Imlunestrant

Imlunestrant is een antagonist en degrader van zowel wildtype als gemuteerde oestrogeenreceptor alfa (ERα). Bij ER-positieve borstkanker stuurt oestrogeensignalering via ERα de expressie aan van genen die celproliferatie bevorderen. Door de receptor te blokkeren en uit de cel te verwijderen, onderbreekt imlunestrant dit signaal, en het behoudt zijn activiteit tegen tumormodellen met ESR1-mutaties.

Werkingsmechanisme

• Receptorbinding en afbraak: imlunestrant bindt met hoge affiniteit aan ERα en induceert in vitro de afbraak ervan.
• Effect op tumorcellen: verlies van de receptor remt de ER-afhankelijke gentranscriptie en de celproliferatie in ER-positieve borstkankercellen. Tot de door ERα gecontroleerde proliferatiegenen behoren MYC en cycline D1.
• Gemuteerde receptor: antitumoractiviteit is aangetoond in vitro en in vivo in ER-positieve borstkankermodellen, waaronder modellen met ESR1-mutaties.
• Cardiale elektrofysiologie: bij doses van 200 tot 1.200 mg was er geen effect van de imlunestrantconcentratie op het QTc-interval; bij de Cmax van de dosis van 400 mg was de gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde 1,72 ms (90%-BI −0,43 tot 3,87).
• Klinische basis: werkzaamheid en veiligheid zijn beoordeeld in EMBER-3, een open-label fase 3-onderzoek bij volwassenen met ER-positieve, HER2-negatieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker die eerder waren behandeld met een aromataseremmer, alleen of met een CDK4/6-remmer.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de absolute orale biologische beschikbaarheid is ongeveer 10,5% na een enkele dosis van 400 mg, en de mediane tijd tot de piekconcentratie is ongeveer 4 uur. Bij 400 mg eenmaal daags is de Cmax bij steady state 141 ng/ml en de AUC0–24h 2.400 ng·h/ml. De blootstelling neemt evenredig met de dosis toe van 200 tot 1.200 mg. Steady state wordt na ongeveer 6 dagen bereikt, met ongeveer 2,3-voudige accumulatie.
• Effect van voedsel: een vetarme maaltijd verhoogde de Cmax 3,55-voudig en de AUC 2,04-voudig vergeleken met nuchter. Het effect van een vetrijke maaltijd is onbekend, dus de tabletten worden op een lege maag ingenomen.
• Distributie: schijnbaar centraal distributievolume ongeveer 4.310 l; plasma-eiwitbinding 99,93–99,96%.
• Metabolisme: sulfatering, CYP3A4-oxidatie en directe glucuronidering. Imlunestrant is in vitro een substraat van P-glycoproteïne, maar geen substraat van BCRP, OCT1, OATP1B1 of OATP1B3.
• Eliminatie: halfwaardetijd ongeveer 30 uur; schijnbare klaring ongeveer 166 l/u. Na een radioactief gemerkte dosis werd 97,3% teruggevonden in de feces en 0,278% in de urine.
• Speciale patiëntengroepen: leeftijd (28 tot 95 jaar), ras en lichaamsgewicht (36 tot 145 kg) hebben geen klinisch betekenisvol effect. Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) maakt geen relevant verschil; de ongebonden blootstelling (AUC) nam 1,82-voudig toe bij een matige (Child-Pugh B) en 2,33-voudig bij een ernstige (Child-Pugh C) stoornis. De blootstelling kan hoger zijn bij ernstige nierfunctiestoornis, terminale nierziekte en dialyse (beperkte gegevens).

• Gevorderde borstkanker met een ESR1-mutatie: monotherapie bij volwassenen met oestrogeenreceptor (ER)-positieve, HER2-negatieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker met een activerende ESR1-mutatie, bij wie de ziekte is voortgeschreden na eerdere behandeling met een op endocriene therapie gebaseerd regime.
• Combinatie met een LHRH-agonist: bij pre- of perimenopauzale vrouwen en bij mannen moet imlunestrant worden gecombineerd met een agonist van het luteïniserend-hormoon-releasinghormoon (LHRH).
• Patiëntselectie: de activerende ESR1-mutatie moet worden aangetoond in tumorweefsel of plasma, met behulp van een CE-gemarkeerd in-vitrodiagnostisch hulpmiddel met het bijbehorende beoogde doel. Als er geen beschikbaar is, wordt een andere gevalideerde test gebruikt.

• Borstvoeding (lactatie).
• Overgevoeligheid voor imlunestrant of voor een van de hulpstoffen.

De meest voorkomende en klinisch relevante bijwerkingen zijn verhoogd ALAT (34,3%), verhoogd ASAT (33,2%), vermoeidheid (25,7%), diarree (22,5%), misselijkheid (20,1%) en braken (9,0%). De frequenties zijn afkomstig van 378 patiënten die 400 mg eenmaal daags namen in de onderzoeken EMBER-3 en EMBER. De enige reactie die bij meer dan één patiënt tot het stoppen van de behandeling leidde, was verhoogd ALAT (0,8%).

Zeer vaak (≥1/10): diarree, misselijkheid, gewrichts- en spierpijn (artralgie, myalgie en dergelijke), rugpijn, vermoeidheid, verhoogd ALAT, verhoogd ASAT, verhoogde triglyceriden.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): verminderde eetlust, hoofdpijn, veneuze trombo-embolie, opvliegers, hoesten, braken, obstipatie, buikpijn.

Verhogingen van ALAT, ASAT en triglyceriden zijn laboratoriumbevindingen. Veneuze trombo-embolie is de opmerkelijke ernstige reactie in deze groepen, en verhogingen van de leverenzymen worden behandeld door de dosis te onderbreken, te verlagen of te stoppen (zie Toediening en dosering).

Imlunestrant wordt geklaard door sulfatering, CYP3A4-oxidatie en glucuronidering. De SmPC meldt deze resultaten:

• Sterke CYP3A-inductoren: carbamazepine verlaagde de AUC van imlunestrant met 42% en de Cmax met 29%. Vermijd de combinatie; als dit niet kan, verhoog dan de dosis imlunestrant met 200 mg eenmaal daags.
• Sterke CYP3A-remmers: itraconazol verhoogde de AUC van imlunestrant 2,11-voudig en de Cmax 1,87-voudig. Vermijd de combinatie; als dit niet kan, verlaag dan de dosis imlunestrant met 200 mg eenmaal daags.
• Zuurremmende geneesmiddelen: omeprazol had geen klinisch betekenisvol effect op de blootstelling aan imlunestrant.
• P-glycoproteïneremmers: kinidine had geen klinisch betekenisvol effect op imlunestrant.
• CYP2D6-substraten: de blootstelling aan dextromethorfan nam 1,33-voudig (AUC) en 1,43-voudig (Cmax) toe. Wees voorzichtig met CYP2D6-substraten waarbij een kleine stijging van de concentratie significante bijwerkingen kan veroorzaken.
• P-gp-substraten: de blootstelling aan digoxine nam 1,39-voudig (AUC) en 1,60-voudig (Cmax) toe. Wees even voorzichtig.
• BCRP-substraten: de blootstelling aan rosuvastatine nam 1,49-voudig (AUC) en 1,65-voudig (Cmax) toe. Wees even voorzichtig.
• Voedsel: voedsel, zelfs een vetarme maaltijd, verhoogt de blootstelling aan imlunestrant; neem de tabletten nuchter in.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in antikankertherapie. Imlunestrant wordt oraal ingenomen, elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip, op een lege maag, ten minste 2 uur vóór of 1 uur na het eten. De tabletten worden heel doorgeslikt; ze mogen niet worden gedeeld, fijngemaakt of gekauwd, omdat de effecten niet zijn onderzocht. Blootstelling aan de werkzame stof kan schadelijk zijn voor zorgverleners.

Aanbevolen dosis

• 400 mg eenmaal daags (twee tabletten van 200 mg), voortgezet zolang de patiënt baat heeft of tot onaanvaardbare toxiciteit.
• Bij pre- of perimenopauzale vrouwen en bij mannen wordt tegelijkertijd een LHRH-agonist gegeven.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Als een verlaging nodig is, wordt de dosis met 200 mg verlaagd (tot 200 mg eenmaal daags). De behandeling wordt gestopt bij patiënten die 200 mg eenmaal daags niet kunnen verdragen.
• Verhoogd ALAT of ASAT: controleren tijdens de behandeling en zoals klinisch geïndiceerd. Aanhoudende of terugkerende graad 2 (normale uitgangswaarde): onderbreken tot terug op de uitgangswaarde of graad 1, geen dosisverlaging. Graad 3 met een normale uitgangswaarde, graad 2 of hoger met een abnormale uitgangswaarde, of boven 8 maal de bovengrens van normaal: onderbreken tot terug op de uitgangswaarde of graad 1, daarna hervatten met 200 mg, of stoppen als de patiënt al 200 mg gebruikt. Graad 4 met een normale uitgangswaarde: stoppen. ALAT of ASAT ten minste 3 maal de bovengrens met bilirubine ten minste 2 maal de bovengrens (of ten minste 2 maal de uitgangswaarde bij een abnormale uitgangswaarde), zonder cholestase: stoppen.
• Andere bijwerkingen: aanhoudende of terugkerende graad 2 die ondanks maximale ondersteunende zorg niet binnen 7 dagen verdwijnt: onderbreken tot terug op de uitgangswaarde of graad 1, geen dosisverlaging. Graad 3 of 4 (behalve asymptomatische niet-hepatische laboratoriumafwijkingen): onderbreken tot terug op de uitgangswaarde of graad 1, daarna hervatten met de eerstvolgende lagere dosis of stoppen als de patiënt al 200 mg gebruikt. Na graad 4 nauwlettend controleren bij herstart.

Met sterke CYP3A-inductoren of -remmers

Vermijd beide. Als dit niet te vermijden is, verhoog dan de dosis met 200 mg eenmaal daags bij een sterke inductor, of verlaag deze met 200 mg eenmaal daags bij een sterke remmer.

Speciale populaties

• Ouderen: geen aanpassing vanwege leeftijd; beperkte gegevens bij patiënten van 75 jaar en ouder.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis. Bij ernstige stoornis, terminale nierziekte of dialyse kan de blootstelling hoger zijn; met voorzichtigheid gebruiken en nauwlettend letten op toxiciteit.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte (Child-Pugh A) stoornis; verlagen tot 200 mg eenmaal daags bij matige (Child-Pugh B) of ernstige (Child-Pugh C) stoornis.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevant gebruik in de pediatrische populatie voor lokaal gevorderde borstkanker.

Gemiste of uitgebraakte dosis

• Gemiste dosis: deze mag tot 6 uur na het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen. Na meer dan 6 uur wordt de dosis voor die dag overgeslagen, wordt geen extra dosis ingenomen en wordt de volgende dosis de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip ingenomen.
• Braken: neem die dag geen extra dosis; hervat het gebruikelijke schema de volgende dag.

ESR1-mutatietest

De behandeling is bedoeld voor tumoren met een activerende ESR1-mutatie, aangetoond in tumorweefsel of plasma met een CE-gemarkeerde test, indien beschikbaar.

De tabletten nuchter innemen

De blootstelling is hoger met voedsel en het effect van een vetrijke maaltijd is onbekend, dus de dosis wordt nuchter ingenomen (ten minste 2 uur vóór of 1 uur na het eten).

Leverenzymen

Verhoogd ALAT en ASAT zijn de meest voorkomende bijwerkingen. De leverwaarden worden tijdens de behandeling gecontroleerd en de dosis wordt onderbroken, verlaagd of gestopt volgens de hierboven genoemde drempelwaarden.

Hantering door zorgverleners

Blootstelling aan de werkzame stof kan schadelijk zijn voor zorgverleners; zij moeten voorzichtig zijn bij het hanteren van de tabletten.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Vóór de behandeling: controleer de zwangerschapsstatus bij vrouwen die zwanger kunnen worden.
• Anticonceptie: vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 week na de laatste dosis zeer effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen, en imlunestrant kan schade aan de foetus veroorzaken. Het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap of door vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Als er een zwangerschap optreedt, moet de patiënte worden geïnformeerd over het gevaar voor de foetus en het risico op een miskraam.
• Borstvoeding: het is niet bekend of imlunestrant of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen; gebruik tijdens borstvoeding is gecontra-indiceerd.
• Vruchtbaarheid: bevindingen bij dieren en het werkingsmechanisme wijzen erop dat de vruchtbaarheid kan worden verminderd bij vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd.

Natrium

Elke dosis bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Effect op rijvaardigheid

Imlunestrant heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die zich vermoeid of zwak voelen, moeten voorzichtig zijn.

Inluriyo-tabletten hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Ze worden geleverd in PCTFE/PVC-blisters verzegeld met aluminiumfolie, in verpakkingen van 14, 28, 42, 56, 70 of 168 tabletten (mogelijk worden niet alle verpakkingsgroottes in de handel gebracht). Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx). Het geneesmiddel valt onder speciaal en beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B) en wordt voorgeschreven door een specialist met ervaring in kankerbehandeling. Imlunestrant wordt thuis ingenomen en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.