Imetelstat

Imetelstat es un inhibidor de la telomerasa de tipo oligonucleótido. La actividad de la telomerasa y la expresión de su subunidad catalítica (ARN de hTERT) están notablemente elevadas en los síndromes mielodisplásicos (SMD) y en las células madre y progenitoras malignas, lo que constituye la base de su selectividad.

Mecanismo de acción

• Inhibición de la telomerasa: imetelstat se une a la región molde del componente de ARN de la telomerasa humana (hTR), lo que impide la unión a los telómeros.
• Efectos celulares: el tratamiento acorta los telómeros, inhibe la proliferación de las células madre y progenitoras malignas e induce la muerte celular apoptótica, lo que reduce los clones malignos.
• Selectividad: la actividad de la telomerasa es relativamente mayor en los SMD y en las células madre y progenitoras malignas que en las células normales, por lo que estas células se ven más afectadas.
• Inmunogenicidad: se detectaron anticuerpos contra el fármaco en el 17 % de los participantes con la dosis recomendada. No se observó ningún efecto sobre la farmacocinética, la eficacia o la seguridad, pero los datos siguen siendo limitados.

Farmacocinética

• Absorción: se administra en perfusión intravenosa, por lo que toda la dosis llega a la circulación; no se han estudiado otras vías. Tras 7,1 mg/kg durante 2 horas en pacientes con SMD, la media geométrica de la concentración plasmática máxima (Cmáx) fue de 89,5 µg/ml (CV 27,3 %), alcanzada al final de la perfusión. Según la Cmáx, no hay acumulación entre los ciclos de cuatro semanas. El AUC de 24 horas aumenta de forma más que proporcional a la dosis en el intervalo de 0,4–11,0 mg/kg.
• Distribución: aproximadamente el 94 % se une a las proteínas plasmáticas humanas; volumen de distribución de unos 14,1 l tras una dosis única de 7,1 mg/kg.
• Metabolismo: probablemente es degradado por nucleasas en los tejidos en fragmentos más pequeños.
• Eliminación: la media geométrica de la semivida plasmática aparente es de unas 4,9 horas (CV 43,2 %) tras 7,1 mg/kg.
• Poblaciones especiales: no hay datos pertinentes para evaluar la farmacocinética en poblaciones especiales. El estudio principal incluyó a pacientes con pruebas de función hepática levemente o moderadamente anormales y con insuficiencia renal leve o moderada, pero solo 2 y 1 pacientes, respectivamente, con anomalías graves.

• Síndromes mielodisplásicos (SMD): monoterapia en adultos con anemia dependiente de transfusiones debida a SMD de riesgo muy bajo, bajo o intermedio sin anomalía citogenética de deleción 5q aislada (non-del 5q), que obtuvieron una respuesta insatisfactoria o no son candidatos a un tratamiento basado en eritropoyetina.

• Hipersensibilidad a imetelstat o a alguno de los excipientes (carbonato de sodio, ácido clorhídrico).

Las frecuencias que se indican a continuación proceden de datos combinados de 175 pacientes con SMD de riesgo bajo a intermedio-1 y anemia dependiente de transfusiones que fueron tratados con la dosis recomendada durante una mediana de 7,8 meses. Las reacciones más frecuentes fueron trombocitopenia (94 %), leucopenia (93 %), neutropenia (92 %), aumento de la AST (48 %), de la ALT (42 %) y de la fosfatasa alcalina (41 %), astenia (26 %) y cefalea (16 %); los cambios en el recuento sanguíneo y en las enzimas hepáticas se basan en valores de laboratorio. Las reacciones intensas (de grado 3 o superior) más frecuentes fueron neutropenia (69 %) y trombocitopenia (63 %).

Muy frecuentes (≥1/10): trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, infección del tracto urinario (12 %, incluida la cistitis), cefalea, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina, astenia (incluida la fatiga).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis (4,0 %), reacciones relacionadas con la perfusión (8,6 %), síncope (4,6 %), fibrilación auricular (incluido el aleteo, 3,4 %), hematoma (5,7 %), epistaxis (5,1 %), sangrado gastrointestinal (6,3 %), prurito (5,1 %), artralgia (6,9 %), hematuria (4,6 %).

La tabla de la ficha técnica no recoge reacciones en las categorías poco frecuentes, raras o frecuencia no conocida.

Reacciones graves y cambios en el tratamiento: las reacciones graves notificadas con mayor frecuencia fueron sepsis (1,7 %), infección del tracto urinario (1,7 %), fibrilación auricular (1,1 %), hemorragia de varices esofágicas (1,1 %), síncope (1,1 %) y trombocitopenia (1,1 %). El tratamiento se interrumpió por reacciones adversas en el 13 % de los pacientes, con mayor frecuencia por trombocitopenia y neutropenia (6,3 % cada una). La dosis se redujo o se retrasó en el 65 %, con mayor frecuencia por neutropenia (51 %) y trombocitopenia (45 %). Las reacciones relacionadas con la perfusión fueron, en general, de intensidad leve o moderada; los síntomas más frecuentes fueron cefalea y dolor de espalda.

