Іметелстат

Іметелстат — олігонуклеотидний інгібітор теломерази. Активність теломерази та експресія її каталітичної субодиниці (РНК hTERT) помітно підвищені при мієлодиспластичних синдромах (МДС) і в злоякісних стовбурових та прогеніторних клітинах, що й лежить в основі його селективності.

Механізм дії

• Інгібування теломерази: іметелстат зв’язується з матричною ділянкою РНК-компонента теломерази людини (hTR), що перешкоджає зв’язуванню з теломерами.
• Клітинні ефекти: лікування вкорочує теломери, пригнічує проліферацію злоякісних стовбурових та прогеніторних клітин і спричиняє апоптотичну загибель клітин, що призводить до зменшення злоякісних клонів.
• Селективність: активність теломерази відносно вища при МДС і в злоякісних стовбурових та прогеніторних клітинах, ніж у нормальних клітинах, тому ці клітини уражуються сильніше.
• Імуногенність: антитіла до препарату виявлено у 17 % учасників при рекомендованій дозі. Впливу на фармакокінетику, ефективність або безпеку не спостерігали, проте дані поки що обмежені.

Фармакокінетика

• Всмоктування: вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії, тому вся доза потрапляє в кровоток; інші шляхи введення не вивчали. Після введення 7,1 мг/кг протягом 2 годин у пацієнтів із МДС середньогеометрична пікова концентрація в плазмі (Cmax) становила 89,5 мкг/мл (КВ 27,3 %); вона досягалася наприкінці інфузії. За Cmax накопичення між чотиритижневими циклами немає. AUC за 24 години зростає більш ніж пропорційно до дози в діапазоні 0,4–11,0 мг/кг.
• Розподіл: близько 94 % зв’язується з білками плазми людини; об’єм розподілу близько 14,1 л після одноразової дози 7,1 мг/кг.
• Метаболізм: імовірно, розщеплюється нуклеазами в тканинах на менші фрагменти.
• Виведення: середньогеометричний уявний період напіввиведення з плазми становить близько 4,9 години (КВ 43,2 %) після дози 7,1 мг/кг.
• Особливі групи пацієнтів: даних для оцінки фармакокінетики в особливих групах пацієнтів немає. До основного дослідження включали пацієнтів із незначно або помірно зміненими печінковими пробами та з легким або помірним порушенням функції нирок, але лише 2 та 1 пацієнта відповідно з вираженими порушеннями.

• Мієлодиспластичні синдроми (МДС): монотерапія у дорослих із трансфузійно-залежною анемією, зумовленою МДС дуже низького, низького або проміжного ризику, без ізольованої цитогенетичної аномалії у вигляді делеції 5q (non-del 5q), у яких була незадовільна відповідь на терапію на основі еритропоетину або яким така терапія не підходить.

• Гіперчутливість до іметелстату або до будь-якої з допоміжних речовин (натрію карбонат, кислота хлористоводнева).

Наведені нижче частоти ґрунтуються на об’єднаних даних щодо 175 пацієнтів із МДС низького — проміжного-1 ризику та трансфузійно-залежною анемією, які отримували рекомендовану дозу протягом медіани 7,8 місяця. Найчастішими реакціями були тромбоцитопенія (94 %), лейкопенія (93 %), нейтропенія (92 %), підвищення АСТ (48 %), АЛТ (42 %) та лужної фосфатази (41 %), астенія (26 %) і головний біль (16 %); зміни показників крові та печінкових ферментів ґрунтуються на лабораторних значеннях. Найчастішими тяжкими реакціями (3-го ступеня або вище) були нейтропенія (69 %) і тромбоцитопенія (63 %).

Дуже часті (≥1/10): тромбоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія, інфекція сечовивідних шляхів (12 %, включно з циститом), головний біль, підвищення аспартатамінотрансферази, підвищення аланінамінотрансферази, підвищення лужної фосфатази, астенія (включно з втомою).

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис (4,0 %), інфузійні реакції (8,6 %), непритомність (4,6 %), фібриляція передсердь (включно з тріпотінням, 3,4 %), гематома (5,7 %), носова кровотеча (5,1 %), шлунково-кишкова кровотеча (6,3 %), свербіж (5,1 %), артралгія (6,9 %), гематурія (4,6 %).

У таблиці SmPC реакції в категоріях «нечасті», «рідкісні» або «частота невідома» не наведено.

Серйозні реакції та зміни лікування: найчастіше повідомляли про такі серйозні реакції: сепсис (1,7 %), інфекція сечовивідних шляхів (1,7 %), фібриляція передсердь (1,1 %), кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу (1,1 %), непритомність (1,1 %) і тромбоцитопенія (1,1 %). Лікування було припинено через небажані реакції у 13 % пацієнтів, найчастіше через тромбоцитопенію та нейтропенію (по 6,3 %). Дозу знижували або відкладали у 65 %, найчастіше через нейтропенію (51 %) і тромбоцитопенію (45 %). Інфузійні реакції, як правило, були легкими або помірними; найчастішими симптомами були головний біль і біль у спині.

