Ifosfamida

A ifosfamida é um agente citotóxico do grupo das oxazafosforinas, quimicamente relacionado com a mostarda azotada e um análogo sintético da ciclofosfamida. É inativa in vitro e tem de ser ativada, principalmente no fígado, antes de poder atuar. Os seus metabolitos ativos alquilam o ADN, o que explica o seu efeito citotóxico.

Mecanismo de ação

• Ativação: as enzimas microssomais do fígado hidroxilam a ifosfamida em 4-hidroxi-ifosfamida, que está em equilíbrio com o seu tautómero, a aldoifosfamida. A aldoifosfamida decompõe-se espontaneamente em acroleína e no metabolito alquilante mostarda de ifosfamida.
• Alquilação do ADN: os metabolitos alquilantes atacam as pontes fosfodiéster do ADN, produzindo quebras de cadeia e ligações cruzadas que levam à morte celular.
• Efeito no ciclo celular: a passagem pela fase G2 é retardada. O efeito citotóxico não depende de uma fase específica do ciclo celular.
• Metabolito urotóxico: a acroleína é considerada responsável pela toxicidade da ifosfamida para a bexiga, razão pela qual se utiliza mesna com doses elevadas.
• Resistência cruzada: não se pode excluir a resistência cruzada, especialmente com citotóxicos estruturalmente relacionados, como a ciclofosfamida, e com outros agentes alquilantes. Os tumores resistentes à ciclofosfamida, ou que reaparecem após a mesma, respondem frequentemente à ifosfamida.

Farmacocinética

• Absorção: administrada por via intravenosa. O fármaco é detetável nos órgãos e tecidos em poucos minutos, e a concentração plasmática aumenta de forma linear com a dose.
• Distribuição: volume de distribuição de 0,5–0,8 l/kg. A ifosfamida e os seus metabolitos atingem os tecidos e órgãos, incluindo o cérebro, e a ifosfamida inalterada atravessa a barreira hematoencefálica. Cerca de 20% liga-se às proteínas plasmáticas. Dado que a substância é teratogénica em animais e se assemelha à ciclofosfamida, é de esperar a passagem através da placenta e para o leite materno.
• Metabolismo: começa em poucos minutos. A hidroxilação para a 4-hidroxi-ifosfamida ativa no fígado é catalisada principalmente pelo CYP3A4. A desalquilação das cadeias laterais cloroetilo inativa 25–60% do fármaco e parece ser catalisada pelo CYP2B6; a aldoifosfamida também pode ser oxidada em carboxi-ifosfamida inativa. As diferenças entre indivíduos são grandes.
• Eliminação: principalmente pelo rim. Após doses fracionadas de 1,6–2,4 g/m² por dia durante três dias consecutivos, 57% da dose foi eliminada em 72 horas sob a forma de metabolitos ou de fármaco inalterado, e após uma dose única elevada de 3,8–5 g/m², 80%; o fármaco inalterado representou até 15% e 53% da dose, respetivamente. A depuração renal é de 6–22 ml/min e a semivida plasmática de 4–7 horas.
• Populações especiais: a menor excreção na insuficiência renal pode aumentar os níveis plasmáticos de ifosfamida e dos seus metabolitos e aumentar a toxicidade; a insuficiência hepática grave pode diminuir a ativação da ifosfamida (ver Advertências e precauções especiais).

A ifosfamida está indicada em doentes adultos, em monoterapia ou em associação com outros medicamentos citotóxicos, radioterapia e/ou cirurgia, para:

