Imetelstat

Imetelstat ist ein Oligonukleotid-Inhibitor der Telomerase. Die Telomerase-Aktivität und die Expression ihrer katalytischen Untereinheit (hTERT-RNA) sind bei myelodysplastischen Syndromen (MDS) sowie in malignen Stamm- und Vorläuferzellen deutlich erhöht, was die Grundlage seiner Selektivität ist.

Wirkmechanismus

• Telomerase-Hemmung: Imetelstat bindet an die Template-Region der RNA-Komponente der humanen Telomerase (hTR), wodurch die Telomerbindung verhindert wird.
• Zelluläre Wirkungen: Die Behandlung verkürzt die Telomere, hemmt die Proliferation maligner Stamm- und Vorläuferzellen und induziert den apoptotischen Zelltod, wodurch maligne Klone abnehmen.
• Selektivität: Die Telomerase-Aktivität ist bei MDS sowie in malignen Stamm- und Vorläuferzellen relativ höher als in normalen Zellen, sodass diese Zellen stärker betroffen sind.
• Immunogenität: Bei 17 % der Teilnehmer wurden bei der empfohlenen Dosis Anti-Drug-Antikörper nachgewiesen. Es wurde keine Auswirkung auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet, die Daten sind jedoch noch begrenzt.

Pharmakokinetik

• Resorption: wird als intravenöse Infusion verabreicht, sodass die gesamte Dosis in den Kreislauf gelangt; andere Verabreichungswege wurden nicht untersucht. Nach 7,1 mg/kg über 2 Stunden betrug bei Patienten mit MDS der geometrische Mittelwert der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) 89,5 µg/ml (VK 27,3 %); sie wurde am Ende der Infusion erreicht. Gemessen an der Cmax kommt es zwischen den vierwöchentlichen Zyklen zu keiner Akkumulation. Die AUC über 24 Stunden steigt im Dosisbereich von 0,4–11,0 mg/kg überproportional zur Dosis an.
• Verteilung: zu etwa 94 % an humane Plasmaproteine gebunden; Verteilungsvolumen etwa 14,1 l nach einer Einzeldosis von 7,1 mg/kg.
• Metabolismus: wird wahrscheinlich durch Nukleasen im Gewebe in kleinere Fragmente abgebaut.
• Elimination: Das geometrische Mittel der scheinbaren Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 4,9 Stunden (VK 43,2 %) nach 7,1 mg/kg.
• Besondere Patientengruppen: Es liegen keine relevanten Daten zur Beurteilung der Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen vor. Die zulassungsrelevante Studie umfasste Patienten mit leicht oder mäßig abnormen Leberfunktionswerten sowie mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, aber nur 2 bzw. 1 Patienten mit schweren Abweichungen.

• Myelodysplastische Syndrome (MDS): Monotherapie bei Erwachsenen mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von MDS mit sehr niedrigem, niedrigem oder mittlerem Risiko ohne isolierte zytogenetische Deletion-5q-Anomalie (non-del 5q), die auf eine Erythropoetin-basierte Therapie nicht zufriedenstellend ansprachen oder dafür nicht geeignet sind.

• Überempfindlichkeit gegen Imetelstat oder einen der sonstigen Bestandteile (Natriumcarbonat, Salzsäure).

Die nachstehenden Häufigkeiten stammen aus gepoolten Daten von 175 Patienten mit MDS mit niedrigem bis Intermediär-1-Risiko und transfusionsabhängiger Anämie, die über einen medianen Zeitraum von 7,8 Monaten mit der empfohlenen Dosis behandelt wurden. Die häufigsten Reaktionen waren Thrombozytopenie (94 %), Leukopenie (93 %), Neutropenie (92 %), erhöhte AST (48 %), ALT (42 %) und alkalische Phosphatase (41 %), Asthenie (26 %) und Kopfschmerzen (16 %); die Veränderungen bei Blutbild und Leberenzymen beruhen auf Laborwerten. Die häufigsten schweren Reaktionen (Grad 3 oder höher) waren Neutropenie (69 %) und Thrombozytopenie (63 %).