Дослідження лікарських взаємодій у людини не проводилися.

• Транспортери: in vitro іметелстат інгібує BCRP, OAT1, OATP1B1 та OATP1B3 у концентраціях, подібних до досягнутих у день введення. Ризик підвищення концентрацій у плазмі субстрату, що вводиться одночасно, знижується в міру швидкого зниження концентрацій іметелстату в плазмі та, імовірно, не має значення в наступні дні інтервалу між дозами.

Rytelo вводять під наглядом лікарів і медичних працівників, які мають досвід лікування гематологічних захворювань. Перед кожною дозою рекомендовано загальний аналіз крові та печінкові проби, а після перших двох доз — щотижневий загальний аналіз крові. У жінок із дітородним потенціалом перед першою дозою проводять тест на вагітність.

Рекомендована доза

• 7,1 мг/кг маси тіла у вигляді внутрішньовенної інфузії один раз на 4 тижні протягом 2 годин (250 мл/год). Препарат ніколи не вводять внутрішньовенно струминно або болюсно.
• Тривалість: лікування припиняють, якщо трансфузійне навантаження еритроцитами (RBC) не зменшилося через 24 тижні (6 доз), або в будь-який момент за неприйнятної токсичності.
• Премедикація: дифенгідрамін від 25 до 50 мг і гідрокортизон від 100 до 200 мг або еквівалент не менш ніж за 30 хвилин до кожної дози для запобігання інфузійним реакціям або їх зменшення.
• Приготування: Rytelo призначений для одноразового використання. Його необхідно відновлювати та розводити із дотриманням правил асептики під наглядом медичного працівника (див. розділ 6.6 SmPC).

Корекція дози при побічних ефектах

• Рівні дози: при першому зниженні доза зменшується з 7,1 мг/кг до 5,6 мг/кг, при другому — з 5,6 мг/кг до 4,4 мг/кг. Лікування припиняють остаточно, якщо доза 4,4 мг/кг не переноситься.
• Гематологічні реакції: дозу відкладають, якщо абсолютна кількість нейтрофілів нижча за 1,0 × 10⁹/л або кількість тромбоцитів нижча за 50 × 10⁹/л. При першій тромбоцитопенії або нейтропенії 3-го ступеня чекають, доки кількість тромбоцитів досягне щонайменше 50 × 10⁹/л або абсолютна кількість нейтрофілів — щонайменше 1,0 × 10⁹/л, і відновлюють введення в тій самій дозі. При другому та третьому явищі 3-го ступеня, а також при першому та другому явищі 4-го ступеня чекають такого самого відновлення і відновлюють введення з дози на один рівень нижчої.
• Інфузійні реакції: при реакціях 2-го або 3-го ступеня при першому та другому виникненні інфузію переривають до зникнення реакції або її зменшення до 1-го ступеня, потім відновлюють зі швидкістю 50 % від попередньої (125 мл/год). При третьому виникненні інфузію припиняють у разі реакції 2-го ступеня (лікування можна відновити з наступної дози), а у разі реакції 3-го ступеня лікування скасовують. У разі реакції 4-го ступеня інфузію припиняють, проводять підтримувальну терапію та скасовують лікування.
• Інші реакції 3-го або 4-го ступеня, включно з підвищенням печінкових проб: при першому та другому виникненні лікування відкладають, доки реакція не досягне 1-го ступеня або вихідного рівня, потім відновлюють з дози на один рівень нижчої.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: корекція дози не потрібна пацієнтам віком 65 років і старше.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому та помірному порушенні (кліренс креатиніну від 30 до менш ніж 90 мл/хв). Даних при тяжкому порушенні (від 15 до менш ніж 30 мл/хв) або термінальній стадії ниркової недостатності недостатньо, щоб рекомендувати дозу.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому та помірному відхиленні печінкових проб, що визначається в SmPC за критеріями білірубіну та АСТ. Даних при виражено змінених пробах (загальний білірубін більш ніж у 3 рази вищий за верхню межу норми) недостатньо, щоб рекомендувати дозу.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у віці від 28 днів до 18 років не встановлені, а відповідного застосування в дітей віком до 28 днів немає.

Пропущена доза

Якщо заплановану дозу пропущено, Rytelo слід ввести якомога швидше та продовжити введення згідно з призначенням, дотримуючись інтервалу в 4 тижні між дозами.

