Imlunestrant

L’imlunestrant est un antagoniste et dégradeur du récepteur alpha des œstrogènes (ERα), qu’il soit de type sauvage ou muté. Dans le cancer du sein RE positif, la signalisation des œstrogènes par l’ERα stimule l’expression de gènes qui favorisent la prolifération cellulaire. En bloquant le récepteur et en l’éliminant de la cellule, l’imlunestrant coupe ce signal et conserve son activité contre les modèles tumoraux porteurs de mutations d’ESR1.

Mécanisme d’action

• Liaison au récepteur et dégradation : l’imlunestrant se lie à l’ERα avec une forte affinité et en induit la dégradation in vitro.
• Effet sur les cellules tumorales : la perte du récepteur inhibe la transcription des gènes dépendante du RE et la prolifération cellulaire dans les cellules du cancer du sein RE positif. Parmi les gènes de prolifération contrôlés par l’ERα figurent MYC et la cycline D1.
• Récepteur muté : une activité antitumorale a été démontrée in vitro et in vivo dans des modèles de cancer du sein RE positif, y compris des modèles porteurs de mutations d’ESR1.
• Électrophysiologie cardiaque : pour des doses de 200 à 1 200 mg, aucun effet de la concentration d’imlunestrant sur l’intervalle QTc n’a été observé ; à la Cmax de la dose de 400 mg, la variation moyenne par rapport à l’état initial était de 1,72 ms (IC à 90 % : −0,43 à 3,87).
• Base clinique : l’efficacité et la sécurité ont été évaluées dans EMBER-3, une étude de phase 3 ouverte chez des adultes atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique RE positif et HER2 négatif, précédemment traités par un inhibiteur de l’aromatase, seul ou associé à un inhibiteur de CDK4/6.

Pharmacocinétique

• Absorption : la biodisponibilité orale absolue est d’environ 10,5 % après une dose unique de 400 mg, et le délai médian pour atteindre la concentration maximale est d’environ 4 heures. À 400 mg une fois par jour, la Cmax à l’état d’équilibre est de 141 ng/ml et l’ASC0–24h de 2 400 ng·h/ml. L’exposition augmente proportionnellement à la dose de 200 à 1 200 mg. L’état d’équilibre est atteint en 6 jours environ, avec une accumulation d’un facteur 2,3 environ.
• Effet des aliments : un repas pauvre en graisses a augmenté la Cmax d’un facteur 3,55 et l’ASC d’un facteur 2,04 par rapport au jeûne. L’effet d’un repas riche en graisses est inconnu ; les comprimés sont donc pris à jeun.
• Distribution : volume de distribution central apparent d’environ 4 310 l ; liaison aux protéines plasmatiques de 99,93–99,96 %.
• Métabolisme : sulfatation, oxydation par le CYP3A4 et glucuronoconjugaison directe. L’imlunestrant est un substrat de la glycoprotéine P in vitro, mais n’est pas un substrat de la BCRP, de l’OCT1, de l’OATP1B1 ni de l’OATP1B3.
• Élimination : demi-vie d’environ 30 heures ; clairance apparente d’environ 166 l/h. Après une dose radiomarquée, 97,3 % ont été retrouvés dans les fèces et 0,278 % dans l’urine.
• Populations particulières : l’âge (de 28 à 95 ans), la race et le poids corporel (de 36 à 145 kg) n’ont pas d’effet cliniquement significatif. Une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) n’entraîne pas de différence pertinente ; l’exposition à la fraction libre (ASC) a augmenté d’un facteur 1,82 en cas d’insuffisance modérée (Child-Pugh B) et d’un facteur 2,33 en cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C). L’exposition peut être plus élevée en cas d’insuffisance rénale sévère, d’insuffisance rénale terminale et de dialyse (données limitées).

• Cancer du sein avancé avec mutation d’ESR1 : monothérapie chez les adultes atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique positif aux récepteurs des œstrogènes (RE) et HER2 négatif avec une mutation activatrice d’ESR1, qui présentent une progression de la maladie après un traitement antérieur par un schéma à base de thérapie endocrinienne.
• Association à un agoniste de la LHRH : chez les femmes pré- ou périménopausées et chez les hommes, l’imlunestrant doit être associé à un agoniste de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRH).
• Sélection des patients : la mutation activatrice d’ESR1 doit être mise en évidence dans la tumeur ou dans le plasma, à l’aide d’un test de diagnostic in vitro marqué CE ayant la destination correspondante. Si aucun n’est disponible, un autre test validé est utilisé.

