Imetelstat

Imetelstat jest oligonukleotydowym inhibitorem telomerazy. Aktywność telomerazy i ekspresja jej podjednostki katalitycznej (RNA hTERT) są wyraźnie zwiększone w zespołach mielodysplastycznych (MDS) oraz w złośliwych komórkach macierzystych i progenitorowych, co jest podstawą jego selektywności.

Mechanizm działania

• Hamowanie telomerazy: imetelstat wiąże się z obszarem matrycowym składnika RNA ludzkiej telomerazy (hTR), co zapobiega wiązaniu telomerów.
• Działanie na poziomie komórkowym: leczenie skraca telomery, hamuje proliferację złośliwych komórek macierzystych i progenitorowych oraz indukuje apoptotyczną śmierć komórek, co zmniejsza liczbę złośliwych klonów.
• Selektywność: aktywność telomerazy jest względnie wyższa w MDS oraz w złośliwych komórkach macierzystych i progenitorowych niż w komórkach prawidłowych, dlatego te komórki są bardziej dotknięte.
• Immunogenność: przeciwciała przeciwlekowe wykryto u 17% uczestników przy zalecanej dawce. Nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo, ale dane są nadal ograniczone.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: podawany we wlewie dożylnym, dzięki czemu cała dawka trafia do krążenia; inne drogi podania nie były badane. Po podaniu 7,1 mg/kg w ciągu 2 godzin u pacjentów z MDS średnie geometryczne maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wyniosło 89,5 µg/ml (CV 27,3%) i zostało osiągnięte pod koniec wlewu. Na podstawie Cmax nie ma kumulacji między czterotygodniowymi cyklami. Wartość AUC w ciągu 24 godzin zwiększa się bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie 0,4–11,0 mg/kg.
• Dystrybucja: około 94% wiąże się z białkami osocza ludzkiego; objętość dystrybucji wynosi około 14,1 l po pojedynczej dawce 7,1 mg/kg.
• Metabolizm: prawdopodobnie jest rozkładany przez nukleazy w tkankach na mniejsze fragmenty.
• Eliminacja: średni geometryczny pozorny okres półtrwania w osoczu wynosi około 4,9 godziny (CV 43,2%) po dawce 7,1 mg/kg.
• Szczególne grupy pacjentów: brak istotnych danych pozwalających ocenić farmakokinetykę w szczególnych grupach pacjentów. W badaniu głównym uczestniczyli pacjenci z łagodnie lub umiarkowanie nieprawidłowymi wynikami prób wątrobowych oraz z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ale tylko odpowiednio 2 i 1 pacjentów z ciężkimi nieprawidłowościami.

• Zespoły mielodysplastyczne (MDS): monoterapia u dorosłych z niedokrwistością zależną od przetoczeń spowodowaną MDS o bardzo niskim, niskim lub średnim ryzyku, bez nieprawidłowości cytogenetycznej w postaci izolowanej delecji 5q (non-del 5q), u których odpowiedź na leczenie oparte na erytropoetynie była niezadowalająca lub którzy nie kwalifikują się do takiego leczenia.

• Nadwrażliwość na imetelstat lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (węglan sodu, kwas solny).

Poniższe częstości pochodzą ze zbiorczych danych od 175 pacjentów z MDS niskiego do średniego-1 ryzyka i niedokrwistością zależną od przetoczeń, leczonych zalecaną dawką przez medianę 7,8 miesiąca. Najczęstszymi reakcjami były małopłytkowość (94%), leukopenia (93%), neutropenia (92%), zwiększona aktywność AspAT (48%), AlAT (42%) i fosfatazy alkalicznej (41%), astenia (26%) oraz ból głowy (16%); zmiany morfologii krwi i enzymów wątrobowych opierają się na wartościach laboratoryjnych. Najczęstszymi ciężkimi reakcjami (stopnia 3 lub wyższego) były neutropenia (69%) i małopłytkowość (63%).

Bardzo częste (≥1/10): małopłytkowość, leukopenia, neutropenia, zakażenie układu moczowego (12%, w tym zapalenie pęcherza moczowego), ból głowy, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, astenia (w tym męczliwość).

Częste (≥1/100 do <1/10): sepsa (4,0%), reakcje związane z wlewem (8,6%), omdlenie (4,6%), migotanie przedsionków (w tym trzepotanie, 3,4%), krwiak (5,7%), krwawienie z nosa (5,1%), krwawienie z przewodu pokarmowego (6,3%), świąd (5,1%), ból stawów (6,9%), krwiomocz (4,6%).

Tabela w SmPC nie wymienia reakcji w kategoriach niezbyt częste, rzadkie ani częstość nieznana.

Poważne reakcje i zmiany w leczeniu: najczęściej zgłaszanymi poważnymi reakcjami były sepsa (1,7%), zakażenie układu moczowego (1,7%), migotanie przedsionków (1,1%), krwotok z żylaków przełyku (1,1%), omdlenie (1,1%) i małopłytkowość (1,1%). Leczenie przerwano z powodu działań niepożądanych u 13% pacjentów, najczęściej z powodu małopłytkowości i neutropenii (po 6,3%). Dawkę zmniejszono lub opóźniono u 65%, najczęściej z powodu neutropenii (51%) i małopłytkowości (45%). Reakcje związane z wlewem były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane; najczęstszymi objawami były ból głowy i ból pleców.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u ludzi.

• Transportery: in vitro imetelstat hamuje BCRP, OAT1, OATP1B1 i OATP1B3 w stężeniach podobnych do osiąganych w dniu podania. Ryzyko zwiększenia stężeń w osoczu jednocześnie podawanego substratu zmniejsza się wraz z szybko spadającymi stężeniami imetelstatu w osoczu i prawdopodobnie nie ma znaczenia w kolejnych dniach odstępu między dawkami.

Rytelo podaje się pod nadzorem lekarzy i fachowego personelu medycznego mających doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych. Przed każdą dawką zaleca się pełną morfologię krwi i próby wątrobowe, a po pierwszych dwóch dawkach cotygodniową morfologię krwi. U kobiet w wieku rozrodczym przed pierwszą dawką wykonuje się test ciążowy.

Zalecana dawka

• 7,1 mg/kg masy ciała we wlewie dożylnym raz na 4 tygodnie, podawanym przez 2 godziny (250 ml/h). Nigdy nie podaje się go w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.
• Czas trwania: leczenie przerywa się, jeśli obciążenie przetoczeniami krwinek czerwonych (RBC) nie zmniejszyło się po 24 tygodniach (6 dawek), lub w dowolnym momencie w razie niedopuszczalnej toksyczności.
• Premedykacja: difenhydramina od 25 do 50 mg i hydrokortyzon od 100 do 200 mg lub odpowiednik, co najmniej 30 minut przed każdą dawką, aby zapobiec reakcjom związanym z wlewem lub je zmniejszyć.
• Przygotowanie: Rytelo jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Musi być poddany rekonstytucji i rozcieńczeniu z zachowaniem techniki aseptycznej pod nadzorem fachowego personelu medycznego (patrz punkt 6.6 SmPC).

Modyfikacje dawki z powodu działań niepożądanych

• Poziomy dawki: pierwsze zmniejszenie obniża dawkę z 7,1 mg/kg do 5,6 mg/kg, a drugie z 5,6 mg/kg do 4,4 mg/kg. Leczenie przerywa się na stałe, jeśli dawka 4,4 mg/kg nie jest tolerowana.
• Reakcje hematologiczne: dawkę należy opóźnić, jeśli bezwzględna liczba neutrofili jest mniejsza niż 1,0 × 10⁹/l lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 × 10⁹/l. Przy pierwszej małopłytkowości lub neutropenii stopnia 3 należy poczekać, aż liczba płytek krwi wyniesie co najmniej 50 × 10⁹/l lub bezwzględna liczba neutrofili co najmniej 1,0 × 10⁹/l, i wznowić podawanie w tej samej dawce. Przy drugim i trzecim zdarzeniu stopnia 3 oraz przy pierwszym i drugim zdarzeniu stopnia 4 należy poczekać na takie samo ustąpienie i wznowić podawanie w dawce o jeden poziom niższej.
• Reakcje związane z wlewem: w przypadku reakcji stopnia 2 lub 3 przy pierwszym i drugim wystąpieniu należy przerwać wlew do czasu ustąpienia reakcji lub jej zmniejszenia do stopnia 1, a następnie wznowić z szybkością równą 50% poprzedniej (125 ml/h). Przy trzecim wystąpieniu należy przerwać wlew w przypadku reakcji stopnia 2 (leczenie można wznowić przy kolejnej dawce), a w przypadku reakcji stopnia 3 przerwać leczenie. W przypadku reakcji stopnia 4 należy przerwać wlew, zastosować leczenie wspomagające i przerwać leczenie.
• Inne reakcje stopnia 3 lub 4, w tym zwiększone wyniki prób wątrobowych: przy pierwszym i drugim wystąpieniu należy opóźnić leczenie do czasu, gdy reakcja osiągnie stopień 1 lub wartość wyjściową, a następnie wznowić w dawce o jeden poziom niższej.

Szczególne grupy pacjentów

• Pacjenci w podeszłym wieku: u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych nie ma potrzeby dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: dostosowanie dawki nie jest potrzebne przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny od 30 do mniej niż 90 ml/min). Brak wystarczających danych przy ciężkich zaburzeniach (od 15 do mniej niż 30 ml/min) lub schyłkowej niewydolności nerek, aby zalecić dawkę.
• Zaburzenia czynności wątroby: dostosowanie dawki nie jest potrzebne przy łagodnie lub umiarkowanie nieprawidłowych wynikach prób wątrobowych, zgodnie z definicją w SmPC opartą na kryteriach dotyczących bilirubiny i AspAT. Brak wystarczających danych przy ciężko nieprawidłowych wynikach (bilirubina całkowita ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy normy), aby zalecić dawkę.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat, a poniżej 28 dni nie ma istotnego zastosowania.