• Tumores de células germinativas do testículo: quimioterapia combinada para tumores avançados dos estádios II a IV da classificação TNM (seminomas e não seminomas) que não respondem, ou respondem de forma insuficiente, à quimioterapia inicial; ou tratamento de primeira linha em doentes que não são candidatos a outros regimes.
• Carcinoma do ovário: quimioterapia combinada para tumores avançados (estádios III e IV da FIGO) que não respondem à quimioterapia inicial, incluindo a quimioterapia à base de platina.
• Osteossarcoma, sarcoma dos tecidos moles, sarcoma de Ewing e rabdomiossarcoma: em associação com outra quimioterapia como tratamento adjuvante ou neoadjuvante, e como agente único ou parte de regimes de poliquimioterapia na doença avançada ou metastática.
• Linfoma não-Hodgkin: quimioterapia combinada em doentes cuja doença recidivou ou é refratária ao tratamento inicial.
• Linfoma de Hodgkin: quimioterapia combinada em doentes que tiveram uma recidiva ou são refratários e não respondem ao tratamento inicial.

• Hipersensibilidade à substância ativa.
• Função da medula óssea gravemente comprometida, especialmente em doentes previamente tratados com radioterapia ou com agentes citotóxicos.
• Inflamação da bexiga urinária (cistite).
• Compromisso renal e/ou obstrução do fluxo urinário.
• Infeções ativas.
• Gravidez e amamentação.

Os efeitos mais frequentes são a supressão da medula óssea (leucopenia, trombocitopenia, anemia), as náuseas e os vómitos, a queda de cabelo e a toxicidade para a bexiga e os rins. As frequências indicadas abaixo provêm da experiência clínica publicada e da utilização pós-comercialização de ifosfamida fracionada em monoterapia numa dose total de 4 a 12 g/m² por ciclo; a maioria das reações é notificada com frequência desconhecida.

Muito frequentes (≥1/10): mielossupressão, leucopenia, trombocitopenia, anemia, náuseas e vómitos, alopecia, cistite hemorrágica (a sua frequência é estimada a partir da frequência da hematúria), hematúria (com e sem mesna), hematúria macroscópica (sem mesna), disfunção renal, lesão renal estrutural.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção, neutropenia febril, anorexia, hepatotoxicidade, flebite, hematúria macroscópica (com mesna).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): pneumonia, cardiotoxicidade, hipotensão, diarreia, estomatite, fadiga.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): dermatite, erupção cutânea papular.

Desconhecido: sépsis e choque séptico, reativação de infeções latentes, neoplasias malignas secundárias (incluindo leucemias agudas, síndrome mielodisplásica, linfoma, sarcomas, carcinoma de células renais e cancro da tiroide) e progressão do cancro subjacente; agranulocitose, aplasia medular febril, coagulação intravascular disseminada, síndrome hemolítico-urémica e anemia hemolítica; reação anafilática, angioedema, hipersensibilidade e urticária; síndrome de secreção inapropriada de hormona antidiurética (SIADH), síndrome de lise tumoral, acidose metabólica, hipocaliemia, hipocalcemia, hipofosfatemia e hiperglicemia; encefalopatia e outra toxicidade do sistema nervoso central (confusão, coma, alucinações, convulsões incluindo estado de mal epilético, ataxia, perturbações extrapiramidais e do movimento, disfunção dos nervos cranianos), neuropatia periférica e alterações psiquiátricas; deficiência visual, surdez, perda de audição, acufenos e vertigens; paragem cardíaca, arritmias auriculares e ventriculares, cardiomiopatia, miocardite, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, derrame pericárdico e pericardite; embolia pulmonar, trombose venosa profunda, síndrome de fuga capilar e vasculite; insuficiência respiratória aguda, síndrome de dificuldade respiratória aguda, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, pneumonite, edema pulmonar e derrame pleural; tiflite, colite, pancreatite, íleo e hemorragia gastrointestinal; insuficiência hepática, hepatite fulminante, doença veno-oclusiva hepática, trombose da veia porta e colestase; necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritrodisestesia palmo-plantar e necrose cutânea; rabdomiólise, osteomalacia, raquitismo e atraso do crescimento; síndrome de Fanconi, nefrite tubulointersticial e diabetes insípida nefrogénica; infertilidade, falência ovárica, menopausa precoce, amenorreia, azoospermia e oligospermia; falência multiorgânica e reações no local da perfusão.

Foram notificados desfechos fatais para várias destas reações, incluindo infeções, supressão da medula óssea, toxicidade do sistema nervoso central, cardiotoxicidade, toxicidade pulmonar, insuficiência hepática, lesão renal e hemorragia com trombocitopenia. A lesão tubular renal pode surgir meses ou anos após o tratamento, e os cancros secundários anos após a quimioterapia. O RCM também enumera reações de classe notificadas com o medicamento relacionado ciclofosfamida, como necrose, fibrose e contratura da bexiga, pielite e ureterite hemorrágicas, e cancros da pelve renal, do ureter e da bexiga.

A ifosfamida é ativada principalmente pelo CYP3A4. Qualquer associação que possa acrescentar à sua toxicidade exige uma avaliação individual cuidadosa do benefício e do risco esperados, com vigilância estreita de sinais de toxicidade. Os doentes que recebem ifosfamida juntamente com agentes que reduzem a sua ativação devem ser observados quanto a uma eficácia reduzida e a qualquer necessidade de ajustar a dose.

• Hematotoxicidade e imunossupressão podem ser aumentadas pelos inibidores da ECA (que podem causar leucopenia), carboplatina, cisplatina e natalizumab.
• Cardiotoxicidade pode ser aumentada pelas antraciclinas e pela irradiação da região cardíaca.
• Toxicidade pulmonar pode ser aumentada pela amiodarona e pelo G-CSF ou GM-CSF (fatores estimuladores de colónias de granulócitos ou de granulócitos e macrófagos).
• Nefrotoxicidade pode ser aumentada pelo aciclovir, aminoglicosídeos, anfotericina B, carboplatina e cisplatina.
• Cistite hemorrágica pode ser mais provável com o bussulfano e com a irradiação da bexiga.
• Efeitos aditivos no sistema nervoso central podem ocorrer com antieméticos, anti-histamínicos, narcóticos e sedativos.
• Indutores enzimáticos (carbamazepina, corticosteroides, rifampicina, fenobarbital, fenitoína, erva-de-são-joão) podem aumentar a formação dos metabolitos responsáveis pela citotoxicidade e por outras toxicidades; tal tem de ser considerado em caso de tratamento anterior ou concomitante.
• Inibidores do CYP3A4 (cetoconazol, fluconazol, itraconazol, sorafenib) reduzem a ativação e o metabolismo da ifosfamida e podem alterar a sua eficácia. Podem também aumentar a formação de um metabolito associado à toxicidade do sistema nervoso central e à nefrotoxicidade.
• Docetaxel: foi notificado um aumento da toxicidade gastrointestinal quando a ifosfamida foi administrada antes de uma perfusão de docetaxel.
• Derivados da cumarina: foi notificado um INR elevado em doentes tratados com ifosfamida e varfarina.
• Vacinas: é de esperar uma resposta reduzida devido à imunossupressão; com vacinas vivas, pode desenvolver-se uma infeção causada pela vacina.
• Tamoxifeno: a utilização de tamoxifeno juntamente com quimioterapia pode aumentar o risco de complicações tromboembólicas.
• Cisplatina: a perda de audição causada pela cisplatina pode ser agravada pela ifosfamida concomitante.
• Irinotecano: a formação do metabolito ativo do irinotecano pode estar reduzida quando é administrado com ifosfamida.
• Antidiabéticos: as sulfonilureias administradas com ifosfamida podem ter um efeito hipoglicemiante mais forte.
• Alopurinol: uma interação teórica poderia agravar a depressão da medula óssea.
• Álcool, toranja e erva-de-são-joão: o álcool pode agravar as náuseas e os vómitos. Os produtos de toranja inibem o CYP3A4 e podem reduzir a ativação da ifosfamida, enquanto a erva-de-são-joão induz o CYP3A4 e aumenta a formação de metabolitos tóxicos, incluindo o cloroacetaldeído, que é tóxico para o rim e o sistema nervoso; justifica-se uma vigilância estreita.

