Imételstat

L’imételstat est un inhibiteur oligonucléotidique de la télomérase. L’activité de la télomérase et l’expression de sa sous-unité catalytique (ARN de hTERT) sont nettement augmentées dans les syndromes myélodysplasiques (SMD) et dans les cellules souches et progénitrices malignes, ce qui constitue la base de sa sélectivité.

Mécanisme d’action

• Inhibition de la télomérase : l’imételstat se lie à la région matrice du composant ARN de la télomérase humaine (hTR), ce qui empêche la liaison aux télomères.
• Effets cellulaires : le traitement raccourcit les télomères, inhibe la prolifération des cellules souches et progénitrices malignes et induit la mort cellulaire apoptotique, ce qui réduit les clones malins.
• Sélectivité : l’activité de la télomérase est relativement plus élevée dans les SMD et dans les cellules souches et progénitrices malignes que dans les cellules normales, de sorte que ces cellules sont davantage touchées.
• Immunogénicité : des anticorps anti-médicament ont été détectés chez 17 % des participants à la dose recommandée. Aucun effet sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité n’a été observé, mais les données restent limitées.

Pharmacocinétique

• Absorption : administré en perfusion intraveineuse, de sorte que la dose entière atteint la circulation ; les autres voies n’ont pas été étudiées. Après 7,1 mg/kg sur 2 heures chez des patients atteints de SMD, la moyenne géométrique du pic de concentration plasmatique (Cmax) était de 89,5 µg/ml (CV 27,3 %), atteint à la fin de la perfusion. Il n’y a pas d’accumulation entre les cycles de quatre semaines, d’après la Cmax. L’ASC sur 24 heures augmente de façon plus que proportionnelle à la dose dans la plage de 0,4–11,0 mg/kg.
• Distribution : environ 94 % liés aux protéines plasmatiques humaines ; volume de distribution d’environ 14,1 l après une dose unique de 7,1 mg/kg.
• Métabolisme : probablement dégradé par des nucléases tissulaires en fragments plus petits.
• Élimination : la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique apparente est d’environ 4,9 heures (CV 43,2 %) après 7,1 mg/kg.
• Populations particulières : aucune donnée pertinente n’est disponible pour évaluer la pharmacocinétique dans les populations particulières. L’étude pivot incluait des patients présentant des anomalies légères ou modérées des tests hépatiques et une insuffisance rénale légère ou modérée, mais seulement 2 et 1 patients respectivement présentant des anomalies sévères.

• Syndromes myélodysplasiques (SMD) : monothérapie chez les adultes présentant une anémie dépendante des transfusions due à des SMD à risque très faible, faible ou intermédiaire, sans anomalie cytogénétique de délétion 5q isolée (non-del 5q), ayant eu une réponse insatisfaisante à un traitement à base d’érythropoïétine ou non éligibles à celui-ci.

• Hypersensibilité à l’imételstat ou à l’un des excipients (carbonate de sodium, acide chlorhydrique).

Les fréquences ci-dessous proviennent de données regroupées chez 175 patients atteints de SMD à risque faible à intermédiaire 1 et d’anémie dépendante des transfusions, traités à la dose recommandée pendant une médiane de 7,8 mois. Les réactions les plus fréquentes étaient la thrombopénie (94 %), la leucopénie (93 %), la neutropénie (92 %), l’augmentation de l’ASAT (48 %), de l’ALAT (42 %) et de la phosphatase alcaline (41 %), l’asthénie (26 %) et la céphalée (16 %) ; les modifications de la numération sanguine et des enzymes hépatiques reposent sur des valeurs de laboratoire. Les réactions sévères (grade 3 ou supérieur) les plus fréquentes étaient la neutropénie (69 %) et la thrombopénie (63 %).

Très fréquents (≥1/10) : thrombopénie, leucopénie, neutropénie, infection des voies urinaires (12 %, y compris cystite), céphalée, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline, asthénie (y compris fatigue).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis (4,0 %), réactions liées à la perfusion (8,6 %), syncope (4,6 %), fibrillation auriculaire (y compris flutter, 3,4 %), hématome (5,7 %), épistaxis (5,1 %), saignement gastro-intestinal (6,3 %), prurit (5,1 %), arthralgie (6,9 %), hématurie (4,6 %).

Le tableau du RCP ne mentionne aucune réaction dans les catégories peu fréquents, rares ou fréquence indéterminée.

Réactions graves et modifications du traitement : les réactions graves les plus fréquemment rapportées étaient le sepsis (1,7 %), l’infection des voies urinaires (1,7 %), la fibrillation auriculaire (1,1 %), l’hémorragie de varices œsophagiennes (1,1 %), la syncope (1,1 %) et la thrombopénie (1,1 %). Le traitement a été arrêté en raison d’effets indésirables chez 13 % des patients, le plus souvent pour thrombopénie et neutropénie (6,3 % chacune). La dose a été réduite ou reportée chez 65 %, le plus souvent pour neutropénie (51 %) et thrombopénie (45 %). Les réactions liées à la perfusion étaient généralement d’intensité légère ou modérée ; les symptômes les plus fréquents étaient les céphalées et les dorsalgies.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez l’homme.

• Transporteurs : in vitro, l’imételstat inhibe BCRP, OAT1, OATP1B1 et OATP1B3 à des concentrations similaires à celles atteintes le jour de l’administration. Le risque d’augmentation des concentrations plasmatiques d’un substrat co-administré diminue avec la baisse rapide des concentrations plasmatiques d’imételstat et n’est probablement pas pertinent les jours suivants de l’intervalle entre les doses.

Rytelo est administré sous la supervision de médecins et de professionnels de santé expérimentés dans les maladies hématologiques et leur traitement. Une numération formule sanguine et un bilan hépatique sont recommandés avant chaque dose, avec des numérations sanguines hebdomadaires après les deux premières doses. Chez les femmes en capacité de procréer, un test de grossesse est réalisé avant la première dose.

Dose recommandée

• 7,1 mg/kg de poids corporel en perfusion intraveineuse une fois toutes les 4 semaines, administrée sur 2 heures (250 ml/h). Il n’est jamais administré en injection intraveineuse directe ni en bolus.
• Durée : le traitement est arrêté si la charge transfusionnelle en globules rouges (GR) n’a pas diminué après 24 semaines (6 doses), ou à tout moment en cas de toxicité inacceptable.
• Prémédication : diphenhydramine 25 à 50 mg et hydrocortisone 100 à 200 mg, ou équivalent, au moins 30 minutes avant chaque dose, afin de prévenir ou de réduire les réactions liées à la perfusion.
• Préparation : Rytelo est à usage unique. Il doit être reconstitué et dilué selon une technique aseptique sous la supervision d’un professionnel de santé (voir la rubrique 6.6 du RCP).

Ajustements de dose en cas d’effets indésirables

• Paliers de dose : la première réduction fait passer de 7,1 mg/kg à 5,6 mg/kg et la seconde de 5,6 mg/kg à 4,4 mg/kg. Le traitement est arrêté définitivement si 4,4 mg/kg n’est pas toléré.
• Réactions hématologiques : reporter la dose si la numération absolue des neutrophiles est inférieure à 1,0 × 10⁹/l ou si les plaquettes sont inférieures à 50 × 10⁹/l. Lors de la première thrombopénie ou neutropénie de grade 3, attendre que les plaquettes atteignent au moins 50 × 10⁹/l ou que la numération absolue des neutrophiles atteigne au moins 1,0 × 10⁹/l, puis reprendre à la même dose. Lors du deuxième et du troisième événement de grade 3, ainsi que lors du premier et du deuxième événement de grade 4, attendre la même récupération et reprendre à un niveau de dose inférieur.
• Réactions liées à la perfusion : pour les réactions de grade 2 ou 3 lors de la première et de la deuxième survenue, interrompre la perfusion jusqu’à la résolution de la réaction ou sa diminution au grade 1, puis reprendre à 50 % du débit précédent (125 ml/h). Lors de la troisième survenue, arrêter la perfusion en cas de réaction de grade 2 (le traitement peut reprendre à la dose suivante) et arrêter le traitement en cas de réaction de grade 3. En cas de réaction de grade 4, arrêter la perfusion, administrer des soins de support et arrêter le traitement.
• Autres réactions de grade 3 ou 4, y compris l’élévation des tests hépatiques : lors de la première et de la deuxième survenue, reporter le traitement jusqu’à ce que la réaction soit de grade 1 ou revienne à l’état initial, puis reprendre à un niveau de dose inférieur.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus.
• Insuffisance rénale : aucune adaptation en cas d’insuffisance légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à moins de 90 ml/min). Les données sont insuffisantes en cas d’insuffisance sévère (15 à moins de 30 ml/min) ou d’insuffisance rénale terminale pour recommander une dose.
• Insuffisance hépatique : aucune adaptation en cas d’anomalies légères à modérées des tests hépatiques, telles que définies dans le RCP par les critères de bilirubine et d’ASAT. Les données sont insuffisantes en cas d’anomalies sévères (bilirubine totale supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale) pour recommander une dose.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité de 28 jours à moins de 18 ans n’ont pas été établies, et il n’existe pas d’utilisation justifiée avant 28 jours.

Dose oubliée

Si une dose prévue est oubliée, Rytelo doit être administré dès que possible et l’administration poursuivie comme prescrit, avec un intervalle de 4 semaines entre les doses.

