Imetelstat

Imetelstat è un inibitore oligonucleotidico della telomerasi. L’attività della telomerasi e l’espressione della sua subunità catalitica (RNA di hTERT) sono marcatamente aumentate nelle sindromi mielodisplastiche (MDS) e nelle cellule staminali e progenitrici maligne, il che costituisce la base della sua selettività.

Meccanismo d’azione

• Inibizione della telomerasi: imetelstat si lega alla regione stampo della componente a RNA della telomerasi umana (hTR), impedendo il legame con i telomeri.
• Effetti cellulari: il trattamento accorcia i telomeri, inibisce la proliferazione delle cellule staminali e progenitrici maligne e induce la morte cellulare apoptotica, riducendo i cloni maligni.
• Selettività: l’attività della telomerasi è relativamente più elevata nelle MDS e nelle cellule staminali e progenitrici maligne rispetto alle cellule normali, per cui queste cellule risultano più colpite.
• Immunogenicità: sono stati rilevati anticorpi anti-farmaco nel 17% dei partecipanti alla dose raccomandata. Non è stato osservato alcun effetto su farmacocinetica, efficacia o sicurezza, ma i dati sono ancora limitati.

Farmacocinetica

• Assorbimento: viene somministrato per infusione endovenosa, quindi l’intera dose raggiunge la circolazione; altre vie non sono state studiate. Dopo 7,1 mg/kg in 2 ore in pazienti con MDS, la media geometrica della concentrazione plasmatica di picco (Cmax) è stata di 89,5 µg/ml (CV 27,3%), raggiunta al termine dell’infusione. In base alla Cmax non vi è accumulo tra i cicli di quattro settimane. L’AUC delle 24 ore aumenta in modo più che proporzionale alla dose nell’intervallo di 0,4–11,0 mg/kg.
• Distribuzione: circa il 94% si lega alle proteine plasmatiche umane; volume di distribuzione di circa 14,1 l dopo una singola dose di 7,1 mg/kg.
• Metabolismo: probabilmente degradato dalle nucleasi nei tessuti in frammenti più piccoli.
• Eliminazione: la media geometrica dell’emivita plasmatica apparente è di circa 4,9 ore (CV 43,2%) dopo 7,1 mg/kg.
• Popolazioni speciali: non sono disponibili dati pertinenti per valutare la farmacocinetica nelle popolazioni speciali. Lo studio registrativo ha incluso pazienti con test di funzionalità epatica lievemente o moderatamente anomali e con compromissione renale lieve o moderata, ma solo 2 e 1 pazienti rispettivamente con anomalie severe.

• Sindromi mielodisplastiche (MDS): monoterapia per adulti con anemia trasfusione-dipendente secondaria a MDS a rischio molto basso, basso o intermedio senza anomalia citogenetica di delezione isolata 5q (non-del 5q), che hanno avuto una risposta insoddisfacente o non sono idonei a una terapia a base di eritropoietina.

• Ipersensibilità a imetelstat o a uno qualsiasi degli eccipienti (carbonato di sodio, acido cloridrico).

Le frequenze riportate di seguito derivano da dati aggregati su 175 pazienti con MDS a rischio da basso a intermedio-1 e anemia trasfusione-dipendente, trattati alla dose raccomandata per una mediana di 7,8 mesi. Le reazioni più comuni sono state trombocitopenia (94%), leucopenia (93%), neutropenia (92%), aumento di AST (48%), ALT (42%) e fosfatasi alcalina (41%), astenia (26%) e cefalea (16%); le variazioni dell’emocromo e degli enzimi epatici si basano su valori di laboratorio. Le reazioni gravi (grado 3 o superiore) più comuni sono state neutropenia (69%) e trombocitopenia (63%).

Molto comuni (≥1/10): trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, infezione delle vie urinarie (12%, inclusa la cistite), cefalea, aspartato aminotransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina aumentata, astenia (inclusa la stanchezza).

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi (4,0%), reazioni correlate all’infusione (8,6%), sincope (4,6%), fibrillazione atriale (incluso il flutter, 3,4%), ematoma (5,7%), epistassi (5,1%), sanguinamento gastrointestinale (6,3%), prurito (5,1%), artralgia (6,9%), ematuria (4,6%).

La tabella dell’RCP non riporta reazioni nelle categorie non comuni, rare o non nota.

Reazioni serie e modifiche del trattamento: le reazioni serie segnalate più frequentemente sono state sepsi (1,7%), infezione delle vie urinarie (1,7%), fibrillazione atriale (1,1%), emorragia da varici esofagee (1,1%), sincope (1,1%) e trombocitopenia (1,1%). Il trattamento è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 13% dei pazienti, più spesso per trombocitopenia e neutropenia (6,3% ciascuna). La dose è stata ridotta o rinviata nel 65%, più spesso per neutropenia (51%) e trombocitopenia (45%). Le reazioni correlate all’infusione sono state generalmente di entità lieve o moderata; i sintomi più comuni sono stati cefalea e dolore dorsale.

Non sono stati effettuati studi di interazione negli esseri umani.

• Trasportatori: in vitro, imetelstat inibisce BCRP, OAT1, OATP1B1 e OATP1B3 a concentrazioni simili a quelle raggiunte nel giorno della somministrazione. Il rischio di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di un substrato somministrato in concomitanza diminuisce con la rapida riduzione delle concentrazioni plasmatiche di imetelstat ed è probabilmente irrilevante nei giorni successivi dell’intervallo tra le dosi.

Rytelo viene somministrato sotto la supervisione di medici e operatori sanitari esperti nelle malattie ematologiche e nel loro trattamento. Prima di ogni dose si raccomandano un emocromo completo e test di funzionalità epatica, con emocromi settimanali dopo le prime due dosi. Nelle donne in età fertile viene eseguito un test di gravidanza prima della prima dose.

Dose raccomandata

• 7,1 mg/kg di peso corporeo come infusione endovenosa una volta ogni 4 settimane, somministrata in 2 ore (250 ml/h). Non viene mai somministrato per iniezione endovenosa rapida (push) o in bolo.
• Durata: il trattamento viene interrotto se il carico trasfusionale di eritrociti (RBC) non si è ridotto dopo 24 settimane (6 dosi), o in qualsiasi momento in caso di tossicità inaccettabile.
• Premedicazione: difenidramina da 25 a 50 mg e idrocortisone da 100 a 200 mg, o equivalenti, almeno 30 minuti prima di ogni dose, per prevenire o ridurre le reazioni correlate all’infusione.
• Preparazione: Rytelo è esclusivamente monouso. Deve essere ricostituito e diluito in asepsi sotto la supervisione di un operatore sanitario (vedere il paragrafo 6.6 dell’RCP).

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

• Livelli di dose: la prima riduzione porta da 7,1 mg/kg a 5,6 mg/kg e la seconda da 5,6 mg/kg a 4,4 mg/kg. Il trattamento viene sospeso definitivamente se 4,4 mg/kg non è tollerato.
• Reazioni ematologiche: rinviare la dose se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 1,0 × 10⁹/l o le piastrine sono inferiori a 50 × 10⁹/l. Alla prima trombocitopenia o neutropenia di grado 3, attendere che le piastrine siano di almeno 50 × 10⁹/l o la conta assoluta dei neutrofili sia di almeno 1,0 × 10⁹/l e ricominciare alla stessa dose. Al secondo e al terzo evento di grado 3, e al primo e al secondo evento di grado 4, attendere lo stesso recupero e ricominciare a un livello di dose inferiore.
• Reazioni correlate all’infusione: per le reazioni di grado 2 o 3 alla prima e alla seconda comparsa, interrompere l’infusione fino alla risoluzione della reazione o alla sua riduzione al grado 1, quindi ricominciare al 50% della velocità precedente (125 ml/h). Alla terza comparsa, interrompere l’infusione per una reazione di grado 2 (il trattamento può ricominciare alla dose successiva) e sospendere il trattamento per una reazione di grado 3. Per una reazione di grado 4, interrompere l’infusione, somministrare terapie di supporto e sospendere il trattamento.
• Altre reazioni di grado 3 o 4, inclusi valori elevati ai test epatici: alla prima e alla seconda comparsa, rinviare il trattamento fino a quando la reazione è di grado 1 o al valore basale, quindi ricominciare a un livello di dose inferiore.

Popolazioni speciali

• Anziani: non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione da lieve a moderata (clearance della creatinina da 30 a meno di 90 ml/min). Non vi sono dati sufficienti nella compromissione severa (da 15 a meno di 30 ml/min) o nella malattia renale allo stadio terminale per raccomandare una dose.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento in presenza di test di funzionalità epatica da lievemente a moderatamente anomali, come definito nell’RCP in base ai criteri di bilirubina e AST. Non vi sono dati sufficienti in presenza di test severamente anomali (bilirubina totale superiore a 3 volte il limite superiore della norma) per raccomandare una dose.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia da 28 giorni a meno di 18 anni non sono state stabilite e non esiste un uso rilevante al di sotto dei 28 giorni.

Dose dimenticata

Se viene dimenticata una dose programmata, Rytelo deve essere somministrato il prima possibile e la somministrazione proseguita come prescritto, con 4 settimane di distanza tra le dosi.