A ifosfamida só deve ser prescrita por médicos com experiência em oncologia ou hematologia. É administrada por perfusão intravenosa. A dose, a duração e os intervalos de tratamento dependem da indicação, do regime de associação, do estado geral do doente, dos resultados laboratoriais e da recuperação do hemograma. Dentro de um regime de associação, seguem-se as instruções de dosagem desse regime.

Dose recomendada

• Administração intermitente: 1–3 g/m² de superfície corporal por dia, em ciclos de 2 a 5 dias consecutivos repetidos a cada 2, 3 ou 4 semanas. A dose máxima por ciclo é de 12 g/m².
• Administração contínua: 5 g/m² (máximo de 8 g/m², equivalente a 200 mg/kg) como dose única, geralmente como perfusão contínua de 24 horas a cada 3 ou 4 semanas.
• Em comparação com a dosagem fracionada, as doses únicas elevadas podem causar hematotoxicidade, urotoxicidade, nefrotoxicidade e toxicidade do sistema nervoso central mais graves.
• Com outros medicamentos citotóxicos de toxicidade semelhante, pode ser necessária uma redução da dose e/ou intervalos mais longos sem tratamento. Podem ser considerados fatores de crescimento hematopoiéticos (fatores estimuladores de colónias, agentes estimuladores da eritropoiese) para reduzir a mielossupressão e ajudar a administrar a dose planeada.

Modo de administração e mesna

• Perfusão: apenas para utilização intravenosa. A solução diluída não deve exceder uma concentração de 4%. É administrada como perfusão curta com duração de 30 minutos a 4 horas, consoante o volume e o regime, ou como perfusão contínua de 24 horas. A reconstituição e a diluição estão descritas na secção 6.6 do RCM.
• Líquidos: durante ou imediatamente após a administração, deve ser bebido ou perfundido líquido suficiente para forçar a diurese e reduzir o risco de toxicidade urotelial.
• Mesna: em doses elevadas, a ifosfamida deve ser utilizada em combinação com mesna como profilaxia da cistite hemorrágica. A dose habitual de mesna atinge ou excede 60% da dose diária de ifosfamida, dividida em 3 doses administradas às 0, 4 e 8 horas após a ifosfamida. Quando a ifosfamida é associada à cisplatina, que exige hiperidratação diária, a dose de mesna tem de ser aumentada para compensar a maior excreção urinária.
• Inspeção: os medicamentos parentéricos são verificados visualmente quanto à presença de partículas e a alterações de cor, e a substância tem de estar completamente dissolvida antes da administração.

Ajuste de dose na mielossupressão

• Leucócitos acima de 4000/µl e plaquetas acima de 100 000/µl: 100% da dose planeada.
• Leucócitos 4000–2500/µl e plaquetas 100 000–50 000/µl: 50% da dose planeada.
• Leucócitos abaixo de 2500/µl e plaquetas abaixo de 50 000/µl: adiar o tratamento até os valores normalizarem, ou decidir individualmente.

Populações especiais

• Doentes idosos e debilitados: escolher a dose com precaução, tendo em conta a maior frequência de função hepática, renal ou cardíaca reduzida e de doença concomitante ou outros tratamentos.
• Compromisso renal: recomenda-se 75% da dose quando a depuração da creatinina é de 10 ml/min ou inferior. A ifosfamida e os seus metabolitos são dialisáveis, pelo que devem ser considerados intervalos constantes entre a ifosfamida e a diálise nos doentes que necessitam de diálise.
• Compromisso hepático: pode ser necessário ajustar a dose (ver Advertências e precauções especiais).
• Crianças: as indicações autorizadas destinam-se a doentes adultos, e o RCM não indica nenhuma dose pediátrica.

Supressão da medula óssea, imunossupressão e infeções

• A ifosfamida pode causar mielossupressão e uma supressão acentuada da resposta imunitária, levando a infeções graves; foram notificadas mortes associadas à mielossupressão por ifosfamida. Podem ocorrer leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (com maior risco de hemorragia) e anemia.
• A contagem de glóbulos brancos normalmente diminui após cada dose, atinge o ponto mais baixo cerca de duas semanas depois e depois recupera. A mielossupressão depende da dose, é maior após uma dose única elevada do que com a dosagem fracionada, é maior quando a função renal está reduzida e é mais grave em doentes tratados anteriormente ou ao mesmo tempo com quimioterapia, radioterapia ou outros agentes hematotóxicos. Outros imunossupressores somam-se à imunossupressão.
• A imunossupressão grave causou infeções graves e por vezes fatais, incluindo pneumonia, sépsis e choque séptico e infeções bacterianas, fúngicas, virais e parasitárias. As infeções latentes podem ser reativadas. As infeções têm de ser tratadas de forma adequada; na neutropenia pode estar indicada a profilaxia antimicrobiana, e a neutropenia febril exige antibióticos e/ou antifúngicos.
• A contagem de leucócitos, a contagem de plaquetas e a hemoglobina devem ser medidas antes de cada administração e, depois, a intervalos adequados. A menos que seja essencial, a ifosfamida não deve ser administrada quando as contagens forem inferiores a 2500 leucócitos/µl ou 50 000 plaquetas/µl. Deve ser utilizada com precaução em caso de compromisso grave da medula óssea, imunossupressão grave e infeção ativa.

Encefalopatia e toxicidade do sistema nervoso central

• A ifosfamida pode causar encefalopatia e outros efeitos neurotóxicos. A toxicidade do sistema nervoso central (SNC) pode surgir em poucas horas ou após alguns dias da administração; na maioria dos casos resolve-se em 48 a 72 horas após a suspensão da ifosfamida, mas os sintomas podem durar mais tempo e a recuperação foi por vezes incompleta. Foram notificados desfechos fatais da toxicidade do SNC.
• Se se desenvolver toxicidade do SNC, a administração de ifosfamida deve ser interrompida. Os sintomas podem incluir confusão, sonolência, coma, alucinações, visão turva, comportamento psicótico, sintomas extrapiramidais, incontinência urinária e convulsões.
• A toxicidade do SNC parece depender da dose. Os fatores de risco para a encefalopatia associada à ifosfamida incluem albumina sérica baixa, função renal comprometida, mau estado funcional, doença pélvica (por exemplo, um tumor no abdómen inferior ou doença abdominal volumosa) e tratamento nefrotóxico anterior ou concomitante, incluindo a cisplatina.
• Uma vez que os efeitos se podem somar, os medicamentos que atuam no SNC (por exemplo, antieméticos, tranquilizantes, narcóticos e anti-histamínicos) e substâncias como o álcool devem ser utilizados com especial precaução e, se necessário, suspensos quando se desenvolver uma encefalopatia.
• Os doentes devem ser vigiados de perto quanto a sintomas de encefalopatia, especialmente os de maior risco. O azul de metileno pode ser considerado para o tratamento e a prevenção da encefalopatia associada à ifosfamida.

