Imetelstate

O imetelstate é um inibidor da telomerase de tipo oligonucleótido. A atividade da telomerase e a expressão da sua subunidade catalítica (ARN de hTERT) estão acentuadamente aumentadas nos síndromes mielodisplásicos (SMD) e nas células estaminais e progenitoras malignas, o que constitui a base da sua seletividade.

Mecanismo de ação

• Inibição da telomerase: o imetelstate liga-se à região molde do componente ARN da telomerase humana (hTR), o que impede a ligação aos telómeros.
• Efeitos celulares: o tratamento encurta os telómeros, inibe a proliferação das células estaminais e progenitoras malignas e induz a morte celular apoptótica, o que reduz os clones malignos.
• Seletividade: a atividade da telomerase é relativamente mais elevada nos SMD e nas células estaminais e progenitoras malignas do que nas células normais, pelo que estas células são mais afetadas.
• Imunogenicidade: foram detetados anticorpos antifármaco em 17% dos participantes com a dose recomendada. Não foi observado efeito na farmacocinética, na eficácia ou na segurança, mas os dados são ainda limitados.

Farmacocinética

• Absorção: é administrado como perfusão intravenosa, pelo que toda a dose chega à circulação; outras vias não foram estudadas. Após 7,1 mg/kg durante 2 horas em doentes com SMD, a média geométrica da concentração plasmática máxima (Cmáx) foi de 89,5 µg/ml (CV 27,3%), atingida no final da perfusão. Com base na Cmáx, não há acumulação entre os ciclos de quatro semanas. A AUC de 24 horas aumenta de forma mais do que proporcional à dose no intervalo de 0,4–11,0 mg/kg.
• Distribuição: cerca de 94% ligam-se às proteínas plasmáticas humanas; volume de distribuição de cerca de 14,1 l após uma dose única de 7,1 mg/kg.
• Metabolismo: provavelmente degradado por nucleases nos tecidos em fragmentos mais pequenos.
• Eliminação: a média geométrica da semivida plasmática aparente é de cerca de 4,9 horas (CV 43,2%) após 7,1 mg/kg.
• Populações especiais: não estão disponíveis dados relevantes para avaliar a farmacocinética em populações especiais. O estudo principal incluiu doentes com testes de função hepática ligeira ou moderadamente alterados e com compromisso renal ligeiro ou moderado, mas apenas 2 e 1 doentes, respetivamente, com alterações graves.

• Síndromes mielodisplásicos (SMD): monoterapia em adultos com anemia dependente de transfusões devida a SMD de risco muito baixo, baixo ou intermédio sem uma anomalia citogenética de deleção 5q isolada (non-del 5q), que tiveram uma resposta insatisfatória ou são inelegíveis para a terapêutica com base em eritropoietina.

• Hipersensibilidade ao imetelstate ou a qualquer um dos excipientes (carbonato de sódio, ácido clorídrico).

As frequências abaixo baseiam-se em dados agregados de 175 doentes com SMD de risco baixo a intermédio-1 e anemia dependente de transfusões, tratados com a dose recomendada durante uma mediana de 7,8 meses. As reações mais frequentes foram trombocitopenia (94%), leucopenia (93%), neutropenia (92%), aumento da AST (48%), da ALT (42%) e da fosfatase alcalina (41%), astenia (26%) e cefaleia (16%); as alterações das contagens de células sanguíneas e das enzimas hepáticas baseiam-se em valores laboratoriais. As reações graves (grau 3 ou superior) mais frequentes foram neutropenia (69%) e trombocitopenia (63%).

Muito frequentes (≥1/10): trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, infeção do trato urinário (12%, incluindo cistite), cefaleia, aspartato aminotransferase aumentada, alanina aminotransferase aumentada, fosfatase alcalina aumentada, astenia (incluindo fadiga).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis (4,0%), reações relacionadas com a perfusão (8,6%), síncope (4,6%), fibrilhação auricular (incluindo flutter, 3,4%), hematoma (5,7%), epistaxe (5,1%), hemorragia gastrointestinal (6,3%), prurido (5,1%), artralgia (6,9%), hematúria (4,6%).

A tabela do RCM não lista reações nas categorias pouco frequentes, raros ou desconhecido.

Reações graves e alterações do tratamento: as reações graves notificadas com maior frequência foram sépsis (1,7%), infeção do trato urinário (1,7%), fibrilhação auricular (1,1%), hemorragia das varizes esofágicas (1,1%), síncope (1,1%) e trombocitopenia (1,1%). O tratamento foi interrompido devido a reações adversas em 13% dos doentes, mais frequentemente por trombocitopenia e neutropenia (6,3% cada). A dose foi reduzida ou adiada em 65%, mais frequentemente por neutropenia (51%) e trombocitopenia (45%). As reações relacionadas com a perfusão foram geralmente de gravidade ligeira ou moderada; os sintomas mais frequentes foram cefaleia e dor nas costas.