Pominięta dawka

W przypadku pominięcia zaplanowanej dawki należy podać Rytelo jak najszybciej i kontynuować dawkowanie zgodnie z zaleceniami, zachowując 4 tygodnie odstępu między dawkami.

Małopłytkowość

Zgłaszano małopłytkowość, w tym nową lub nasilającą się małopłytkowość stopnia 3 lub 4. Morfologię krwi należy kontrolować przed każdą dawką, co tydzień po pierwszych dwóch dawkach, w każdym przypadku małopłytkowości stopnia 3 lub 4 oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pacjentów z małopłytkowością stopnia 3 lub 4 należy monitorować pod kątem krwawień i ocenić konieczność przetoczenia płytek krwi. Pacjenci powinni natychmiast zgłaszać siniaki lub krwawienia. Kolejną dawkę opóźnia się i wznawia w tej samej lub zmniejszonej dawce.

Neutropenia

Zgłaszano neutropenię, w tym nową lub nasilającą się neutropenię stopnia 3 lub 4, i może wystąpić gorączka neutropeniczna. Morfologię krwi kontroluje się według tego samego schematu. Pacjentów z neutropenią stopnia 3 lub 4 należy monitorować pod kątem zakażenia, w tym sepsy; czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów i leczenie przeciwzakaźne podaje się zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pacjenci powinni natychmiast zgłaszać gorączkę lub inne objawy zakażenia. Kolejną dawkę opóźnia się i wznawia w tej samej lub zmniejszonej dawce.

Reakcje związane z wlewem

Reakcje związane z wlewem były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane. Najczęstszymi objawami były ból głowy i ból pleców; obserwowano również niedociśnienie stopnia 3, nadciśnienie, przełom nadciśnieniowy i niesercowy ból w klatce piersiowej. Występowały zwykle w trakcie wlewu lub krótko po jego zakończeniu. Premedykację podaje się co najmniej 30 minut przed każdą dawką, a pacjentów monitoruje się przez co najmniej godzinę po wlewie. Objawy opanowuje się leczeniem wspomagającym, a w zależności od nasilenia i częstości rozważa się przerwanie lub spowolnienie wlewu albo przerwanie leczenia.

Toksyczność dla zarodka i płodu

Na podstawie wyników badań na zwierzętach Rytelo może wywierać szkodliwe działanie na zarodek i płód po podaniu kobiecie w ciąży. U ciężarnych myszy i królików, którym podawano imetelstat w okresie organogenezy, wystąpiła śmiertelność zarodków i płodów przy ekspozycji matki (AUC) wynoszącej co najmniej 3,4-krotność ekspozycji u ludzi po zalecanej dawce. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy i antykoncepcja: przed rozpoczęciem leczenia sprawdza się, czy kobiety w wieku rozrodczym nie są w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po ostatniej dawce.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały utratę zarodka lub płodu. Imetelstat nie jest zalecany w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy imetelstat przenika do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez 1 tydzień po ostatniej dawce.
• Płodność: wyniki badań na zwierzętach sugerują, że imetelstat może zaburzać płodność u kobiet w wieku rozrodczym. Brak danych u ludzi.

Sód

Każda dawka zawiera około 35 mg sodu dla pacjenta o masie ciała 80 kg, co stanowi około 1,8% zalecanego przez WHO maksymalnego dobowego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Rytelo może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Astenia i reakcje związane z wlewem, takie jak złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej i przełom nadciśnieniowy, mogą osłabiać zdolność reagowania. Pacjenci powinni zachować ostrożność do czasu ustąpienia objawów wpływających na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Rytelo przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Nie zamrażać. Łańcuch chłodniczy należy utrzymać nieprzerwanie od dostawy do przygotowania. Informacje o przechowywaniu po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz Okres ważności. Rytelo 47 mg jest dostarczany w bezbarwnej fiolce ze szkła typu 1 o pojemności 8 ml z korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym kapslem typu flip-off z ciemnozieloną plastikową zatyczką; Rytelo 188 mg jest dostarczany w fiolce o pojemności 10 ml z zatyczką w kolorze błękitu królewskiego. Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę.

4 lata dla nieotwartej fiolki. Roztwór po rekonstytucji zużywa się natychmiast do przygotowania rozcieńczonego roztworu do wlewu. Roztwór rozcieńczony należy zużyć w ciągu 48 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze 2–8 °C, lub w ciągu 18 godzin w temperaturze 20–25 °C, licząc cały czas od rekonstytucji do zakończenia wlewu. Okresy te odpowiadają wykazanej stabilności chemicznej i fizycznej w trakcie stosowania; z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast.

Wyłącznie na receptę (Rx), na ograniczoną receptę lekarską: leczenie rozpoczynają i monitorują lekarze doświadczeni w chorobach hematologicznych. Rytelo podaje się we wlewie dożylnym i jest to produkt przechowywany w chłodzie (2–8 °C), dlatego jest dostarczany w łańcuchu chłodniczym do szpitala lub kliniki, które go podają.