Toxicidade renal e da bexiga

• A ifosfamida é nefrotóxica e urotóxica. A função renal e o sedimento urinário devem ser verificados regularmente, com uma análise de urina antes de cada dose e análises ao sangue e à urina (por exemplo, fosfato e potássio) para detetar toxicidade renal e urotelial. É administrado o tratamento de suporte adequado, incluindo fosfato e potássio, conforme necessário.
• Antes de começar, a obstrução do fluxo urinário, a cistite, as infeções e os desequilíbrios eletrolíticos têm de ser excluídos ou corrigidos. Se durante o tratamento se desenvolver uma cistite com hematúria macroscópica ou microscópica, o tratamento deve ser interrompido até que as análises de urina voltem ao normal.
• A cistite hemorrágica pode ser grave, com ulceração e necrose, e exigiu transfusão de sangue. Também foram notificadas fibrose da bexiga, bexiga de pequena capacidade, pielite e ureterite, e alguns doentes necessitaram de cistectomia ou morreram de toxicidade urotelial. O risco depende da dose, é maior com doses únicas elevadas do que com a dosagem fracionada e é aumentado pela irradiação anterior ou concomitante da bexiga ou pelo bussulfano. Uma hidratação suficiente, o esvaziamento regular da bexiga e a mesna são essenciais.
• A lesão renal inclui necrose tubular e parenquimatosa. As perturbações da função glomerular e tubular são muito frequentes, e foram notificados síndrome de Fanconi, raquitismo renal e atraso do crescimento em crianças e osteomalacia em adultos. A lesão tubular pode manifestar-se durante o tratamento ou meses a anos depois; a função pode recuperar, manter-se estável ou piorar, e ocorreram insuficiência renal aguda e crónica, algumas fatais.
• O risco de nefrotoxicidade é maior com doses cumulativas elevadas, compromisso renal pré-existente, agentes nefrotóxicos anteriores ou concomitantes como a cisplatina, idade jovem em crianças (especialmente até cerca de 5 anos) e reserva nefrónica reduzida (tumores renais, irradiação dos rins, um rim removido). A função glomerular e tubular deve ser avaliada antes, durante e após o tratamento. Foi notificado um síndrome semelhante ao SIADH.
• Em doentes com compromisso renal antes do tratamento, ou com reserva nefrónica reduzida, o benefício e o risco esperados têm de ser cuidadosamente ponderados. A menor excreção no compromisso renal pode aumentar os níveis de ifosfamida e dos seus metabolitos e aumentar a toxicidade (neurotoxicidade, nefrotoxicidade, hematotoxicidade), o que tem de ser tido em conta ao definir a dose.

Coração, pulmão e fígado

• Cardiotoxicidade: os efeitos notificados incluem arritmias supraventriculares e ventriculares (fibrilhação auricular, taquicardia ventricular sem pulso), menor voltagem do QRS com alterações do segmento ST e da onda T, miocardiopatia tóxica que conduz a insuficiência cardíaca com congestão e hipotensão, derrame pericárdico, pericardite fibrinosa e fibrose pericárdica. Foi notificada cardiotoxicidade fatal. O risco depende da dose e aumenta com agentes cardiotóxicos anteriores ou concomitantes, irradiação da região cardíaca e possivelmente compromisso renal. É necessário especial cuidado em doentes com fatores de risco cardíaco ou doença cardíaca existente.
• Toxicidade pulmonar: foram notificadas pneumonite intersticial e fibrose pulmonar, bem como outras formas de toxicidade pulmonar que podem levar a insuficiência respiratória e morte.
• Doença veno-oclusiva hepática: notificada com quimioterapia que incluía ifosfamida.
• Compromisso hepático: especialmente se for grave, pode reduzir a ativação da ifosfamida e, assim, alterar o seu efeito; tal deve ser considerado na escolha da dose e na interpretação da resposta.