Não foram realizados estudos de interação em seres humanos.

• Transportadores: in vitro, o imetelstate inibe o BCRP, o OAT1, o OATP1B1 e o OATP1B3 em concentrações semelhantes às atingidas no dia da administração. O risco de aumento das concentrações plasmáticas de um substrato coadministrado diminui com o rápido declínio das concentrações plasmáticas de imetelstate e provavelmente não é relevante nos dias seguintes do intervalo entre doses.

Rytelo é administrado sob a supervisão de médicos e profissionais de saúde com experiência em doenças hematológicas e no seu tratamento. Recomendam-se uma contagem completa de células sanguíneas e testes de função hepática antes de cada dose, com contagens semanais de células sanguíneas após as duas primeiras doses. Em mulheres com potencial reprodutivo, é realizado um teste de gravidez antes da primeira dose.

Dose recomendada

• 7,1 mg/kg de peso corporal como perfusão intravenosa uma vez a cada 4 semanas, administrada durante 2 horas (250 ml/h). Nunca é administrado como injeção intravenosa rápida (push) ou bólus.
• Duração: o tratamento é interrompido se a carga transfusional de glóbulos vermelhos (GV) não tiver diminuído após 24 semanas (6 doses), ou em qualquer altura se a toxicidade for inaceitável.
• Pré-medicação: difenidramina 25 a 50 mg e hidrocortisona 100 a 200 mg, ou equivalente, pelo menos 30 minutos antes de cada dose, para prevenir ou reduzir as reações relacionadas com a perfusão.
• Preparação: Rytelo é para utilização única. Tem de ser reconstituído e diluído com técnica asséptica sob a supervisão de um profissional de saúde (ver secção 6.6 do RCM).

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

• Níveis de dose: a primeira redução passa de 7,1 mg/kg para 5,6 mg/kg e a segunda de 5,6 mg/kg para 4,4 mg/kg. O tratamento é interrompido permanentemente se 4,4 mg/kg não for tolerado.
• Reações hematológicas: adiar a dose se a contagem absoluta de neutrófilos for inferior a 1,0 × 10⁹/l ou se as plaquetas forem inferiores a 50 × 10⁹/l. Na primeira trombocitopenia ou neutropenia de grau 3, aguardar até que as plaquetas sejam de pelo menos 50 × 10⁹/l ou a contagem absoluta de neutrófilos seja de pelo menos 1,0 × 10⁹/l e reiniciar com a mesma dose. No segundo e terceiro acontecimentos de grau 3, e no primeiro e segundo acontecimentos de grau 4, aguardar a mesma recuperação e reiniciar a um nível de dose mais baixo.
• Reações relacionadas com a perfusão: nas reações de grau 2 ou 3 na primeira e segunda ocorrência, interromper a perfusão até a reação se resolver ou diminuir para grau 1 e depois reiniciar a 50% da taxa anterior (125 ml/h). Na terceira ocorrência, parar a perfusão numa reação de grau 2 (o tratamento pode ser reiniciado na dose seguinte) e descontinuar o tratamento numa reação de grau 3. Numa reação de grau 4, parar a perfusão, administrar cuidados de suporte e descontinuar o tratamento.
• Outras reações de grau 3 ou 4, incluindo testes de função hepática elevados: na primeira e segunda ocorrência, adiar o tratamento até a reação ser de grau 1 ou voltar ao valor inicial e depois reiniciar a um nível de dose mais baixo.

Populações especiais

• Idosos: não é necessário ajuste da dose em doentes com 65 anos ou mais.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado (depuração da creatinina de 30 a menos de 90 ml/min). Não existem dados suficientes no compromisso grave (15 a menos de 30 ml/min) ou na doença renal terminal para recomendar uma dose.
• Compromisso hepático: sem ajuste em testes de função hepática ligeira a moderadamente alterados, conforme definido no RCM por critérios de bilirrubina e AST. Não existem dados suficientes em testes gravemente alterados (bilirrubina total superior a 3 vezes o limite superior da normalidade) para recomendar uma dose.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia dos 28 dias a menos de 18 anos não foram estabelecidas, e não existe utilização relevante abaixo dos 28 dias.

Dose omitida

Se uma dose planeada for omitida, Rytelo deve ser administrado logo que possível e a dosagem continuada conforme prescrito, com 4 semanas entre as doses.