Trombocitopenia

È stata segnalata trombocitopenia, inclusi casi di nuova insorgenza o peggioramento di grado 3 o 4. L’emocromo deve essere controllato prima di ogni dose, ogni settimana dopo le prime due dosi, in tutti i casi di trombocitopenia di grado 3 o 4 e secondo le indicazioni cliniche. I pazienti con trombocitopenia di grado 3 o 4 devono essere monitorati per eventuali sanguinamenti e deve essere valutata la necessità di trasfusioni di piastrine. I pazienti devono segnalare immediatamente ecchimosi o sanguinamenti. La dose successiva viene rinviata e ripresa alla stessa dose o a una dose ridotta.

Neutropenia

È stata segnalata neutropenia, inclusi casi di nuova insorgenza o peggioramento di grado 3 o 4, e può verificarsi neutropenia febbrile. L’emocromo viene monitorato con lo stesso calendario. I pazienti con neutropenia di grado 3 o 4 devono essere monitorati per eventuali infezioni, inclusa la sepsi; fattori stimolanti le colonie di granulociti e terapie antinfettive vengono somministrati secondo le indicazioni cliniche. I pazienti devono segnalare immediatamente febbre o altri segni di infezione. La dose successiva viene rinviata e ripresa alla stessa dose o a una dose ridotta.

Reazioni correlate all’infusione

Le reazioni correlate all’infusione sono state generalmente di entità lieve o moderata. I sintomi più comuni sono stati cefalea e dolore dorsale; sono stati osservati anche ipotensione di grado 3, ipertensione, crisi ipertensiva e dolore toracico non cardiaco. Si sono manifestate di solito durante l’infusione o subito dopo la sua conclusione. La premedicazione viene somministrata almeno 30 minuti prima di ogni dose e i pazienti vengono monitorati per almeno un’ora dopo l’infusione. I sintomi vengono gestiti con terapie di supporto e, in base alla gravità e alla frequenza, si valuta la possibilità di interrompere o rallentare l’infusione oppure di sospendere il trattamento.

Tossicità embrio-fetale

Sulla base dei dati ottenuti da animali, Rytelo potrebbe causare danni embrio-fetali se somministrato a donne in gravidanza. In topi e conigli gravidi trattati con imetelstat durante l’organogenesi si è verificata mortalità embrio-fetale a esposizioni materne (AUC) pari ad almeno 3,4 volte l’esposizione nell’uomo alla dose raccomandata. Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza e contraccezione: lo stato di gravidanza delle donne in età fertile viene verificato prima di iniziare. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non esistono dati nelle donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato perdita embrionale o fetale. Imetelstat non è raccomandato durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
• Allattamento: non è noto se imetelstat sia escreto nel latte materno e il rischio per il bambino allattato al seno non può essere escluso. Le donne non devono allattare durante il trattamento e per 1 settimana dopo l’ultima dose.
• Fertilità: i dati ottenuti da animali indicano che imetelstat potrebbe compromettere la fertilità nelle donne in età fertile. Non esistono dati nell’uomo.

Sodio

Ogni dose contiene circa 35 mg di sodio per un paziente di 80 kg di peso, pari a circa l’1,8% dell’assunzione massima giornaliera di 2 g di sodio raccomandata dall’OMS per un adulto.

Effetti sulla guida

Rytelo potrebbe alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. L’astenia e le reazioni correlate all’infusione, come malessere, dolore toracico e crisi ipertensiva, possono compromettere la capacità di reazione. I pazienti devono usare cautela fino alla risoluzione dei sintomi che compromettono la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Conservare Rytelo in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Non congelare. Mantenere ininterrotta la catena del freddo dalla fornitura alla preparazione. Per la conservazione dopo ricostituzione e diluizione, vedere Durata di conservazione. Rytelo 47 mg è fornito in un flaconcino di vetro di tipo 1 trasparente da 8 ml con un tappo in gomma clorobutilica e un sigillo flip-off in alluminio con cappuccio di plastica verde scuro; Rytelo 188 mg è fornito in un flaconcino da 10 ml con cappuccio blu reale. Ogni confezione contiene un flaconcino.

4 anni per il flaconcino non aperto. La soluzione ricostituita viene usata immediatamente per preparare la soluzione diluita per l’infusione. La soluzione diluita deve essere usata entro 48 ore se conservata a 2–8 °C, oppure entro 18 ore a 20–25 °C, calcolando l’intero periodo dalla ricostituzione al termine dell’infusione. Questi periodi riflettono la stabilità chimica e fisica durante l’uso che è stata dimostrata; da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione medica limitativa: il trattamento viene iniziato e monitorato da medici esperti nelle malattie ematologiche. Rytelo viene somministrato per infusione endovenosa ed è un prodotto refrigerato (2–8 °C), per cui viene fornito in condizioni di catena del freddo all’ospedale o alla clinica che lo somministra.