• Allaitement (lactation).
• Hypersensibilité à l’imlunestrant ou à l’un des excipients.

Les effets indésirables les plus fréquents et cliniquement pertinents sont l’augmentation des ALAT (34,3 %), l’augmentation des ASAT (33,2 %), la fatigue (25,7 %), la diarrhée (22,5 %), les nausées (20,1 %) et les vomissements (9,0 %). Les fréquences proviennent de 378 patients ayant pris 400 mg une fois par jour dans les études EMBER-3 et EMBER. La seule réaction ayant conduit plus d’un patient à arrêter le traitement a été l’augmentation des ALAT (0,8 %).

Très fréquents (≥1/10) : diarrhée, nausées, douleurs articulaires et musculaires (arthralgie, myalgie et similaires), douleurs dorsales, fatigue, augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, augmentation des triglycérides.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : diminution de l’appétit, céphalées, thromboembolie veineuse, bouffées de chaleur, toux, vomissements, constipation, douleurs abdominales.

Les augmentations des ALAT, des ASAT et des triglycérides sont des constatations biologiques. La thromboembolie veineuse est la réaction grave notable dans ces groupes, et les élévations des enzymes hépatiques sont prises en charge en interrompant, en réduisant ou en arrêtant la dose (voir Administration et posologie).

L’imlunestrant est éliminé par sulfatation, oxydation par le CYP3A4 et glucuronoconjugaison. Le RCP rapporte les résultats suivants :

• Inducteurs puissants du CYP3A : la carbamazépine a diminué l’ASC de l’imlunestrant de 42 % et la Cmax de 29 %. Éviter l’association ; si elle ne peut pas être évitée, augmenter la dose d’imlunestrant de 200 mg une fois par jour.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A : l’itraconazole a multiplié l’ASC de l’imlunestrant par 2,11 et la Cmax par 1,87. Éviter l’association ; si elle ne peut pas être évitée, diminuer la dose d’imlunestrant de 200 mg une fois par jour.
• Médicaments réduisant l’acidité : l’oméprazole n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à l’imlunestrant.
• Inhibiteurs de la glycoprotéine P : la quinidine n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’imlunestrant.
• Substrats du CYP2D6 : l’exposition au dextrométhorphane a été multipliée par 1,33 (ASC) et par 1,43 (Cmax). Faire preuve de prudence avec les substrats du CYP2D6 pour lesquels une faible augmentation de la concentration peut provoquer des événements indésirables significatifs.
• Substrats de la P-gp : l’exposition à la digoxine a été multipliée par 1,39 (ASC) et par 1,60 (Cmax). Faire preuve de la même prudence.
• Substrats de la BCRP : l’exposition à la rosuvastatine a été multipliée par 1,49 (ASC) et par 1,65 (Cmax). Faire preuve de la même prudence.
• Aliments : les aliments, même un repas pauvre en graisses, augmentent l’exposition à l’imlunestrant ; prendre les comprimés à jeun.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. L’imlunestrant se prend par voie orale à peu près à la même heure chaque jour, à jeun, au moins 2 heures avant ou 1 heure après un repas. Les comprimés sont avalés entiers ; ils ne doivent pas être coupés, écrasés ni mâchés, car les effets n’ont pas été étudiés. L’exposition à la substance active pourrait être nocive pour les aidants.

Dose recommandée

• 400 mg une fois par jour (deux comprimés de 200 mg), poursuivie tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu’à une toxicité inacceptable.
• Chez les femmes pré- ou périménopausées et chez les hommes, un agoniste de la LHRH est administré en parallèle.