Trombocitopenia

Foi notificada trombocitopenia, incluindo trombocitopenia de grau 3 ou 4 nova ou agravada. As contagens de células sanguíneas devem ser monitorizadas antes de cada dose, semanalmente após as duas primeiras doses, em qualquer trombocitopenia de grau 3 ou 4 e conforme indicado clinicamente. Os doentes com trombocitopenia de grau 3 ou 4 devem ser monitorizados quanto a hemorragias e deve ser avaliada a necessidade de transfusão de plaquetas. Os doentes devem notificar imediatamente hematomas ou hemorragias. A dose seguinte é adiada e retomada com a mesma dose ou com uma dose reduzida.

Neutropenia

Foi notificada neutropenia, incluindo neutropenia de grau 3 ou 4 nova ou agravada, e pode ocorrer neutropenia febril. As contagens de células sanguíneas são monitorizadas com o mesmo calendário. Os doentes com neutropenia de grau 3 ou 4 devem ser monitorizados quanto a infeção, incluindo sépsis; são administrados fatores estimulantes das colónias de granulócitos e terapêutica anti-infeciosa conforme indicado clinicamente. Os doentes devem notificar imediatamente febre ou outros sinais de infeção. A dose seguinte é adiada e retomada com a mesma dose ou com uma dose reduzida.

Reações relacionadas com a perfusão

As reações relacionadas com a perfusão foram geralmente de gravidade ligeira ou moderada. Os sintomas mais frequentes foram cefaleia e dor nas costas; foram também observadas hipotensão de grau 3, hipertensão, crise hipertensiva e dor torácica não cardíaca. Ocorreram normalmente durante a perfusão ou pouco depois do seu fim. A pré-medicação é administrada pelo menos 30 minutos antes de cada dose e os doentes são monitorizados durante pelo menos uma hora após a perfusão. Os sintomas são tratados com cuidados de suporte e, consoante a gravidade e a frequência, considera-se interromper ou abrandar a perfusão, ou descontinuar o tratamento.

Toxicidade embriofetal

Com base em resultados em animais, Rytelo pode causar danos embriofetais quando administrado a uma mulher grávida. Em ratinhos e coelhos prenhes que receberam imetelstate durante a organogénese, ocorreu mortalidade embriofetal com exposições maternas (AUC) de pelo menos 3,4 vezes a exposição humana com a dose recomendada. As mulheres grávidas devem ser informadas do risco potencial para o feto.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez e contraceção: o estado de gravidez das mulheres com potencial reprodutivo é verificado antes do início. As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e durante pelo menos 1 semana após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram perda embrionária ou fetal. O imetelstate não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Amamentação: desconhece-se se o imetelstate é excretado no leite humano e não é possível excluir um risco para a criança amamentada. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento nem durante 1 semana após a última dose.
• Fertilidade: os resultados em animais sugerem que o imetelstate pode afetar a fertilidade em fêmeas com potencial reprodutivo. Não existem dados em seres humanos.

Sódio

Cada dose contém cerca de 35 mg de sódio para um doente com 80 kg, o que corresponde a aproximadamente 1,8% da ingestão diária máxima de 2 g de sódio recomendada pela OMS para um adulto.

Efeitos sobre a condução

Rytelo pode ter um efeito reduzido sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. A astenia e as reações relacionadas com a perfusão, como mal-estar, dor torácica e crise hipertensiva, podem prejudicar a capacidade de reação. Os doentes devem ter cuidado até que os sintomas que afetam a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas tenham desaparecido.

Conservar Rytelo no frigorífico entre 2 °C e 8 °C. Não congelar. Manter a cadeia de frio ininterrupta desde o fornecimento até à preparação. Para a conservação após reconstituição e diluição, ver Prazo de validade. Rytelo 47 mg é fornecido num frasco para injetáveis de vidro de tipo 1 transparente, de 8 ml, com uma rolha de borracha clorobutílica e um vedante de alumínio flip-off com uma tampa de plástico verde escura; Rytelo 188 mg é fornecido num frasco para injetáveis de 10 ml com uma tampa azul real. Cada embalagem contém um frasco para injetáveis.

4 anos para o frasco para injetáveis fechado. A solução reconstituída é utilizada imediatamente para preparar a solução diluída para perfusão. A solução diluída deve ser utilizada no prazo de 48 horas quando conservada a 2–8 °C, ou no prazo de 18 horas a 20–25 °C, contando todo o tempo desde a reconstituição até ao fim da perfusão. Estes períodos refletem a estabilidade química e física em utilização que foi demonstrada; do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente.

Sujeito a receita médica (Rx), de receita médica restrita: o tratamento é iniciado e monitorizado por médicos com experiência em doenças hematológicas. Rytelo é administrado como perfusão intravenosa e é um produto refrigerado (2–8 °C), pelo que é fornecido em condições de cadeia de frio ao hospital ou clínica que o administra.