Тромбоцитопенія

Повідомляли про тромбоцитопенію, включно з новою або такою, що посилюється, тромбоцитопенією 3-го або 4-го ступеня. Загальний аналіз крові слід контролювати перед кожною дозою, щотижня після перших двох доз, при будь-якій тромбоцитопенії 3-го або 4-го ступеня та за клінічними показаннями. За пацієнтами з тромбоцитопенією 3-го або 4-го ступеня слід спостерігати щодо кровотеч і оцінювати потребу в переливанні тромбоцитів. Пацієнтам слід одразу повідомляти про синці або кровотечі. Наступну дозу відкладають і відновлюють у попередній або зниженій дозі.

Нейтропенія

Повідомляли про нейтропенію, включно з новою або такою, що посилюється, нейтропенією 3-го або 4-го ступеня, також може виникнути фебрильна нейтропенія. Загальний аналіз крові контролюють за тим самим графіком. За пацієнтами з нейтропенією 3-го або 4-го ступеня слід спостерігати щодо інфекції, включно із сепсисом; за клінічними показаннями призначають гранулоцитарні колонієстимулювальні фактори та протиінфекційну терапію. Пацієнтам слід негайно повідомляти про гарячку або інші ознаки інфекції. Наступну дозу відкладають і відновлюють у попередній або зниженій дозі.

Інфузійні реакції

Інфузійні реакції, як правило, були легкими або помірними. Найчастішими симптомами були головний біль і біль у спині; також спостерігалися артеріальна гіпотензія 3-го ступеня, артеріальна гіпертензія, гіпертонічний криз і біль у грудях некардіального походження. Зазвичай вони виникали під час інфузії або невдовзі після її закінчення. Премедикацію проводять не менш ніж за 30 хвилин до кожної дози, а за пацієнтами спостерігають щонайменше одну годину після інфузії. Симптоми купірують підтримувальною терапією, а переривання або сповільнення інфузії чи припинення лікування розглядають залежно від тяжкості та частоти реакцій.

Ембріофетальна токсичність

За даними, отриманими на тваринах, Rytelo може завдати шкоди ембріону та плоду при застосуванні у вагітної жінки. У вагітних мишей і кролів, які отримували іметелстат у період органогенезу, спостерігалася ембріофетальна загибель при материнській експозиції (AUC), що щонайменше у 3,4 раза перевищувала експозицію в людини при рекомендованій дозі. Вагітних жінок слід інформувати про потенційний ризик для плода.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Тест на вагітність і контрацепція: перед початком лікування перевіряють наявність вагітності у жінок із дітородним потенціалом. Жінкам із дітородним потенціалом слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 1 тиждень після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає. У дослідженнях на тваринах відзначено втрату ембріона або плода. Іметелстат не рекомендований під час вагітності та жінкам із дітородним потенціалом, які не використовують контрацепцію.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає іметелстат у грудне молоко, і ризик для дитини, яку годують груддю, не можна виключити. Жінкам не слід годувати груддю під час лікування та протягом 1 тижня після останньої дози.
• Фертильність: дані, отримані на тваринах, дозволяють припустити, що іметелстат може порушувати фертильність у жінок із дітородним потенціалом. Даних у людини немає.

Натрій

Кожна доза містить близько 35 мг натрію для пацієнта масою 80 кг, що становить приблизно 1,8 % від рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію для дорослого — 2 г.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Rytelo може чинити незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Астенія та інфузійні реакції, такі як нездужання, біль у грудях і гіпертонічний криз, можуть погіршувати швидкість реакції. Пацієнтам слід дотримуватися обережності, доки не минуть симптоми, що впливають на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

Rytelo зберігають у холодильнику при температурі від 2 °C до 8 °C. Не заморожувати. Холодовий ланцюг має бути безперервним від постачання до приготування. Про умови зберігання після відновлення та розведення див. Термін придатності. Rytelo 47 мг постачається у флаконі з прозорого скла типу 1 об’ємом 8 мл із гумовою пробкою з хлорбутилкаучуку та алюмінієвим ковпачком типу flip-off з темно-зеленою пластиковою кришкою; Rytelo 188 мг постачається у флаконі об’ємом 10 мл з кришкою королівського синього кольору. В кожній упаковці один флакон.

4 роки для невідкритого флакона. Відновлений розчин використовують негайно для приготування розведеного розчину для інфузії. Розведений розчин слід використати протягом 48 годин при зберіганні при 2–8 °C або протягом 18 годин при 20–25 °C, відраховуючи весь час від відновлення до закінчення інфузії. Ці терміни відображають підтверджену хімічну та фізичну стабільність при використанні; з мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим лікарським рецептом: лікування починають і контролюють лікарі, які мають досвід лікування гематологічних захворювань. Rytelo вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії, це охолоджуваний (2–8 °C) препарат, тому він постачається в умовах холодового ланцюга до лікарні або клініки, де його вводять.