Ajustements de dose en cas d’effets indésirables

• Si une réduction est nécessaire, la dose est diminuée de 200 mg (à 200 mg une fois par jour). Le traitement est arrêté chez les patients qui ne tolèrent pas 200 mg une fois par jour.
• Augmentation des ALAT ou des ASAT : surveiller pendant le traitement et selon l’indication clinique. Grade 2 persistant ou récurrent (état initial normal) : suspendre jusqu’au retour à l’état initial ou au grade 1, sans réduction de dose. Grade 3 avec un état initial normal, grade 2 ou supérieur avec un état initial anormal, ou valeur supérieure à 8 fois la limite supérieure de la normale : suspendre jusqu’au retour à l’état initial ou au grade 1, puis reprendre à 200 mg, ou arrêter si le patient reçoit déjà 200 mg. Grade 4 avec un état initial normal : arrêter. ALAT ou ASAT d’au moins 3 fois la limite supérieure avec une bilirubine d’au moins 2 fois la limite supérieure (ou d’au moins 2 fois l’état initial en cas d’état initial anormal), sans cholestase : arrêter.
• Autres effets indésirables : grade 2 persistant ou récurrent ne régressant pas en 7 jours malgré un traitement de soutien maximal : suspendre jusqu’au retour à l’état initial ou au grade 1, sans réduction de dose. Grade 3 ou 4 (sauf modifications biologiques non hépatiques asymptomatiques) : suspendre jusqu’au retour à l’état initial ou au grade 1, puis reprendre à la dose immédiatement inférieure, ou arrêter si le patient reçoit déjà 200 mg. Après un grade 4, surveiller étroitement à la reprise.

Avec des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du CYP3A

Éviter les deux. Si cela est inévitable, augmenter la dose de 200 mg une fois par jour avec un inducteur puissant, ou la diminuer de 200 mg une fois par jour avec un inhibiteur puissant.

Populations particulières

• Sujets âgés : pas d’adaptation en fonction de l’âge ; données limitées chez les patients de 75 ans et plus.
• Insuffisance rénale : pas d’adaptation en cas d’insuffisance légère ou modérée. En cas d’insuffisance sévère, d’insuffisance rénale terminale ou de dialyse, l’exposition peut être plus élevée ; utiliser avec prudence et surveiller étroitement la toxicité.
• Insuffisance hépatique : pas d’adaptation en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A) ; réduire à 200 mg une fois par jour en cas d’insuffisance modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C).
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée dans la population pédiatrique pour le cancer du sein localement avancé.

Dose oubliée ou vomie

• Dose oubliée : elle peut être prise jusqu’à 6 heures après l’heure habituelle. Au-delà de 6 heures, elle est omise pour ce jour, il ne faut pas prendre de dose supplémentaire, et la dose suivante est prise à l’heure habituelle le lendemain.
• Vomissements : ne pas prendre de dose supplémentaire ce jour-là ; reprendre le schéma habituel le lendemain.

Recherche de la mutation d’ESR1

Le traitement est destiné aux tumeurs présentant une mutation activatrice d’ESR1, retrouvée dans le tissu tumoral ou le plasma par un test marqué CE lorsqu’il en existe un.

Prise des comprimés à jeun

L’exposition est plus élevée avec des aliments et l’effet d’un repas riche en graisses est inconnu ; la dose est donc prise à jeun (au moins 2 heures avant ou 1 heure après un repas).

Enzymes hépatiques

Les élévations des ALAT et des ASAT sont les effets indésirables les plus fréquents. Les tests hépatiques sont surveillés pendant le traitement et la dose est interrompue, réduite ou arrêtée selon les seuils indiqués ci-dessus.

Manipulation par les aidants

L’exposition à la substance active pourrait être nocive pour les aidants ; ils doivent faire preuve de prudence lors de la manipulation des comprimés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Avant le traitement : vérifier le statut de grossesse chez les femmes en âge de procréer.
• Contraception : les femmes et les hommes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte, et l’imlunestrant peut nuire au fœtus. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception. Si une grossesse survient, la patiente doit être informée du danger pour le fœtus et du risque de fausse couche.
• Allaitement : on ne sait pas si l’imlunestrant ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain ; son utilisation pendant l’allaitement est contre-indiquée.
• Fertilité : les observations chez l’animal et le mécanisme d’action suggèrent que la fertilité pourrait être altérée chez les femmes et les hommes en âge de procréer.

Sodium

Chaque dose contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

L’imlunestrant n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients qui se sentent fatigués ou faibles doivent faire preuve de prudence.

Les comprimés d’Inluriyo ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont fournis en plaquettes PCTFE/PVC scellées par une feuille d’aluminium, en boîtes de 14, 28, 42, 56, 70 ou 168 comprimés (toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées). Les tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur prescription médicale uniquement (Rx). Le médicament est soumis à une prescription médicale spéciale et restreinte (Annexe II B) et est prescrit par un spécialiste expérimenté dans le traitement du cancer. L’imlunestrant se prend à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.