durch Unterbrechen, Reduzieren oder Absetzen der Dosis behandelt (siehe Verabreichung und Dosierung).

Imlunestrant wird durch Sulfatierung, CYP3A4-Oxidation und Glucuronidierung eliminiert. Die Fachinformation berichtet diese Ergebnisse:

• Starke CYP3A-Induktoren: Carbamazepin senkte die AUC von Imlunestrant um 42 % und die Cmax um 29 %. Die Kombination vermeiden; wenn sie sich nicht vermeiden lässt, die Imlunestrant-Dosis um 200 mg einmal täglich erhöhen.
• Starke CYP3A-Inhibitoren: Itraconazol erhöhte die AUC von Imlunestrant um das 2,11-Fache und die Cmax um das 1,87-Fache. Die Kombination vermeiden; wenn sie sich nicht vermeiden lässt, die Imlunestrant-Dosis um 200 mg einmal täglich verringern.
• Säurereduzierende Arzneimittel: Omeprazol hatte keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Imlunestrant-Exposition.
• P-Glykoprotein-Inhibitoren: Chinidin hatte keine klinisch bedeutsame Wirkung auf Imlunestrant.
• CYP2D6-Substrate: Die Dextromethorphan-Exposition stieg um das 1,33-Fache (AUC) und das 1,43-Fache (Cmax). Vorsicht ist geboten bei CYP2D6-Substraten, bei denen ein geringer Konzentrationsanstieg zu erheblichen unerwünschten Ereignissen führen kann.
• P-gp-Substrate: Die Digoxin-Exposition stieg um das 1,39-Fache (AUC) und das 1,60-Fache (Cmax). Dieselbe Vorsicht ist geboten.
• BCRP-Substrate: Die Rosuvastatin-Exposition stieg um das 1,49-Fache (AUC) und das 1,65-Fache (Cmax). Dieselbe Vorsicht ist geboten.
• Nahrung: Nahrung, selbst eine fettarme Mahlzeit, erhöht die Imlunestrant-Exposition; die Tabletten nüchtern einnehmen.

Die Behandlung sollte von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Imlunestrant wird oral jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen, auf nüchternen Magen, mindestens 2 Stunden vor oder 1 Stunde nach dem Essen. Die Tabletten werden im Ganzen geschluckt; sie dürfen nicht geteilt, zerdrückt oder zerkaut werden, da die Auswirkungen nicht untersucht wurden. Die Exposition gegenüber dem Wirkstoff könnte für Betreuende schädlich sein.

Empfohlene Dosis

• 400 mg einmal täglich (zwei Tabletten zu 200 mg), fortgesetzt, solange der Patient davon profitiert oder bis zu inakzeptabler Toxizität.
• Bei prä- oder perimenopausalen Frauen und bei Männern wird zusätzlich ein LHRH-Agonist gegeben.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Ist eine Reduktion erforderlich, wird die Dosis um 200 mg gesenkt (auf 200 mg einmal täglich). Die Behandlung wird bei Patienten abgebrochen, die 200 mg einmal täglich nicht vertragen.
• Erhöhte ALT oder AST: während der Behandlung und nach klinischer Indikation überwachen. Anhaltender oder wiederkehrender Grad 2 (normaler Ausgangswert): aussetzen, bis der Ausgangswert oder Grad 1 wieder erreicht ist, keine Dosisreduktion. Grad 3 bei normalem Ausgangswert, Grad 2 oder höher bei abnormem Ausgangswert oder über dem 8-Fachen der Obergrenze des Normbereichs: aussetzen, bis der Ausgangswert oder Grad 1 wieder erreicht ist, dann mit 200 mg fortsetzen oder abbrechen, wenn bereits 200 mg eingenommen werden. Grad 4 bei normalem Ausgangswert: abbrechen. ALT oder AST mindestens das 3-Fache der Obergrenze mit Bilirubin mindestens das 2-Fache der Obergrenze (oder mindestens das 2-Fache des Ausgangswerts bei abnormem Ausgangswert), ohne Cholestase: abbrechen.
• Andere Nebenwirkungen: anhaltender oder wiederkehrender Grad 2, der sich trotz maximaler unterstützender Behandlung nicht innerhalb von 7 Tagen bessert: aussetzen, bis der Ausgangswert oder Grad 1 wieder erreicht ist, keine Dosisreduktion. Grad 3 oder 4 (außer asymptomatischen nicht hepatischen Laborveränderungen): aussetzen, bis der Ausgangswert oder Grad 1 wieder erreicht ist, dann mit der nächstniedrigeren Dosis fortsetzen oder abbrechen, wenn bereits 200 mg eingenommen werden. Nach Grad 4 beim Wiederbeginn engmaschig überwachen.