Sehr häufig (≥1/10): Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Harnwegsinfektion (12 %, einschließlich Zystitis), Kopfschmerzen, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase, Asthenie (einschließlich Ermüdung).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis (4,0 %), infusionsbedingte Reaktionen (8,6 %), Synkope (4,6 %), Vorhofflimmern (einschließlich Vorhofflattern, 3,4 %), Hämatom (5,7 %), Epistaxis (5,1 %), gastrointestinale Blutung (6,3 %), Pruritus (5,1 %), Arthralgie (6,9 %), Hämaturie (4,6 %).

Die Tabelle der Fachinformation führt keine Reaktionen in den Kategorien gelegentlich, selten oder nicht bekannt auf.

Schwerwiegende Reaktionen und Behandlungsänderungen: Die am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden Reaktionen waren Sepsis (1,7 %), Harnwegsinfektion (1,7 %), Vorhofflimmern (1,1 %), Ösophagusvarizenblutung (1,1 %), Synkope (1,1 %) und Thrombozytopenie (1,1 %). Die Behandlung wurde bei 13 % der Patienten wegen Nebenwirkungen abgebrochen, am häufigsten wegen Thrombozytopenie und Neutropenie (jeweils 6,3 %). Die Dosis wurde bei 65 % verringert oder aufgeschoben, am häufigsten wegen Neutropenie (51 %) und Thrombozytopenie (45 %). Infusionsbedingte Reaktionen waren im Allgemeinen leicht oder mittelschwer; die häufigsten Symptome waren Kopfschmerzen und Rückenschmerzen.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien am Menschen durchgeführt.

• Transporter: In vitro hemmt Imetelstat BCRP, OAT1, OATP1B1 und OATP1B3 bei Konzentrationen, die denen am Tag der Verabreichung ähneln. Das Risiko, dass die Plasmakonzentrationen eines gleichzeitig verabreichten Substrats ansteigen, nimmt mit den rasch abnehmenden Plasmakonzentrationen von Imetelstat ab und ist an den folgenden Tagen des Dosisintervalls wahrscheinlich nicht relevant.

Rytelo wird unter der Aufsicht von Ärzten und medizinischem Fachpersonal verabreicht, die Erfahrung mit hämatologischen Erkrankungen und deren Behandlung haben. Vor jeder Dosis werden ein vollständiges Blutbild und Leberfunktionstests empfohlen, nach den ersten beiden Dosen zusätzlich wöchentliche Blutbilder. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird vor der ersten Dosis ein Schwangerschaftstest durchgeführt.

Empfohlene Dosis

• 7,1 mg/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion einmal alle 4 Wochen, verabreicht über 2 Stunden (250 ml/h). Es wird niemals als intravenöser Push oder Bolus gegeben.
• Dauer: Die Behandlung wird abgesetzt, wenn die Transfusionsbelastung mit roten Blutkörperchen (RBC) nach 24 Wochen (6 Dosen) nicht abgenommen hat, oder jederzeit bei inakzeptabler Toxizität.
• Prämedikation: Diphenhydramin 25 bis 50 mg und Hydrocortison 100 bis 200 mg oder ein äquivalentes Arzneimittel, mindestens 30 Minuten vor jeder Dosis, um infusionsbedingte Reaktionen zu verhindern oder zu verringern.
• Zubereitung: Rytelo ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Es muss unter aseptischen Bedingungen und unter Aufsicht einer medizinischen Fachkraft rekonstituiert und verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation).

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Dosisstufen: Die erste Dosisverringerung führt von 7,1 mg/kg auf 5,6 mg/kg und die zweite von 5,6 mg/kg auf 4,4 mg/kg. Die Behandlung wird dauerhaft abgebrochen, wenn 4,4 mg/kg nicht vertragen werden.
• Hämatologische Reaktionen: Die Dosis wird aufgeschoben, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 1,0 × 10⁹/l oder die Thrombozyten unter 50 × 10⁹/l liegen. Bei der ersten Thrombozytopenie oder Neutropenie vom Grad 3 wird gewartet, bis die Thrombozyten mindestens 50 × 10⁹/l oder die absolute Neutrophilenzahl mindestens 1,0 × 10⁹/l betragen, und mit derselben Dosis wieder begonnen. Beim zweiten und dritten Ereignis vom Grad 3 sowie beim ersten und zweiten Ereignis vom Grad 4 wird bis zur gleichen Erholung gewartet und mit einer um eine Dosisstufe niedrigeren Dosis wieder begonnen.
• Infusionsbedingte Reaktionen: Bei Reaktionen vom Grad 2 oder 3 beim ersten und zweiten Auftreten die Infusion unterbrechen, bis die Reaktion abgeklungen ist oder auf Grad 1 zurückgeht, dann mit 50 % der vorherigen Infusionsrate (125 ml/h) wieder aufnehmen. Beim dritten Auftreten bei einer Reaktion vom Grad 2 die Infusion abbrechen (die Behandlung kann bei der nächsten Dosis wieder aufgenommen werden) und bei einer Reaktion vom Grad 3 die Behandlung absetzen. Bei einer Reaktion vom Grad 4 die Infusion abbrechen, unterstützende Maßnahmen einleiten und die Behandlung absetzen.
• Andere Reaktionen vom Grad 3 oder 4, einschließlich erhöhter Leberfunktionswerte: Beim ersten und zweiten Auftreten die Behandlung aufschieben, bis die Reaktion Grad 1 oder den Ausgangswert erreicht hat, dann mit einer um eine Dosisstufe niedrigeren Dosis wieder beginnen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• Nierenfunktionsstörung: Keine Anpassung bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis unter 90 ml/min). Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (15 bis unter 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz liegen keine ausreichenden Daten für eine Dosisempfehlung vor.
• Leberfunktionsstörung: Keine Anpassung bei leicht bis mäßig abnormen Leberfunktionswerten, wie in der Fachinformation anhand der Bilirubin- und AST-Kriterien definiert. Bei stark abnormalen Werten (Gesamtbilirubin über dem 3-Fachen des oberen Normwerts) liegen keine ausreichenden Daten für eine Dosisempfehlung vor.
• Kinder und Jugendliche: Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit im Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren sind nicht erwiesen, und unterhalb von 28 Tagen gibt es keine relevante Anwendung.

Vergessene Dosis

Wird eine geplante Dosis versäumt, sollte Rytelo so bald wie möglich verabreicht und die Dosierung wie vorgeschrieben fortgesetzt werden, mit einem Abstand von 4 Wochen zwischen den Dosen.

Thrombozytopenie

Es wurde über Thrombozytopenie berichtet, einschließlich neuer oder sich verschlimmernder Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4. Das Blutbild sollte vor jeder Dosis, wöchentlich nach den ersten beiden Dosen, bei jeder Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 und nach klinischer Indikation kontrolliert werden. Patienten mit Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 sollten auf Blutungen überwacht und der Bedarf an Thrombozytentransfusionen beurteilt werden. Die Patienten sollten Blutergüsse oder Blutungen sofort melden. Die nächste Dosis wird aufgeschoben und mit der gleichen oder einer verringerten Dosis wieder aufgenommen.

Neutropenie

Es wurde über Neutropenie berichtet, einschließlich neuer oder sich verschlimmernder Neutropenie vom Grad 3 oder 4, und eine febrile Neutropenie kann auftreten. Das Blutbild wird nach dem gleichen Schema kontrolliert. Patienten mit Neutropenie vom Grad 3 oder 4 sollten auf Infektionen, einschließlich Sepsis, überwacht werden; Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren und infektionshemmende Therapie werden nach klinischer Indikation gegeben. Die Patienten sollten Fieber oder andere Anzeichen einer Infektion sofort melden. Die nächste Dosis wird aufgeschoben und mit der gleichen oder einer verringerten Dosis wieder aufgenommen.

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen waren im Allgemeinen leicht oder mittelschwer. Die häufigsten Symptome waren Kopfschmerzen und Rückenschmerzen; außerdem wurden Hypotonie Grad 3, Hypertonie, hypertensive Krise und Brustschmerz nicht kardialen Ursprungs beobachtet. Sie traten in der Regel während oder kurz nach dem Ende der Infusion auf. Die Prämedikation wird mindestens 30 Minuten vor jeder Dosis gegeben, und die Patienten werden nach der Infusion mindestens eine Stunde lang überwacht. Die Symptome werden mit unterstützender Pflege behandelt, und je nach Schweregrad und Häufigkeit wird erwogen, die Infusion zu unterbrechen oder zu verlangsamen oder die Behandlung abzubrechen.

Embryo-fetale Toxizität

Aufgrund von Tierbefunden kann Rytelo bei einer schwangeren Frau embryo-fetale Schäden verursachen. Bei trächtigen Mäusen und Kaninchen, denen Imetelstat während der Organogenese verabreicht wurde, trat embryo-fetale Mortalität bei mütterlichen Expositionen (AUC) auf, die mindestens dem 3,4-Fachen der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis entsprachen. Schwangere Frauen sollten auf das mögliche Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest und Empfängnisverhütung: Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter wird vor Behandlungsbeginn überprüft. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten einen Embryonal- oder Fötalverlust. Imetelstat wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Imetelstat in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sollten während der Behandlung und für 1 Woche nach der letzten Dosis nicht stillen.
• Fertilität: Tierexperimentelle Befunde deuten darauf hin, dass Imetelstat die Fertilität bei Frauen im gebärfähigen Alter beeinträchtigen kann. Daten beim Menschen liegen nicht vor.

Natrium

Jede Dosis enthält etwa 35 mg Natrium für einen Patienten mit einem Gewicht von 80 kg, was etwa 1,8 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g für einen Erwachsenen entspricht.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Rytelo kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Asthenie und infusionsbedingte Reaktionen wie Unwohlsein, Brustschmerz und hypertensive Krise können die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen. Die Patienten sollten vorsichtig sein, bis Symptome, die das Fahren oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, abgeklungen sind.

Rytelo im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Kühlkette ist von der Lieferung bis zur Zubereitung lückenlos einzuhalten. Zur Lagerung nach Rekonstitution und Verdünnung siehe Haltbarkeit. Rytelo 47 mg wird in einer durchsichtigen 8-ml-Durchstechflasche aus Glas vom Typ 1 mit einem Chlorbutylgummistopfen und einem Aluminium-Flip-off-Verschluss mit dunkelgrüner Kunststoffkappe geliefert; Rytelo 188 mg wird in einer 10-ml-Durchstechflasche mit königsblauer Kappe geliefert. Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.

4 Jahre für die ungeöffnete Durchstechflasche. Die rekonstituierte Lösung wird sofort zur Zubereitung der verdünnten Lösung für die Infusion verwendet. Die verdünnte Lösung sollte innerhalb von 48 Stunden bei Lagerung bei 2–8 °C oder innerhalb von 18 Stunden bei 20–25 °C verwendet werden, wobei die gesamte Zeit von der Rekonstitution bis zum Ende der Infusion gerechnet wird. Diese Zeiträume entsprechen der nachgewiesenen chemischen und physikalischen Stabilität bei der Anwendung; aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden.

Verschreibungspflichtig (Rx), mit eingeschränkter ärztlicher Verschreibung: Die Behandlung wird von Ärzten mit Erfahrung in hämatologischen Erkrankungen eingeleitet und überwacht. Rytelo wird als intravenöse Infusion verabreicht und ist ein gekühltes Produkt (2–8 °C); es wird daher unter Kühlkettenbedingungen an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht.