Imetelstat

Imetelstat is een oligonucleotide-remmer van telomerase. De telomeraseactiviteit en de expressie van de katalytische subeenheid ervan (hTERT-RNA) zijn sterk verhoogd bij myelodysplastische syndromen (MDS) en in kwaadaardige stam- en progenitorcellen, wat de basis vormt van de selectiviteit.

Werkingsmechanisme

• Telomeraseremming: imetelstat bindt aan de sjabloonregio van de RNA-component van humaan telomerase (hTR), waardoor binding aan telomeren wordt voorkomen.
• Cellulaire effecten: de behandeling verkort de telomeren, remt de proliferatie van kwaadaardige stam- en progenitorcellen en veroorzaakt apoptotische celdood, waardoor kwaadaardige klonen afnemen.
• Selectiviteit: de telomeraseactiviteit is relatief hoger bij MDS en in kwaadaardige stam- en progenitorcellen dan in normale cellen, waardoor deze cellen sterker worden getroffen.
• Immunogeniciteit: bij 17% van de deelnemers werden bij de aanbevolen dosis antidrug-antilichamen gevonden. Er werd geen effect op de farmacokinetiek, werkzaamheid of veiligheid waargenomen, maar de gegevens zijn nog beperkt.

Farmacokinetiek

• Absorptie: wordt toegediend als intraveneuze infusie, zodat de volledige dosis de bloedsomloop bereikt; andere routes zijn niet onderzocht. Na 7,1 mg/kg gedurende 2 uur was bij patiënten met MDS de geometrisch gemiddelde piekconcentratie in plasma (Cmax) 89,5 µg/ml (CV 27,3%), bereikt aan het einde van de infusie. Op basis van de Cmax is er geen accumulatie tussen de vierwekelijkse cycli. De AUC over 24 uur stijgt meer dan evenredig met de dosis over het bereik van 0,4–11,0 mg/kg.
• Distributie: ongeveer 94% is gebonden aan humane plasma-eiwitten; verdelingsvolume ongeveer 14,1 l na een enkele dosis van 7,1 mg/kg.
• Metabolisme: wordt waarschijnlijk door nucleasen in weefsel afgebroken tot kleinere fragmenten.
• Eliminatie: de geometrisch gemiddelde schijnbare halfwaardetijd in plasma is ongeveer 4,9 uur (CV 43,2%) na 7,1 mg/kg.
• Speciale populaties: er zijn geen relevante gegevens beschikbaar om de farmacokinetiek bij speciale populaties te beoordelen. De pivotale studie omvatte patiënten met licht of matig afwijkende leverfunctietests en met een lichte of matige nierfunctiestoornis, maar slechts respectievelijk 2 en 1 patiënten met ernstige afwijkingen.

• Myelodysplastische syndromen (MDS): monotherapie voor volwassenen met transfusieafhankelijke anemie als gevolg van MDS met een zeer laag, laag of intermediair risico, zonder cytogenetische afwijking van geïsoleerde 5q-deletie (non-del 5q), die onvoldoende hebben gereageerd op of niet in aanmerking komen voor op erytropoëtine gebaseerde therapie.

• Overgevoeligheid voor imetelstat of voor een van de hulpstoffen (natriumcarbonaat, zoutzuur).

De onderstaande frequenties zijn afkomstig van gepoolde gegevens van 175 patiënten met MDS met laag tot intermediair-1-risico en transfusieafhankelijke anemie die gedurende een mediaan van 7,8 maanden met de aanbevolen dosis werden behandeld. De meest voorkomende reacties waren trombocytopenie (94%), leukopenie (93%), neutropenie (92%), verhoogd ASAT (48%), ALAT (42%) en alkalische fosfatase (41%), asthenie (26%) en hoofdpijn (16%); veranderingen in het bloedbeeld en de leverenzymen zijn gebaseerd op laboratoriumwaarden. De meest voorkomende ernstige reacties (graad 3 of hoger) waren neutropenie (69%) en trombocytopenie (63%).

Zeer vaak (≥1/10): trombocytopenie, leukopenie, neutropenie, urineweginfectie (12%, inclusief blaasontsteking), hoofdpijn, aspartaataminotransferase verhoogd, alanineaminotransferase verhoogd, alkalische fosfatase verhoogd, asthenie (inclusief vermoeidheid).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis (4,0%), infusiegerelateerde reacties (8,6%), syncope (4,6%), atriale fibrillatie (inclusief boezemfladderen, 3,4%), hematoom (5,7%), bloedneus (5,1%), maag-darmstelselbloeding (6,3%), pruritus (5,1%), artralgie (6,9%), hematurie (4,6%).

De tabel in de SmPC vermeldt geen reacties in de categorieën soms, zelden of niet bekend.

Ernstige reacties en wijzigingen in de behandeling: de meest gemelde ernstige reacties waren sepsis (1,7%), urineweginfectie (1,7%), atriale fibrillatie (1,1%), oesofagusspataderenbloeding (1,1%), syncope (1,1%) en trombocytopenie (1,1%). De behandeling werd bij 13% van de patiënten stopgezet vanwege bijwerkingen, meestal vanwege trombocytopenie en neutropenie (elk 6,3%). De dosis werd bij 65% verlaagd of uitgesteld, meestal vanwege neutropenie (51%) en trombocytopenie (45%). Infusiegerelateerde reacties waren over het algemeen licht of matig; de meest voorkomende symptomen waren hoofdpijn en rugpijn.

Er is geen onderzoek naar interacties bij mensen uitgevoerd.

• Transporters: in vitro remt imetelstat BCRP, OAT1, OATP1B1 en OATP1B3 bij concentraties die vergelijkbaar zijn met die op de dag van toediening. Het risico dat de plasmaconcentraties van een gelijktijdig toegediend substraat stijgen, neemt af met de snel dalende plasmaconcentraties van imetelstat en is op de volgende dagen van het doseringsinterval waarschijnlijk niet relevant.

Rytelo wordt toegediend onder toezicht van artsen en beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg met ervaring in hematologische ziekten en de behandeling daarvan. Vóór elke dosis worden een volledig bloedbeeld en leverfunctietests aanbevolen, met wekelijkse bloedbeelden na de eerste twee doses. Bij vrouwen met reproductieve potentie wordt vóór de eerste dosis een zwangerschapstest uitgevoerd.

Aanbevolen dosis

• 7,1 mg/kg lichaamsgewicht als intraveneuze infusie eenmaal per 4 weken, toegediend over 2 uur (250 ml/uur). Het wordt nooit toegediend als intraveneuze push of bolus.
• Duur: de behandeling wordt gestaakt als de transfusielast van rode bloedcellen (RBC) na 24 weken (6 doses) niet is afgenomen, of op elk moment bij onaanvaardbare toxiciteit.
• Premedicatie: difenhydramine 25 tot 50 mg en hydrocortison 100 tot 200 mg, of gelijkwaardig, ten minste 30 minuten vóór elke dosis, om infusiegerelateerde reacties te voorkomen of te verminderen.
• Bereiding: Rytelo is bestemd voor eenmalig gebruik. Het moet worden gereconstitueerd en verdund met aseptische techniek onder toezicht van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg (zie rubriek 6.6 van de SmPC).

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Dosisniveaus: de eerste verlaging brengt de dosis van 7,1 mg/kg naar 5,6 mg/kg en de tweede van 5,6 mg/kg naar 4,4 mg/kg. De behandeling wordt permanent gestaakt als 4,4 mg/kg niet wordt verdragen.
• Hematologische reacties: stel de dosis uit als het absolute aantal neutrofielen lager is dan 1,0 × 10⁹/l of de bloedplaatjes lager zijn dan 50 × 10⁹/l. Wacht bij de eerste graad 3-trombocytopenie of -neutropenie tot de bloedplaatjes ten minste 50 × 10⁹/l zijn of het absolute aantal neutrofielen ten minste 1,0 × 10⁹/l is en herstart met dezelfde dosis. Wacht bij het tweede en derde voorval van graad 3 en bij het eerste en tweede voorval van graad 4 op hetzelfde herstel en herstart met één dosisniveau lager.
• Infusiegerelateerde reacties: onderbreek bij reacties van graad 2 of 3 bij het eerste en tweede optreden de infusie totdat de reactie is verdwenen of is afgenomen tot graad 1 en herstart dan op 50% van de vorige snelheid (125 ml/uur). Stop bij het derde optreden de infusie bij een reactie van graad 2 (de behandeling kan bij de volgende dosis worden hervat) en staak de behandeling bij een reactie van graad 3. Stop bij een reactie van graad 4 de infusie, geef ondersteunende zorg en staak de behandeling.
• Andere reacties van graad 3 of 4, waaronder verhoogde leverfunctietests: stel de behandeling bij het eerste en tweede optreden uit totdat de reactie graad 1 is of de uitgangswaarde heeft bereikt en herstart dan met één dosisniveau lager.

Speciale populaties

• Ouderen: bij patiënten van 65 jaar of ouder is geen dosisaanpassing nodig.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij een lichte tot matige stoornis (creatinineklaring 30 tot minder dan 90 ml/min). Er zijn onvoldoende gegevens bij een ernstige stoornis (15 tot minder dan 30 ml/min) of nierziekte in het eindstadium om een dosis aan te bevelen.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij licht tot matig afwijkende leverfunctietests, zoals in de SmPC gedefinieerd aan de hand van bilirubine- en ASAT-criteria. Er zijn onvoldoende gegevens bij ernstig afwijkende tests (totaal bilirubine meer dan 3 maal de bovengrens van normaal) om een dosis aan te bevelen.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid van 28 dagen tot jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld, en onder de 28 dagen is er geen relevant gebruik.

Vergeten dosis

Als een geplande dosis wordt gemist, moet Rytelo zo snel mogelijk worden toegediend en moet de dosering worden voortgezet zoals voorgeschreven, met 4 weken tussen de doses.

