Имлунестрант

Имлунестрант — антагонист и деградатор как рецептора эстрогена альфа (ERα) дикого типа, так и мутантного. При ER-положительном раке молочной железы эстрогеновый сигнал через ERα запускает экспрессию генов, стимулирующих пролиферацию клеток. Блокируя рецептор и удаляя его из клетки, имлунестрант прерывает этот сигнал и сохраняет активность в опухолевых моделях, несущих мутации ESR1.

Механизм действия

• Связывание с рецептором и деградация: имлунестрант связывается с ERα с высоким сродством и in vitro вызывает его деградацию.
• Влияние на опухолевые клетки: утрата рецептора подавляет ER-зависимую транскрипцию генов и пролиферацию клеток ER-положительного рака молочной железы. Среди генов пролиферации, контролируемых ERα, — MYC и циклин D1.
• Мутантный рецептор: противоопухолевая активность показана in vitro и in vivo в моделях ER-положительного рака молочной железы, в том числе в моделях с мутациями ESR1.
• Электрофизиология сердца: при дозах от 200 до 1 200 мг влияния концентрации имлунестранта на интервал QTc не отмечено; при Cmax дозы 400 мг среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило 1,72 мс (90 % ДИ от −0,43 до 3,87).
• Клиническая основа: эффективность и безопасность оценивали в исследовании EMBER-3 — открытом исследовании 3 фазы у взрослых с ER-положительным, HER2-отрицательным местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы, ранее получавших ингибитор ароматазы отдельно или в сочетании с ингибитором CDK4/6.

Фармакокинетика

• Всасывание: абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет около 10,5 % после однократной дозы 400 мг, а медиана времени до достижения пиковой концентрации — около 4 часов. При приёме 400 мг один раз в сутки Cmax в равновесном состоянии составляет 141 нг/мл, а AUC0–24ч — 2 400 нг·ч/мл. Экспозиция растёт пропорционально дозе в диапазоне от 200 до 1 200 мг. Равновесное состояние достигается примерно за 6 дней при накоплении примерно в 2,3 раза.
• Влияние пищи: приём пищи с низким содержанием жира повышал Cmax в 3,55 раза, а AUC — в 2,04 раза по сравнению с приёмом натощак. Влияние жирной пищи неизвестно, поэтому таблетки принимают натощак.
• Распределение: кажущийся центральный объём распределения около 4 310 л; связывание с белками плазмы 99,93–99,96 %.
• Метаболизм: сульфатирование, окисление с участием CYP3A4 и прямое глюкуронирование. Имлунестрант in vitro является субстратом P-гликопротеина, но не является субстратом BCRP, OCT1, OATP1B1 или OATP1B3.
• Выведение: период полувыведения около 30 часов; кажущийся клиренс около 166 л/ч. После приёма радиоактивно меченной дозы 97,3 % обнаружено в кале и 0,278 % — в моче.
• Особые группы пациентов: возраст (от 28 до 95 лет), раса и масса тела (от 36 до 145 кг) не оказывают клинически значимого влияния. Лёгкое нарушение функции печени (класс A по Чайлд-Пью) не даёт значимой разницы; экспозиция несвязанного вещества (AUC) повышалась в 1,82 раза при умеренном (класс B по Чайлд-Пью) и в 2,33 раза при тяжёлом (класс C по Чайлд-Пью) нарушении. При тяжёлом нарушении функции почек, терминальной стадии почечной недостаточности и диализе экспозиция может быть выше (ограниченные данные).

• Распространённый рак молочной железы с мутацией ESR1: монотерапия у взрослых с эстрогенрецептор (ER)-положительным, HER2-отрицательным местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы с активирующей мутацией ESR1, у которых отмечено прогрессирование заболевания после предшествующего лечения по схеме на основе эндокринной терапии.
• Сочетание с агонистом ЛГРГ: у женщин в пре- или перименопаузе и у мужчин имлунестрант следует сочетать с агонистом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).
• Отбор пациентов: активирующую мутацию ESR1 необходимо подтвердить в опухоли или плазме с помощью медицинского изделия для диагностики in vitro с маркировкой CE и соответствующим назначением. Если такого нет, используют другой валидированный тест.

• Грудное вскармливание (лактация).
• Гиперчувствительность к имлунестранту или к любому из вспомогательных веществ.

Наиболее частые и клинически значимые побочные эффекты — повышение АЛТ (34,3 %), повышение АСТ (33,2 %), утомляемость (25,7 %), диарея (22,5 %), тошнота (20,1 %) и рвота (9,0 %). Частота получена у 378 пациентов, принимавших 400 мг один раз в сутки в исследованиях EMBER-3 и EMBER. Единственной реакцией, из-за которой лечение прекратили более чем у одного пациента, было повышение АЛТ (0,8 %).

Очень частые (≥1/10): диарея, тошнота, боль в суставах и мышцах (артралгия, миалгия и подобные), боль в спине, утомляемость, повышение АЛТ, повышение АСТ, повышение триглицеридов.

Частые (≥1/100 до <1/10): снижение аппетита, головная боль, венозная тромбоэмболия, приливы жара, кашель, рвота, запор, боль в животе.

Повышение АЛТ, АСТ и триглицеридов — лабораторные находки. Венозная тромбоэмболия — заметная серьёзная реакция в этих группах, а повышение печёночных ферментов корректируют прерыванием, снижением или прекращением приёма дозы (см. «Применение и дозировка»).

Имлунестрант выводится путём сульфатирования, окисления с участием CYP3A4 и глюкуронирования. В SmPC приведены следующие результаты:

• Сильные индукторы CYP3A: карбамазепин снижал AUC имлунестранта на 42 %, а Cmax — на 29 %. Следует избегать этой комбинации; если её нельзя избежать, дозу имлунестранта увеличивают на 200 мг один раз в сутки.
• Сильные ингибиторы CYP3A: итраконазол повышал AUC имлунестранта в 2,11 раза, а Cmax — в 1,87 раза. Следует избегать этой комбинации; если её нельзя избежать, дозу имлунестранта уменьшают на 200 мг один раз в сутки.
• Препараты, снижающие кислотность: омепразол не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию имлунестранта.
• Ингибиторы P-гликопротеина: хинидин не оказывал клинически значимого влияния на имлунестрант.
• Субстраты CYP2D6: экспозиция декстрометорфана повышалась в 1,33 раза (AUC) и в 1,43 раза (Cmax). Следует соблюдать осторожность при применении субстратов CYP2D6, для которых небольшое повышение концентрации может вызвать значимые нежелательные явления.
• Субстраты P-gp: экспозиция дигоксина повышалась в 1,39 раза (AUC) и в 1,60 раза (Cmax). Следует соблюдать такую же осторожность.
• Субстраты BCRP: экспозиция розувастатина повышалась в 1,49 раза (AUC) и в 1,65 раза (Cmax). Следует соблюдать такую же осторожность.
• Пища: пища, даже с низким содержанием жира, повышает экспозицию имлунестранта; таблетки принимают натощак.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт противоопухолевой терапии. Имлунестрант принимают внутрь примерно в одно и то же время каждый день натощак — не менее чем за 2 часа до еды или через 1 час после еды. Таблетки проглатывают целиком; их нельзя делить, измельчать или разжёвывать, поскольку эффекты не изучались. Воздействие активного вещества может быть вредным для ухаживающих лиц.

Рекомендуемая доза

• 400 мг один раз в сутки (две таблетки по 200 мг) — пока пациент получает пользу или до развития неприемлемой токсичности.
• У женщин в пре- или перименопаузе и у мужчин одновременно назначают агонист ЛГРГ.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Если необходимо снижение, дозу уменьшают на 200 мг (до 200 мг один раз в сутки). У пациентов, не переносящих 200 мг один раз в сутки, лечение прекращают.
• Повышение АЛТ или АСТ: контролировать во время лечения и по клиническим показаниям. Сохраняющаяся или повторяющаяся 2-я степень (нормальный исходный уровень): приостановить приём до возвращения к исходному уровню или 1-й степени, без снижения дозы. 3-я степень при нормальном исходном уровне, 2-я степень или выше при исходном уровне вне нормы либо превышение верхней границы нормы более чем в 8 раз: приостановить приём до возвращения к исходному уровню или 1-й степени, затем возобновить в дозе 200 мг или прекратить, если пациент уже принимает 200 мг. 4-я степень при нормальном исходном уровне: прекратить. АЛТ или АСТ не менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы при уровне билирубина не менее чем в 2 раза выше верхней границы (или не менее чем в 2 раза выше исходного при исходном уровне вне нормы), без холестаза: прекратить.
• Другие нежелательные реакции: сохраняющаяся или повторяющаяся 2-я степень, не проходящая в течение 7 дней несмотря на максимальную поддерживающую терапию: приостановить приём до возвращения к исходному уровню или 1-й степени, без снижения дозы. 3-я или 4-я степень (кроме бессимптомных лабораторных изменений, не связанных с печенью): приостановить приём до возвращения к исходному уровню или 1-й степени, затем возобновить в следующей более низкой дозе или прекратить, если пациент уже принимает 200 мг. После 4-й степени при возобновлении лечения тщательно наблюдать.

С сильными индукторами или ингибиторами CYP3A

Избегать и тех, и других. Если этого нельзя избежать, дозу увеличивают на 200 мг один раз в сутки при применении сильного индуктора или уменьшают на 200 мг один раз в сутки при применении сильного ингибитора.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы с учётом возраста не требуется; данные у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении. При тяжёлом нарушении, терминальной стадии почечной недостаточности или диализе экспозиция может быть выше; применять с осторожностью и тщательно наблюдать за признаками токсичности.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении (класс A по Чайлд-Пью); при умеренном (класс B по Чайлд-Пью) или тяжёлом (класс C по Чайлд-Пью) нарушении дозу снижают до 200 мг один раз в сутки.
• Дети и подростки: в педиатрической популяции нет значимого применения при местнораспространённом раке молочной железы.

Пропущенная доза или рвота после приёма

• Пропущенная доза: её можно принять не позднее чем через 6 часов после обычного времени. Если прошло более 6 часов, её пропускают в этот день, дополнительную дозу не принимают, а следующую дозу принимают в обычное время на следующий день.
• Рвота: дополнительную дозу в этот день не принимают; обычный режим возобновляют на следующий день.

Тестирование на мутацию ESR1

Лечение предназначено для опухолей с активирующей мутацией ESR1, выявленной в опухолевой ткани или плазме с помощью теста с маркировкой CE, если он доступен.

Приём таблеток натощак

Экспозиция выше при приёме с пищей, а влияние жирной пищи неизвестно, поэтому дозу принимают натощак (не менее чем за 2 часа до еды или через 1 час после еды).

Печёночные ферменты

Повышение АЛТ и АСТ — наиболее частые побочные эффекты. Показатели печёночных проб контролируют во время лечения, а приём дозы прерывают, снижают или прекращают в соответствии с пороговыми значениями, приведёнными выше.

Обращение с препаратом ухаживающими лицами

Воздействие активного вещества может быть вредным для ухаживающих лиц; им следует соблюдать осторожность при обращении с таблетками.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Перед началом лечения: у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом необходимо проверить, нет ли беременности.
• Контрацепция: женщины и мужчины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и не менее 1 недели после приёма последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет, и имлунестрант может причинить вред плоду. Его не следует применять во время беременности или у женщин с сохранённым детородным потенциалом, не использующих контрацепцию. Если наступает беременность, пациентку необходимо проинформировать об угрозе для плода и риске выкидыша.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли имлунестрант или его метаболиты в грудное молоко человека; применение в период грудного вскармливания противопоказано.
• Фертильность: данные, полученные у животных, и механизм действия позволяют предположить, что фертильность может быть нарушена у женщин и мужчин с сохранённым репродуктивным потенциалом.

Натрий

Каждая доза содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на управление транспортными средствами

Имлунестрант не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам, которые испытывают утомляемость или слабость, следует соблюдать осторожность.

Таблетки Inluriyo не требуют особых условий хранения. Они поставляются в блистерах из ПХТФЭ/ПВХ, запечатанных алюминиевой фольгой, в упаковках по 14, 28, 42, 56, 70 или 168 таблеток (не все размеры упаковок могут поступать в продажу). Хранить в месте, недоступном для детей и вне поля их зрения.

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx). Лекарственный препарат подлежит специальному и ограниченному отпуску по рецепту врача (Приложение II B) и назначается специалистом, имеющим опыт лечения рака. Имлунестрант принимают дома, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.