No se han realizado estudios de interacciones en humanos.

• Transportadores: in vitro, imetelstat inhibe BCRP, OAT1, OATP1B1 y OATP1B3 a concentraciones similares a las alcanzadas el día de la administración. El riesgo de que aumenten las concentraciones plasmáticas de un sustrato administrado de forma concomitante disminuye con la rápida reducción de las concentraciones plasmáticas de imetelstat y probablemente no es relevante en los días siguientes del intervalo entre dosis.

Rytelo se administra bajo la supervisión de médicos y profesionales sanitarios con experiencia en enfermedades hematológicas y su tratamiento. Antes de cada dosis se recomiendan un recuento sanguíneo completo y pruebas de función hepática, con recuentos sanguíneos semanales tras las dos primeras dosis. En las mujeres con capacidad de gestación se realiza una prueba de embarazo antes de la primera dosis.

Dosis recomendada

• 7,1 mg/kg de peso corporal en perfusión intravenosa una vez cada 4 semanas, administrada durante 2 horas (250 ml/h). Nunca se administra en perfusión rápida ni en bolo intravenoso.
• Duración: el tratamiento se interrumpe si la carga transfusional de glóbulos rojos (GR) no ha disminuido tras 24 semanas (6 dosis), o en cualquier momento si la toxicidad es inaceptable.
• Premedicación: difenhidramina de 25 a 50 mg e hidrocortisona de 100 a 200 mg, o equivalente, al menos 30 minutos antes de cada dosis, para prevenir o reducir las reacciones relacionadas con la perfusión.
• Preparación: Rytelo es de un solo uso. Debe reconstituirse y diluirse con técnica aséptica bajo la supervisión de un profesional sanitario (véase el apartado 6.6 de la ficha técnica).

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Niveles de dosis: la primera reducción lleva de 7,1 mg/kg a 5,6 mg/kg y la segunda, de 5,6 mg/kg a 4,4 mg/kg. El tratamiento se interrumpe de forma permanente si no se tolera 4,4 mg/kg.
• Reacciones hematológicas: retrasar la dosis si el recuento absoluto de neutrófilos es inferior a 1,0 × 10⁹/l o las plaquetas son inferiores a 50 × 10⁹/l. En la primera trombocitopenia o neutropenia de grado 3, esperar hasta que las plaquetas sean de al menos 50 × 10⁹/l o el recuento absoluto de neutrófilos sea de al menos 1,0 × 10⁹/l y reiniciar con la misma dosis. En el segundo y el tercer episodio de grado 3, y en el primer y el segundo episodio de grado 4, esperar la misma recuperación y reiniciar con un nivel de dosis inferior.
• Reacciones relacionadas con la perfusión: en las reacciones de grado 2 o 3 en la primera y la segunda aparición, interrumpir la perfusión hasta que la reacción se resuelva o disminuya a grado 1 y reiniciarla al 50 % de la velocidad anterior (125 ml/h). En la tercera aparición, interrumpir la perfusión en una reacción de grado 2 (el tratamiento puede reiniciarse con la dosis siguiente) y suspender el tratamiento en una reacción de grado 3. En una reacción de grado 4, interrumpir la perfusión, administrar tratamiento de apoyo y suspender el tratamiento.
• Otras reacciones de grado 3 o 4, incluidas las pruebas de función hepática elevadas: en la primera y la segunda aparición, retrasar el tratamiento hasta que la reacción sea de grado 1 o vuelva al valor inicial y reiniciar con un nivel de dosis inferior.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de la dosis en pacientes de 65 años o más.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a menos de 90 ml/min). No hay datos suficientes en la insuficiencia grave (de 15 a menos de 30 ml/min) ni en la enfermedad renal terminal para recomendar una dosis.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en las pruebas de función hepática de leve a moderadamente anormales, tal como se definen en la ficha técnica mediante criterios de bilirrubina y AST. No hay datos suficientes con pruebas gravemente anormales (bilirrubina total superior a 3 veces el límite superior de la normalidad) para recomendar una dosis.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia desde los 28 días hasta menos de 18 años, y no existe un uso relevante por debajo de los 28 días.

Dosis olvidada

Si se omite una dosis prevista, debe administrarse Rytelo lo antes posible y continuar la dosificación según lo prescrito, con 4 semanas entre las dosis.

Trombocitopenia

Se ha notificado trombocitopenia, incluida la de grado 3 o 4 nueva o que empeora. Deben controlarse los recuentos sanguíneos antes de cada dosis, semanalmente tras las dos primeras dosis, en cualquier trombocitopenia de grado 3 o 4 y según esté clínicamente indicado. En los pacientes con trombocitopenia de grado 3 o 4 debe vigilarse la aparición de sangrado y evaluarse la necesidad de transfusión de plaquetas. Los pacientes deben comunicar de inmediato cualquier cardenal o sangrado. La dosis siguiente se retrasa y se reanuda con la misma dosis o con una dosis reducida.

Neutropenia

Se ha notificado neutropenia, incluida la de grado 3 o 4 nueva o que empeora, y puede aparecer neutropenia febril. Los recuentos sanguíneos se controlan con el mismo calendario. En los pacientes con neutropenia de grado 3 o 4 debe vigilarse la aparición de infecciones, incluida la sepsis; se administran factores estimulantes de colonias de granulocitos y tratamiento antiinfeccioso según esté clínicamente indicado. Los pacientes deben comunicar de inmediato la fiebre u otros signos de infección. La dosis siguiente se retrasa y se reanuda con la misma dosis o con una dosis reducida.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Las reacciones relacionadas con la perfusión fueron, en general, de intensidad leve o moderada. Los síntomas más frecuentes fueron cefalea y dolor de espalda; también se observaron hipotensión de grado 3, hipertensión, crisis hipertensiva y dolor torácico no cardiaco. Por lo general aparecieron durante la perfusión o poco después de finalizarla. La premedicación se administra al menos 30 minutos antes de cada dosis y los pacientes se vigilan durante al menos una hora después de la perfusión. Los síntomas se tratan con medidas de apoyo y se considera interrumpir o ralentizar la perfusión, o suspender el tratamiento, según la intensidad y la frecuencia.

Toxicidad embriofetal

Según los hallazgos en animales, Rytelo puede dañar al embrión y al feto si se administra a una mujer embarazada. En ratones y conejos gestantes que recibieron imetelstat durante la organogénesis se produjo mortalidad embriofetal con exposiciones maternas (AUC) de al menos 3,4 veces la exposición humana con la dosis recomendada. Debe informarse a las mujeres embarazadas del posible riesgo para el feto.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo y anticoncepción: antes de iniciar el tratamiento se verifica el estado de embarazo de las mujeres con capacidad de gestación. Las mujeres con capacidad de gestación deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 1 semana después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron pérdida embrionaria o fetal. No se recomienda imetelstat durante el embarazo ni en mujeres con capacidad de gestación que no utilicen métodos anticonceptivos.
• Lactancia: se desconoce si imetelstat pasa a la leche materna y no se puede excluir un riesgo para el lactante. Las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento ni durante 1 semana después de la última dosis.
• Fertilidad: los hallazgos en animales indican que imetelstat puede alterar la fertilidad en mujeres con capacidad de gestación. No hay datos en humanos.

Sodio

Cada dosis contiene unos 35 mg de sodio para un paciente de 80 kg de peso, lo que equivale aproximadamente al 1,8 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Efecto sobre la conducción

Rytelo puede afectar ligeramente a la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La astenia y las reacciones relacionadas con la perfusión, como malestar, dolor torácico y crisis hipertensiva, pueden alterar la capacidad de reacción. Los pacientes deben actuar con precaución hasta que hayan desaparecido los síntomas que afecten a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Conservar Rytelo en nevera entre 2 °C y 8 °C. No congelar. Mantener la cadena de frío ininterrumpida desde el suministro hasta la preparación. Para la conservación tras la reconstitución y la dilución, ver Período de validez. Rytelo 47 mg se presenta en un vial de vidrio transparente de tipo 1 de 8 ml con tapón de goma de clorobutilo y sello de aluminio flip-off con tapa de plástico verde oscuro; Rytelo 188 mg se presenta en un vial de 10 ml con tapa azul real. Cada envase contiene un vial.

4 años para el vial sin abrir. La solución reconstituida se usa inmediatamente para preparar la solución diluida para perfusión. La solución diluida debe usarse en un plazo de 48 horas si se conserva a 2–8 °C, o en un plazo de 18 horas a 20–25 °C, contando todo el tiempo desde la reconstitución hasta el final de la perfusión. Estos plazos reflejan la estabilidad química y física en uso que se ha demostrado; desde el punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente.

Solo con receta médica (Rx), con receta médica restringida: el tratamiento lo inician y supervisan médicos con experiencia en enfermedades hematológicas. Rytelo se administra en perfusión intravenosa y es un producto refrigerado (2–8 °C), por lo que se suministra en condiciones de cadena de frío al hospital o clínica que lo administra.