Thrombopénie

Une thrombopénie a été rapportée, y compris une thrombopénie de grade 3 ou 4 nouvelle ou s’aggravant. La numération sanguine doit être contrôlée avant chaque dose, chaque semaine après les deux premières doses, en cas de thrombopénie de grade 3 ou 4 et selon les indications cliniques. Les patients présentant une thrombopénie de grade 3 ou 4 doivent être surveillés à la recherche de saignements, et la nécessité d’une transfusion de plaquettes doit être évaluée. Les patients doivent signaler immédiatement toute ecchymose ou tout saignement. La dose suivante est reportée puis reprise à la même dose ou à une dose réduite.

Neutropénie

Une neutropénie a été rapportée, y compris une neutropénie de grade 3 ou 4 nouvelle ou s’aggravant, et une neutropénie fébrile peut survenir. La numération sanguine est surveillée selon le même calendrier. Les patients présentant une neutropénie de grade 3 ou 4 doivent être surveillés à la recherche d’une infection, y compris un sepsis ; des facteurs de stimulation des colonies de granulocytes et un traitement anti-infectieux sont administrés selon les indications cliniques. Les patients doivent signaler immédiatement une fièvre ou d’autres signes d’infection. La dose suivante est reportée puis reprise à la même dose ou à une dose réduite.

Réactions liées à la perfusion

Les réactions liées à la perfusion étaient généralement d’intensité légère ou modérée. Les symptômes les plus fréquents étaient les céphalées et les dorsalgies ; une hypotension de grade 3, une hypertension, une crise hypertensive et des douleurs thoraciques non cardiaques ont également été observées. Elles survenaient habituellement pendant la perfusion ou peu après sa fin. La prémédication est administrée au moins 30 minutes avant chaque dose, et les patients sont surveillés pendant au moins une heure après la perfusion. Les symptômes sont pris en charge par des soins de support, et l’interruption ou le ralentissement de la perfusion, ou l’arrêt du traitement, est envisagé selon la sévérité et la fréquence.

Toxicité embryo-fœtale

D’après les résultats observés chez l’animal, Rytelo peut provoquer une atteinte embryo-fœtale lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Chez des souris et des lapines gravides recevant de l’imételstat pendant l’organogenèse, une mortalité embryo-fœtale est survenue à des expositions maternelles (ASC) d’au moins 3,4 fois l’exposition humaine à la dose recommandée. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Test de grossesse et contraception : le statut de grossesse des femmes en capacité de procréer est vérifié avant le début du traitement. Les femmes en capacité de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une perte embryonnaire ou fœtale. L’imételstat n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en capacité de procréer n’utilisant pas de contraception.
• Allaitement : on ne sait pas si l’imételstat passe dans le lait maternel, et un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose.
• Fertilité : les résultats chez l’animal suggèrent que l’imételstat peut altérer la fertilité chez les femmes en capacité de procréer. Il n’existe pas de données chez l’homme.

Sodium

Chaque dose contient environ 35 mg de sodium pour un patient pesant 80 kg, ce qui correspond à environ 1,8 % de l’apport quotidien maximal de 2 g de sodium recommandé par l’OMS pour un adulte.

Effet sur la conduite

Rytelo peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’asthénie et les réactions liées à la perfusion telles que le malaise, les douleurs thoraciques et la crise hypertensive peuvent altérer l’aptitude à réagir. Les patients doivent être invités à faire preuve de prudence jusqu’à la disparition des symptômes pouvant affecter la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

Conserver Rytelo au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. Ne pas congeler. Maintenir la chaîne du froid ininterrompue depuis la fourniture jusqu’à la préparation. Pour la conservation après reconstitution et dilution, voir Durée de conservation. Rytelo 47 mg est présenté en flacon en verre transparent de type 1 de 8 ml avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une bague en aluminium de type flip-off avec un capuchon en plastique vert foncé ; Rytelo 188 mg est présenté en flacon de 10 ml avec un capuchon bleu roi. Chaque boîte contient un flacon.

4 ans pour le flacon non ouvert. La solution reconstituée est utilisée immédiatement pour préparer la solution diluée pour perfusion. La solution diluée doit être utilisée dans les 48 heures lorsqu’elle est conservée à 2–8 °C, ou dans les 18 heures à 20–25 °C, en comptant tout le temps écoulé depuis la reconstitution jusqu’à la fin de la perfusion. Ces durées reflètent la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation qui a été démontrée ; d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Sur prescription médicale uniquement (Rx), sur prescription médicale restreinte : le traitement est initié et surveillé par des médecins expérimentés dans les maladies hématologiques. Rytelo est administré en perfusion intraveineuse et est un produit réfrigéré (2–8 °C) ; il est donc fourni dans des conditions de chaîne du froid à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.