Neoplasias malignas secundárias

Tal como com qualquer tratamento citotóxico, existe o risco de tumores secundários tardios. O risco de alterações mielodisplásicas, algumas das quais evoluem para leucemia aguda, está aumentado, e foram notificados linfoma, cancro da tiroide e sarcomas após regimes que continham ifosfamida. Uma neoplasia maligna secundária pode desenvolver-se vários anos após o fim da quimioterapia.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Genotoxicidade e contraceção: a ifosfamida é genotóxica e mutagénica nas células germinativas masculinas e femininas. As mulheres não devem engravidar, e os homens não devem conceber um filho durante o tratamento nem até 6 meses após o seu fim. As mulheres e os homens sexualmente ativos têm de utilizar contraceção eficaz durante estes períodos; nas mulheres em idade fértil é necessário um método fiável durante o tratamento e até seis meses depois. Em animais, a exposição dos ovócitos durante o desenvolvimento folicular reduziu a implantação e as gravidezes viáveis e aumentou o risco de malformações. O desenvolvimento folicular no ser humano pode durar mais de 12 meses, o que é importante se for planeada uma conceção ou gravidez após o tratamento.
• Gravidez: contraindicada. A ifosfamida foi tóxica para o feto em ratos, ratinhos e coelhos quando administrada durante a organogénese, e foram notificados atraso do crescimento fetal e anemia neonatal após quimioterapia com ifosfamida na gravidez. As mulheres têm de ser informadas do risco de lesão fetal grave no primeiro trimestre. O RCM acrescenta que, após o primeiro trimestre, se o tratamento não puder ser adiado, a quimioterapia pode ser iniciada depois de a doente ter sido informada do risco ligeiro mas possível de efeitos teratogénicos e do risco potencial para o feto.
• Amamentação: contraindicada. A ifosfamida pode passar para o leite materno, e pode ocorrer toxicidade (neutropenia, trombocitopenia, hemoglobina baixa e diarreia) numa criança amamentada.
• Fertilidade: a ifosfamida interfere com a ovogénese e a espermatogénese, e foram notificadas amenorreia, azoospermia e esterilidade em ambos os sexos. A esterilidade parece depender da dose, da duração do tratamento e da função gonadal nessa altura, e pode ser irreversível. Os homens podem desenvolver oligospermia ou azoospermia e alguma atrofia testicular; a azoospermia pode ser reversível, mas pode demorar vários anos, e homens tratados geraram filhos. Os homens devem ser informados sobre a preservação do esperma antes do tratamento. Nas mulheres, o risco de amenorreia permanente é maior em idades mais avançadas, e as raparigas que mantêm a função ovárica após o tratamento têm um risco mais elevado de menopausa precoce.

Hipersensibilidade, cicatrização de feridas e outras precauções

• Foram notificadas reações anafiláticas ou anafilactoides, com sensibilidade cruzada entre os citotóxicos oxazafosforínicos.
• A ifosfamida pode interferir com a cicatrização normal de feridas.
• A alopecia é muito frequente e depende da dose, e pode progredir até à calvície; o cabelo pode voltar a crescer com uma textura ou cor diferente.
• As náuseas e os vómitos são frequentes: devem ser seguidas as orientações atuais sobre antieméticos, e o álcool pode agravá-los. Pode ocorrer estomatite (mucosite oral), e devem ser seguidas as orientações atuais sobre prevenção e alívio.
• Extravasão: o efeito citotóxico só surge após a ativação no fígado, pelo que o risco de lesão tecidular por extravasão acidental é baixo. Se ocorrer, interromper de imediato a perfusão, aspirar a solução extravasada através da cânula e tomar outras medidas conforme apropriado.

Excipientes

O frasco para injetáveis não contém excipientes.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

As manifestações de toxicidade do sistema nervoso central podem afetar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Não conservar acima de 25 °C. Manter o frasco para injetáveis na embalagem de origem para o proteger da luz. A ifosfamida é fornecida num frasco para injetáveis de vidro transparente de 30 ml (classe hidrolítica I ou III) com rolha de borracha e cápsula de alumínio, com ou sem uma cobertura de proteção de plástico que oferece proteção adicional durante o transporte e não toca no medicamento. Para a conservação após a reconstituição, ver Prazo de validade.

3 anos para o frasco para injetáveis não aberto. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem. A solução reconstituída deve ser utilizada no prazo de 48 horas após a preparação, se conservada a 2–8 °C. Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente, a menos que a reconstituição tenha ocorrido em condições assépticas controladas e validadas; se não for utilizada imediatamente, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem normalmente exceder 24 horas a 2–8 °C.

Apenas mediante receita médica (Rx), prescrita exclusivamente por médicos com experiência em oncologia ou hematologia. A ifosfamida é administrada por perfusão intravenosa, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra.