Иметелстат

Иметелстат — олигонуклеотидный ингибитор теломеразы. Активность теломеразы и экспрессия её каталитической субъединицы (РНК hTERT) заметно повышены при миелодиспластических синдромах (МДС) и в злокачественных стволовых и прогениторных клетках, что и лежит в основе его селективности.

Механизм действия

• Ингибирование теломеразы: иметелстат связывается с матричной областью РНК-компонента теломеразы человека (hTR), что препятствует связыванию с теломерами.
• Клеточные эффекты: лечение укорачивает теломеры, подавляет пролиферацию злокачественных стволовых и прогениторных клеток и вызывает апоптотическую гибель клеток, что приводит к уменьшению числа злокачественных клонов.
• Селективность: активность теломеразы относительно выше при МДС и в злокачественных стволовых и прогениторных клетках, чем в нормальных клетках, поэтому эти клетки поражаются сильнее.
• Иммуногенность: антитела к препарату обнаружены у 17 % участников при рекомендуемой дозе. Влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность не отмечено, однако данные пока ограничены.

Фармакокинетика

• Всасывание: вводится в виде внутривенной инфузии, поэтому вся доза поступает в системный кровоток; другие пути введения не изучались. После введения 7,1 мг/кг в течение 2 часов у пациентов с МДС среднегеометрическая пиковая концентрация в плазме (Cmax) составила 89,5 мкг/мл (КВ 27,3 %); она достигалась в конце инфузии. По Cmax накопления между четырёхнедельными циклами не происходит. AUC за 24 часа возрастает более чем пропорционально дозе в диапазоне 0,4–11,0 мг/кг.
• Распределение: около 94 % связывается с белками плазмы человека; объём распределения около 14,1 л после однократной дозы 7,1 мг/кг.
• Метаболизм: вероятно, расщепляется нуклеазами в тканях на более мелкие фрагменты.
• Выведение: среднегеометрический кажущийся период полувыведения из плазмы составляет около 4,9 часа (КВ 43,2 %) после дозы 7,1 мг/кг.
• Особые группы пациентов: данных для оценки фармакокинетики в особых группах пациентов нет. В основное исследование включали пациентов с незначительно или умеренно изменёнными печёночными пробами и с лёгким или умеренным нарушением функции почек, но лишь 2 и 1 пациента соответственно с выраженными нарушениями.

• Миелодиспластические синдромы (МДС): монотерапия у взрослых с трансфузионно-зависимой анемией, обусловленной МДС очень низкого, низкого или промежуточного риска, без изолированной цитогенетической аномалии в виде делеции 5q (non-del 5q), у которых был неудовлетворительный ответ на терапию на основе эритропоэтина или которым такая терапия не подходит.

• Гиперчувствительность к иметелстату или к любому из вспомогательных веществ (натрия карбонат, хлористоводородная кислота).

Приведённые ниже частоты основаны на объединённых данных по 175 пациентам с МДС низкого — промежуточного-1 риска и трансфузионно-зависимой анемией, получавшим рекомендуемую дозу в течение медианы 7,8 месяца. Наиболее частыми реакциями были тромбоцитопения (94 %), лейкопения (93 %), нейтропения (92 %), повышение АСТ (48 %), АЛТ (42 %) и щелочной фосфатазы (41 %), астения (26 %) и головная боль (16 %); изменения показателей крови и печёночных ферментов основаны на лабораторных значениях. Наиболее частыми тяжёлыми реакциями (3-й степени или выше) были нейтропения (69 %) и тромбоцитопения (63 %).

Очень частые (≥1/10): тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, инфекция мочевыводящих путей (12 %, включая цистит), головная боль, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение аланинаминотрансферазы, повышение щелочной фосфатазы, астения (включая утомляемость).

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис (4,0 %), инфузионные реакции (8,6 %), обморок (4,6 %), фибрилляция предсердий (включая трепетание, 3,4 %), гематома (5,7 %), носовое кровотечение (5,1 %), желудочно-кишечное кровотечение (6,3 %), зуд (5,1 %), артралгия (6,9 %), гематурия (4,6 %).

В таблице SmPC реакции в категориях «нечастые», «редкие» или «частота неизвестна» не перечислены.

Серьёзные реакции и изменения лечения: наиболее часто сообщалось о следующих серьёзных реакциях: сепсис (1,7 %), инфекция мочевыводящих путей (1,7 %), фибрилляция предсердий (1,1 %), кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода (1,1 %), обморок (1,1 %) и тромбоцитопения (1,1 %). Лечение было прекращено из-за нежелательных реакций у 13 % пациентов, чаще всего из-за тромбоцитопении и нейтропении (по 6,3 %). Дозу снижали или откладывали у 65 %, чаще всего из-за нейтропении (51 %) и тромбоцитопении (45 %). Инфузионные реакции, как правило, были лёгкими или умеренными; наиболее частыми симптомами были головная боль и боль в спине.

Исследования лекарственных взаимодействий у человека не проводились.

• Транспортёры: in vitro иметелстат ингибирует BCRP, OAT1, OATP1B1 и OATP1B3 в концентрациях, сходных с достигаемыми в день введения. Риск повышения концентраций совместно вводимого субстрата в плазме снижается по мере быстрого падения концентраций иметелстата в плазме и, вероятно, не имеет значения в последующие дни интервала между дозами.

Rytelo вводят под наблюдением врачей и медицинских работников, имеющих опыт лечения гематологических заболеваний. Перед каждой дозой рекомендуются общий анализ крови и печёночные пробы, а после первых двух доз — еженедельный общий анализ крови. У женщин с детородным потенциалом перед первой дозой проводят тест на беременность.

Рекомендуемая доза

• 7,1 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии один раз в 4 недели в течение 2 часов (250 мл/ч). Препарат никогда не вводят внутривенно струйно или болюсно.
• Продолжительность: лечение прекращают, если трансфузионная нагрузка эритроцитами (RBC) не уменьшилась через 24 недели (6 доз), либо в любой момент при неприемлемой токсичности.
• Премедикация: дифенгидрамин от 25 до 50 мг и гидрокортизон от 100 до 200 мг или эквивалент не менее чем за 30 минут до каждой дозы для предотвращения или уменьшения инфузионных реакций.
• Приготовление: Rytelo предназначен для однократного применения. Его необходимо восстанавливать и разводить с соблюдением правил асептики под наблюдением медицинского работника (см. раздел 6.6 SmPC).

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Уровни дозы: при первом снижении доза уменьшается с 7,1 мг/кг до 5,6 мг/кг, при втором — с 5,6 мг/кг до 4,4 мг/кг. Лечение прекращают окончательно, если доза 4,4 мг/кг не переносится.
• Гематологические реакции: дозу откладывают, если абсолютное число нейтрофилов ниже 1,0 × 10⁹/л или число тромбоцитов ниже 50 × 10⁹/л. При первой тромбоцитопении или нейтропении 3-й степени ждут, пока число тромбоцитов не достигнет по меньшей мере 50 × 10⁹/л или абсолютное число нейтрофилов — по меньшей мере 1,0 × 10⁹/л, и возобновляют введение в той же дозе. При втором и третьем явлении 3-й степени, а также при первом и втором явлении 4-й степени ждут такого же восстановления и возобновляют введение с дозы на один уровень ниже.
• Инфузионные реакции: при реакциях 2-й или 3-й степени при первом и втором появлении инфузию прерывают до разрешения реакции или её снижения до 1-й степени, затем возобновляют со скоростью, равной 50 % прежней (125 мл/ч). При третьем появлении инфузию прекращают при реакции 2-й степени (лечение можно возобновить со следующей дозы), а при реакции 3-й степени лечение отменяют. При реакции 4-й степени инфузию прекращают, проводят поддерживающую терапию и отменяют лечение.
• Другие реакции 3-й или 4-й степени, включая повышение печёночных проб: при первом и втором появлении лечение откладывают до тех пор, пока реакция не достигнет 1-й степени или исходного уровня, затем возобновляют с дозы на один уровень ниже.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком и умеренном нарушении (клиренс креатинина от 30 до менее 90 мл/мин). Данных при тяжёлом нарушении (от 15 до менее 30 мл/мин) или терминальной стадии почечной недостаточности недостаточно, чтобы рекомендовать дозу.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком и умеренном отклонении печёночных проб, определяемом в SmPC по критериям билирубина и АСТ. Данных при выраженно изменённых пробах (общий билирубин более чем в 3 раза выше верхней границы нормы) недостаточно, чтобы рекомендовать дозу.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте от 28 дней до 18 лет не установлены, а соответствующего применения у детей младше 28 дней нет.

Пропущенная доза

Если плановая доза пропущена, Rytelo следует ввести как можно скорее и продолжить введение по назначению, соблюдая интервал в 4 недели между дозами.

Тромбоцитопения

Сообщалось о тромбоцитопении, включая новую или усугубляющуюся тромбоцитопению 3-й или 4-й степени. Общий анализ крови следует контролировать перед каждой дозой, еженедельно после первых двух доз, при любой тромбоцитопении 3-й или 4-й степени и по клиническим показаниям. За пациентами с тромбоцитопенией 3-й или 4-й степени следует наблюдать на предмет кровотечений и оценивать необходимость переливания тромбоцитов. Пациентам следует сразу сообщать о синяках или кровотечениях. Следующую дозу откладывают и возобновляют в прежней или сниженной дозе.

Нейтропения

Сообщалось о нейтропении, включая новую или усугубляющуюся нейтропению 3-й или 4-й степени, возможна также фебрильная нейтропения. Общий анализ крови контролируют по тому же графику. За пациентами с нейтропенией 3-й или 4-й степени следует наблюдать на предмет инфекции, включая сепсис; по клиническим показаниям назначают гранулоцитарные колониестимулирующие факторы и противоинфекционную терапию. Пациентам следует немедленно сообщать о лихорадке или других признаках инфекции. Следующую дозу откладывают и возобновляют в прежней или сниженной дозе.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции, как правило, были лёгкими или умеренными. Наиболее частыми симптомами были головная боль и боль в спине; наблюдались также артериальная гипотензия 3-й степени, артериальная гипертензия, гипертонический криз и боль в груди некардиального происхождения. Обычно они возникали во время инфузии или вскоре после её окончания. Премедикацию проводят не менее чем за 30 минут до каждой дозы, а за пациентами наблюдают не менее одного часа после инфузии. Симптомы купируют поддерживающей терапией, а прерывание или замедление инфузии либо прекращение лечения рассматривают в зависимости от тяжести и частоты реакций.

Эмбриофетальная токсичность

По данным, полученным на животных, Rytelo может причинить вред эмбриону и плоду при применении у беременной женщины. У беременных мышей и кроликов, получавших иметелстат в период органогенеза, наблюдалась эмбриофетальная гибель при материнской экспозиции (AUC), не менее чем в 3,4 раза превышающей экспозицию у человека при рекомендуемой дозе. Беременных женщин следует информировать о потенциальном риске для плода.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность и контрацепция: перед началом лечения проверяют наличие беременности у женщин с детородным потенциалом. Женщинам с детородным потенциалом следует применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 1 недели после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. В исследованиях на животных отмечена потеря эмбриона или плода. Иметелстат не рекомендуется при беременности и у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли иметелстат в грудное молоко, и риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя. Женщинам не следует кормить грудью во время лечения и в течение 1 недели после последней дозы.
• Фертильность: данные, полученные на животных, позволяют предположить, что иметелстат может нарушать фертильность у женщин с детородным потенциалом. Данных у человека нет.

Натрий

Каждая доза содержит около 35 мг натрия для пациента массой 80 кг, что составляет примерно 1,8 % от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого — 2 г.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Rytelo может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Астения и инфузионные реакции, такие как недомогание, боль в груди и гипертонический криз, могут ухудшать скорость реакции. Пациентам следует соблюдать осторожность, пока не прекратятся симптомы, влияющие на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Rytelo хранят в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать. Холодовая цепь должна оставаться непрерывной от поставки до приготовления. Об условиях хранения после восстановления и разведения см. Срок годности. Rytelo 47 мг поставляется во флаконе из прозрачного стекла типа 1 объёмом 8 мл с резиновой пробкой из хлорбутилкаучука и алюминиевой обкаткой типа flip-off с тёмно-зелёным пластиковым колпачком; Rytelo 188 мг поставляется во флаконе объёмом 10 мл с колпачком королевского синего цвета. В каждой упаковке один флакон.

4 года для нераспечатанного флакона. Восстановленный раствор используют немедленно для приготовления разведённого раствора для инфузии. Разведённый раствор следует использовать в течение 48 часов при хранении при 2–8 °C или в течение 18 часов при 20–25 °C, считая всё время от восстановления до окончания инфузии. Эти сроки отражают подтверждённую химическую и физическую стабильность при использовании; с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному врачебному рецепту: лечение начинают и контролируют врачи, имеющие опыт лечения гематологических заболеваний. Rytelo вводят в виде внутривенной инфузии, это охлаждаемый (2–8 °C) препарат, поэтому он поставляется в условиях холодовой цепи в больницу или клинику, где его вводят.