Mit starken CYP3A-Induktoren oder -Inhibitoren

Beides vermeiden. Wenn unvermeidbar, die Dosis mit einem starken Induktor um 200 mg einmal täglich erhöhen oder mit einem starken Inhibitor um 200 mg einmal täglich verringern.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Anpassung aufgrund des Alters; begrenzte Daten bei Patienten ab 75 Jahren.
• Eingeschränkte Nierenfunktion: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Einschränkung. Bei schwerer Einschränkung, terminaler Niereninsuffizienz oder Dialyse kann die Exposition höher sein; mit Vorsicht anwenden und engmaschig auf Toxizität achten.
• Eingeschränkte Leberfunktion: keine Anpassung bei leichter (Child-Pugh A) Einschränkung; Reduktion auf 200 mg einmal täglich bei mäßiger (Child-Pugh B) oder schwerer (Child-Pugh C) Einschränkung.
• Kinder und Jugendliche: Bei lokal fortgeschrittenem Brustkrebs gibt es keine relevante Anwendung in der pädiatrischen Population.

Vergessene oder erbrochene Dosis

• Vergessene Dosis: Sie kann bis zu 6 Stunden nach der üblichen Zeit eingenommen werden. Nach mehr als 6 Stunden ist sie für diesen Tag auszulassen, es darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden, und die nächste Dosis wird am nächsten Tag zur üblichen Zeit eingenommen.
• Erbrechen: Keine zusätzliche Dosis an diesem Tag einnehmen; den üblichen Zeitplan am nächsten Tag fortsetzen.

ESR1-Mutationstest

Die Behandlung ist für Tumoren mit einer aktivierenden ESR1-Mutation vorgesehen, die in Tumorgewebe oder Plasma mit einem CE-gekennzeichneten Test nachgewiesen wurde, sofern ein solcher verfügbar ist.

Einnahme der Tabletten nüchtern

Die Exposition ist mit Nahrung höher und die Wirkung einer fettreichen Mahlzeit ist unbekannt, daher wird die Dosis nüchtern eingenommen (mindestens 2 Stunden vor oder 1 Stunde nach dem Essen).

Leberenzyme

Erhöhte ALT und AST sind die häufigsten Nebenwirkungen. Die Leberwerte werden während der Behandlung überwacht, und die Dosis wird entsprechend den oben genannten Schwellenwerten unterbrochen, reduziert oder abgesetzt.

Umgang durch Betreuende

Die Exposition gegenüber dem Wirkstoff könnte für Betreuende schädlich sein; sie sollten beim Umgang mit den Tabletten Vorsicht walten lassen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Vor der Behandlung: Bei Frauen im gebärfähigen Alter den Schwangerschaftsstatus überprüfen.
• Empfängnisverhütung: Frauen und Männer im fortpflanzungsfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor, und Imlunestrant kann den Fötus schädigen. Es sollte während der Schwangerschaft oder von Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, nicht angewendet werden. Tritt eine Schwangerschaft ein, muss die Patientin über die Gefahr für den Fötus und das Risiko einer Fehlgeburt informiert werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Imlunestrant oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen; die Anwendung während der Stillzeit ist kontraindiziert.
• Fertilität: Tierexperimentelle Befunde und der Wirkmechanismus deuten darauf hin, dass die Fertilität bei Frauen und Männern im fortpflanzungsfähigen Alter beeinträchtigt sein kann.

Natrium

Jede Dosis enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf das Fahren

Imlunestrant hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen. Patienten, die sich müde oder schwach fühlen, sollten vorsichtig sein.

Inluriyo-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in mit Aluminiumfolie versiegelten PCTFE/PVC-Blisterpackungen geliefert, in Packungen mit 14, 28, 42, 56, 70 oder 168 Tabletten (möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht). Außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Das Arzneimittel unterliegt der besonderen und eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B) und wird von einem in der Krebsbehandlung erfahrenen Facharzt verschrieben. Imlunestrant wird zu Hause eingenommen, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.