Trombocytopenie

Er is trombocytopenie gemeld, inclusief nieuwe of verergerende trombocytopenie van graad 3 of 4. Het bloedbeeld moet worden gecontroleerd vóór elke dosis, wekelijks na de eerste twee doses, bij elke trombocytopenie van graad 3 of 4 en zoals klinisch geïndiceerd. Patiënten met trombocytopenie van graad 3 of 4 moeten worden gecontroleerd op bloedingen en de noodzaak van bloedplaatjestransfusie moet worden beoordeeld. Patiënten moeten blauwe plekken of bloedingen onmiddellijk melden. De volgende dosis wordt uitgesteld en hervat met dezelfde of een verlaagde dosis.

Neutropenie

Er is neutropenie gemeld, inclusief nieuwe of verergerende neutropenie van graad 3 of 4, en febriele neutropenie kan optreden. Het bloedbeeld wordt volgens hetzelfde schema gecontroleerd. Patiënten met neutropenie van graad 3 of 4 moeten worden gecontroleerd op infectie, inclusief sepsis; granulocytenkoloniestimulerende factoren en anti-infectieve therapie worden gegeven zoals klinisch geïndiceerd. Patiënten moeten koorts of andere tekenen van infectie onmiddellijk melden. De volgende dosis wordt uitgesteld en hervat met dezelfde of een verlaagde dosis.

Infusiegerelateerde reacties

Infusiegerelateerde reacties waren over het algemeen licht of matig. De meest voorkomende symptomen waren hoofdpijn en rugpijn; ook werden graad 3-hypotensie, hypertensie, hypertensieve crisis en niet-cardiale borstkaspijn gezien. Ze traden meestal op tijdens of kort na het einde van de infusie. Premedicatie wordt ten minste 30 minuten vóór elke dosis gegeven en patiënten worden na de infusie ten minste één uur gecontroleerd. Symptomen worden behandeld met ondersteunende zorg, en afhankelijk van de ernst en de frequentie wordt overwogen de infusie te onderbreken of te vertragen, of de behandeling te staken.

Embryo-foetale toxiciteit

Op basis van bevindingen bij dieren kan Rytelo embryo-foetale schade veroorzaken bij een zwangere vrouw. Bij zwangere muizen en konijnen die tijdens de organogenese imetelstat kregen, trad embryo-foetale sterfte op bij maternale blootstelling (AUC) van ten minste 3,4 maal de blootstelling bij de mens bij de aanbevolen dosis. Zwangere vrouwen moeten worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest en anticonceptie: de zwangerschapsstatus van vrouwen met reproductieve potentie wordt vóór aanvang gecontroleerd. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten tijdens de behandeling en tot ten minste 1 week na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek toonde embryonaal of foetaal verlies aan. Imetelstat wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of imetelstat in de moedermelk wordt uitgescheiden, en een risico voor het kind dat borstvoeding krijgt kan niet worden uitgesloten. Vrouwen mogen tijdens de behandeling en gedurende 1 week na de laatste dosis geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: bevindingen bij dieren suggereren dat imetelstat de vruchtbaarheid bij vrouwen met reproductieve potentie kan verminderen. Er zijn geen gegevens bij mensen.

Natrium

Elke dosis bevat ongeveer 35 mg natrium voor een patiënt van 80 kg, wat ongeveer 1,8% is van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

Effect op rijvaardigheid

Rytelo kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Asthenie en infusiegerelateerde reacties zoals malaise, borstkaspijn en hypertensieve crisis kunnen het reactievermogen verminderen. Patiënten moeten voorzichtig zijn totdat de symptomen die hun rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden, zijn verdwenen.

Bewaar Rytelo in een koelkast bij 2 °C tot 8 °C. Niet invriezen. Houd de koude keten onafgebroken van levering tot bereiding. Zie Houdbaarheid voor bewaring na reconstitutie en verdunning. Rytelo 47 mg wordt geleverd in een heldere injectieflacon van type 1-glas van 8 ml met een chloorbutylrubberen stop en een aluminium flip-off-afdichting met een donkergroene plastic dop; Rytelo 188 mg wordt geleverd in een injectieflacon van 10 ml met een koningsblauwe dop. Elke verpakking bevat één injectieflacon.

4 jaar voor de ongeopende injectieflacon. De gereconstitueerde oplossing wordt onmiddellijk gebruikt om de verdunde oplossing voor infusie te bereiden. De verdunde oplossing moet binnen 48 uur worden gebruikt wanneer deze bij 2–8 °C wordt bewaard, of binnen 18 uur bij 20–25 °C, waarbij de gehele tijd vanaf de reconstitutie tot het einde van de infusie wordt meegeteld. Deze termijnen weerspiegelen de aangetoonde chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik; uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.

Uitsluitend op recept (Rx), op beperkt medisch voorschrift: de behandeling wordt gestart en gecontroleerd door artsen met ervaring in hematologische ziekten. Rytelo wordt toegediend als intraveneuze infusie en is een gekoeld product (2–8 °C), dus het wordt onder koudeketenomstandigheden geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.