Ifosfamide

L’ifosfamide è un agente citotossico del gruppo delle ossazafosforine, chimicamente correlato alla mostarda azotata e analogo sintetico della ciclofosfamide. È inattiva in vitro e deve essere attivata, principalmente nel fegato, prima di poter agire. I suoi metaboliti attivi alchilano il DNA, il che spiega il suo effetto citotossico.

Meccanismo d’azione

• Attivazione: gli enzimi microsomiali epatici idrossilano l’ifosfamide a 4-idrossi-ifosfamide, che è in equilibrio con il suo tautomero, l’aldoifosfamide. L’aldoifosfamide si scinde spontaneamente in acroleina e nel metabolita alchilante mostarda di ifosfamide.
• Alchilazione del DNA: i metaboliti alchilanti attaccano i ponti fosfodiesterici del DNA, producendo rotture dei filamenti e legami crociati che portano alla morte cellulare.
• Effetto sul ciclo cellulare: il passaggio attraverso la fase G2 viene rallentato. L’effetto citotossico non dipende da una particolare fase del ciclo cellulare.
• Metabolita urotossico: l’acroleina è ritenuta responsabile della tossicità vescicale dell’ifosfamide, motivo per cui si usa il mesna con le dosi elevate.
• Resistenza crociata: non si può escludere una resistenza crociata, in particolare con citotossici strutturalmente correlati come la ciclofosfamide e con altri agenti alchilanti. I tumori resistenti alla ciclofosfamide, o che recidivano dopo di essa, rispondono spesso all’ifosfamide.

Farmacocinetica

• Assorbimento: somministrata per via endovenosa. Il farmaco è rilevabile negli organi e nei tessuti nel giro di pochi minuti, e la concentrazione plasmatica aumenta in modo lineare con la dose.
• Distribuzione: volume di distribuzione 0,5–0,8 l/kg. L’ifosfamide e i suoi metaboliti raggiungono tessuti e organi, compreso il cervello, e l’ifosfamide immodificata attraversa la barriera ematoencefalica. Circa il 20% si lega alle proteine plasmatiche. Poiché la sostanza è teratogena negli animali e somiglia alla ciclofosfamide, è prevedibile il passaggio attraverso la placenta e nel latte materno.
• Metabolismo: inizia nel giro di pochi minuti. L’idrossilazione a 4-idrossi-ifosfamide attiva nel fegato è catalizzata principalmente dal CYP3A4. La dealchilazione delle catene laterali cloroetiliche inattiva il 25–60% del farmaco e sembra essere catalizzata dal CYP2B6; l’aldoifosfamide può anche essere ossidata a carbossi-ifosfamide inattiva. Le differenze tra individui sono ampie.
• Eliminazione: principalmente per via renale. Dopo dosi frazionate di 1,6–2,4 g/m² al giorno per tre giorni consecutivi, il 57% della dose è stato eliminato entro 72 ore come metaboliti o farmaco immodificato, e dopo una singola dose elevata di 3,8–5 g/m², l’80%; il farmaco immodificato rappresentava fino al 15% e al 53% della dose rispettivamente. La clearance renale è di 6–22 ml/min e l’emivita plasmatica di 4–7 ore.
• Popolazioni speciali: la ridotta escrezione nella compromissione renale può aumentare i livelli plasmatici di ifosfamide e dei suoi metaboliti e aumentare la tossicità; una grave compromissione epatica può ridurre l’attivazione dell’ifosfamide (vedere Avvertenze speciali).

L’ifosfamide è indicata in pazienti adulti, in monoterapia o in associazione con altri medicinali citotossici, radioterapia e/o chirurgia, per:

• Tumori a cellule germinali del testicolo: chemioterapia di associazione per tumori avanzati degli stadi da II a IV secondo la classificazione TNM (seminomi e non seminomi) che non rispondono, o rispondono in modo insufficiente, alla chemioterapia iniziale; oppure trattamento di prima linea in pazienti che non sono candidati ad altri regimi.
• Carcinoma ovarico: chemioterapia di associazione per tumori avanzati (stadi III e IV secondo la FIGO) che non rispondono alla chemioterapia iniziale, compresa la chemioterapia a base di platino.
• Osteosarcoma, sarcoma dei tessuti molli, sarcoma di Ewing e rabdomiosarcoma: in associazione con altra chemioterapia come trattamento adiuvante o neoadiuvante, e come agente singolo o parte di regimi di polichemioterapia nella malattia avanzata o metastatica.
• Linfoma non-Hodgkin: chemioterapia di associazione in pazienti la cui malattia è recidivata o è refrattaria al trattamento iniziale.
• Linfoma di Hodgkin: chemioterapia di associazione in pazienti che hanno avuto una recidiva o sono refrattari e non rispondono al trattamento iniziale.

• Ipersensibilità al principio attivo.
• Funzionalità del midollo osseo gravemente compromessa, in particolare nei pazienti precedentemente trattati con radioterapia o con agenti citotossici.
• Infiammazione della vescica urinaria (cistite).
• Compromissione renale e/o ostruzione del deflusso urinario.
• Infezioni attive.
• Gravidanza e allattamento.

Gli effetti più frequenti sono la soppressione del midollo osseo (leucopenia, trombocitopenia, anemia), la nausea e il vomito, la caduta dei capelli e la tossicità vescicale e renale. Le frequenze riportate di seguito derivano dall’esperienza clinica pubblicata e dall’uso post-marketing di ifosfamide frazionata come agente singolo a una dose totale da 4 a 12 g/m² per ciclo; la maggior parte delle reazioni è riportata con frequenza non nota.

Molto comuni (≥1/10): mielosoppressione, leucopenia, trombocitopenia, anemia, nausea e vomito, alopecia, cistite emorragica (la sua frequenza è stimata da quella dell’ematuria), ematuria (con e senza mesna), ematuria macroscopica (senza mesna), disfunzione renale, danno renale strutturale.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione, neutropenia febbrile, anoressia, epatotossicità, flebite, ematuria macroscopica (con mesna).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): polmonite, cardiotossicità, ipotensione, diarrea, stomatite, affaticamento.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): dermatite, eruzione papulare.

Non nota: sepsi e shock settico, riattivazione di infezioni latenti, neoplasie maligne secondarie (comprese leucemie acute, sindrome mielodisplastica, linfoma, sarcomi, carcinoma a cellule renali e carcinoma della tiroide) e progressione del tumore sottostante; agranulocitosi, aplasia midollare febbrile, coagulazione intravascolare disseminata, sindrome emolitico-uremica e anemia emolitica; reazione anafilattica, angioedema, ipersensibilità e orticaria; sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH), sindrome da lisi tumorale, acidosi metabolica, ipokaliemia, ipocalcemia, ipofosfatemia e iperglicemia; encefalopatia e altra tossicità del sistema nervoso centrale (confusione, coma, allucinazioni, convulsioni compreso lo stato epilettico, atassia, disturbi extrapiramidali e del movimento, disfunzione dei nervi cranici), neuropatia periferica e alterazioni psichiatriche; compromissione della vista, sordità, perdita dell’udito, tinnito e vertigini; arresto cardiaco, aritmie atriali e ventricolari, cardiomiopatia, miocardite, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, versamento pericardico e pericardite; embolia polmonare, trombosi venosa profonda, sindrome da perdita capillare e vasculite; insufficienza respiratoria acuta, sindrome da distress respiratorio acuto, ipertensione polmonare, fibrosi polmonare, pneumonite, edema polmonare e versamento pleurico; tiflite, colite, pancreatite, ileo ed emorragia gastrointestinale; insufficienza epatica, epatite fulminante, malattia veno-occlusiva epatica, trombosi della vena porta e colestasi; necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritrodisestesia palmo-plantare e necrosi cutanea; rabdomiolisi, osteomalacia, rachitismo e ritardo della crescita; sindrome di Fanconi, nefrite tubulo-interstiziale e diabete insipido nefrogenico; infertilità, insufficienza ovarica, menopausa precoce, amenorrea, azoospermia e oligospermia; insufficienza multiorgano e reazioni in sede di infusione.

Sono stati riportati esiti fatali per diverse di queste reazioni, tra cui infezioni, soppressione del midollo osseo, tossicità del sistema nervoso centrale, cardiotossicità, tossicità polmonare, insufficienza epatica, danno renale ed emorragia con trombocitopenia. Il danno tubulare renale può comparire mesi o anni dopo il trattamento, e i tumori secondari anni dopo la chemioterapia. L’RCP elenca inoltre reazioni di classe riportate con il farmaco correlato ciclofosfamide, come necrosi, fibrosi e contrattura della vescica, pielite e ureterite emorragiche e tumori della pelvi renale, dell’uretere e della vescica.

L’ifosfamide è attivata principalmente dal CYP3A4. Qualsiasi associazione che possa aggiungersi alla sua tossicità richiede un’attenta valutazione individuale del beneficio e del rischio attesi, con uno stretto monitoraggio dei segni di tossicità. I pazienti che ricevono ifosfamide insieme ad agenti che ne riducono l’attivazione devono essere osservati per una ridotta efficacia e per l’eventuale necessità di aggiustare la dose.

• Ematotossicità e immunosoppressione possono aumentare con gli ACE-inibitori (che possono causare leucopenia), il carboplatino, il cisplatino e il natalizumab.
• Cardiotossicità può aumentare con le antracicline e con l’irradiazione della regione cardiaca.
• Tossicità polmonare può aumentare con l’amiodarone e con G-CSF o GM-CSF (fattori stimolanti le colonie di granulociti o di granulociti e macrofagi).
• Nefrotossicità può aumentare con aciclovir, aminoglicosidi, amfotericina B, carboplatino e cisplatino.
• Cistite emorragica può essere più probabile con il busulfano e con l’irradiazione della vescica.
• Effetti additivi sul sistema nervoso centrale possono verificarsi con antiemetici, antistaminici, narcotici e sedativi.
• Induttori enzimatici (carbamazepina, corticosteroidi, rifampicina, fenobarbital, fenitoina, erba di San Giovanni) possono aumentare la formazione dei metaboliti responsabili della citotossicità e di altre tossicità; ciò deve essere considerato in caso di trattamento precedente o concomitante.
• Inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, sorafenib) riducono l’attivazione e il metabolismo dell’ifosfamide e possono alterarne l’efficacia. Possono inoltre aumentare la formazione di un metabolita associato alla tossicità del sistema nervoso centrale e alla nefrotossicità.
• Docetaxel: è stato riportato un aumento della tossicità gastrointestinale quando l’ifosfamide è stata somministrata prima di un’infusione di docetaxel.
• Derivati cumarinici: è stato riportato un aumento dell’INR in pazienti trattati con ifosfamide e warfarin.
• Vaccini: è prevedibile una risposta ridotta a causa dell’immunosoppressione; con i vaccini vivi può svilupparsi un’infezione causata dal vaccino.
• Tamoxifene: l’uso di tamoxifene insieme alla chemioterapia può aumentare il rischio di complicanze tromboemboliche.
• Cisplatino: la perdita dell’udito causata dal cisplatino può essere peggiorata dall’ifosfamide somministrata contemporaneamente.
• Irinotecan: la formazione del metabolita attivo dell’irinotecan può essere ridotta quando viene somministrato con ifosfamide.
• Antidiabetici: le sulfaniluree somministrate con ifosfamide possono avere un effetto ipoglicemizzante più forte.
• Allopurinolo: un’interazione teorica potrebbe rendere più grave la depressione midollare.
• Alcol, pompelmo ed erba di San Giovanni: l’alcol può peggiorare nausea e vomito. I prodotti a base di pompelmo inibiscono il CYP3A4 e possono ridurre l’attivazione dell’ifosfamide, mentre l’erba di San Giovanni induce il CYP3A4 e aumenta la formazione di metaboliti tossici, tra cui la cloroacetaldeide, tossica per il rene e il sistema nervoso; è giustificato uno stretto monitoraggio.

L’ifosfamide deve essere prescritta solo da medici esperti in oncologia o ematologia. Viene somministrata per infusione endovenosa. La dose, la durata e gli intervalli di trattamento dipendono dall’indicazione, dal regime di associazione, dalle condizioni generali del paziente, dai risultati di laboratorio e dal recupero dell’emocromo. All’interno di un regime di associazione, si seguono le istruzioni posologiche di quel regime.

Dose raccomandata

• Somministrazione intermittente: 1–3 g/m² di superficie corporea al giorno, in cicli da 2 a 5 giorni consecutivi ripetuti ogni 2, 3 o 4 settimane. La dose massima per ciclo è di 12 g/m².
• Somministrazione continua: 5 g/m² (massimo 8 g/m², pari a 200 mg/kg) come dose singola, di solito come infusione continua di 24 ore ogni 3 o 4 settimane.
• Rispetto alla somministrazione frazionata, le dosi singole elevate possono causare una ematotossicità, una urotossicità, una nefrotossicità e una tossicità del sistema nervoso centrale più gravi.
• Con altri medicinali citotossici di tossicità simile, può essere necessaria una riduzione della dose e/o intervalli più lunghi senza trattamento. Si possono considerare fattori di crescita ematopoietici (fattori stimolanti le colonie, agenti stimolanti l’eritropoiesi) per ridurre la mielosoppressione e aiutare a somministrare la dose prevista.

Modo di somministrazione e mesna

• Infusione: solo per uso endovenoso. La soluzione diluita non deve superare una concentrazione del 4%. Viene somministrata come infusione breve della durata da 30 minuti a 4 ore, a seconda del volume e del regime, oppure come infusione continua di 24 ore. La ricostituzione e la diluizione sono descritte nella sezione 6.6 dell’RCP.
• Liquidi: durante o subito dopo la somministrazione, si deve bere o infondere una quantità sufficiente di liquidi per forzare la diuresi e ridurre il rischio di tossicità uroteliale.
• Mesna: a dosi elevate, l’ifosfamide deve essere usata in associazione con il mesna come profilassi della cistite emorragica. La dose abituale di mesna raggiunge o supera il 60% della dose giornaliera di ifosfamide, suddivisa in 3 dosi somministrate a 0, 4 e 8 ore dopo l’ifosfamide. Quando l’ifosfamide è associata al cisplatino, che richiede un’iperidratazione giornaliera, la dose di mesna deve essere aumentata per compensare la maggiore escrezione urinaria.
• Ispezione: i medicinali parenterali vengono controllati visivamente per rilevare particelle e alterazioni del colore, e la sostanza deve essere completamente disciolta prima della somministrazione.

Aggiustamento della dose nella mielosoppressione

• Leucociti superiori a 4.000/µl e piastrine superiori a 100.000/µl: 100% della dose prevista.
• Leucociti 4.000–2.500/µl e piastrine 100.000–50.000/µl: 50% della dose prevista.
• Leucociti inferiori a 2.500/µl e piastrine inferiori a 50.000/µl: rimandare il trattamento fino alla normalizzazione dei valori, oppure decidere individualmente.

Popolazioni speciali

• Pazienti anziani e debilitati: scegliere la dose con cautela, tenendo conto della maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di malattie concomitanti o altri trattamenti.
• Compromissione renale: si raccomanda il 75% della dose quando la clearance della creatinina è di 10 ml/min o inferiore. L’ifosfamide e i suoi metaboliti sono dializzabili, per cui nei pazienti che necessitano di dialisi si devono considerare intervalli costanti tra l’ifosfamide e la dialisi.
• Compromissione epatica: può essere necessario aggiustare la dose (vedere Avvertenze speciali).
• Bambini: le indicazioni autorizzate riguardano i pazienti adulti e l’RCP non fornisce alcuna dose pediatrica.

Soppressione del midollo osseo, immunosoppressione e infezioni

• L’ifosfamide può causare mielosoppressione e una marcata soppressione della risposta immunitaria, con conseguenti infezioni gravi; sono stati riportati decessi associati alla mielosoppressione da ifosfamide. Possono verificarsi leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (con maggior rischio di sanguinamento) e anemia.
• La conta dei leucociti normalmente diminuisce dopo ogni dose, raggiunge il valore più basso circa due settimane dopo e poi si riprende. La mielosoppressione dipende dalla dose, è maggiore dopo una singola dose elevata che con la somministrazione frazionata, è maggiore quando la funzionalità renale è ridotta ed è più grave nei pazienti trattati in precedenza o contemporaneamente con chemioterapia, radioterapia o altri agenti ematotossici. Altri immunosoppressori si aggiungono all’immunosoppressione.
• La grave immunosoppressione ha causato infezioni gravi e talvolta fatali, tra cui polmonite, sepsi e shock settico e infezioni batteriche, fungine, virali e parassitarie. Le infezioni latenti possono essere riattivate. Le infezioni devono essere trattate in modo appropriato; in caso di neutropenia può essere indicata la profilassi antimicrobica, e la neutropenia febbrile richiede antibiotici e/o antifungini.
• La conta dei leucociti, la conta delle piastrine e l’emoglobina devono essere misurate prima di ogni somministrazione e successivamente a intervalli adeguati. Salvo che sia essenziale, l’ifosfamide non deve essere somministrata quando le conte sono inferiori a 2.500 leucociti/µl o 50.000 piastrine/µl. Va usata con cautela in caso di grave compromissione del midollo osseo, grave immunosoppressione e infezione attiva.

Encefalopatia e tossicità del sistema nervoso centrale

• L’ifosfamide può causare encefalopatia e altri effetti neurotossici. La tossicità del sistema nervoso centrale (SNC) può comparire entro poche ore o dopo alcuni giorni dalla somministrazione; nella maggior parte dei casi si risolve entro 48–72 ore dalla sospensione dell’ifosfamide, ma i sintomi possono durare più a lungo e il recupero è stato talvolta incompleto. Sono stati riportati esiti fatali di tossicità del SNC.
• Se si sviluppa tossicità del SNC, la somministrazione di ifosfamide deve essere interrotta. I sintomi possono includere confusione, sonnolenza, coma, allucinazioni, visione offuscata, comportamento psicotico, sintomi extrapiramidali, incontinenza urinaria e convulsioni.
• La tossicità del SNC sembra dipendere dalla dose. I fattori di rischio per l’encefalopatia associata all’ifosfamide includono albumina sierica bassa, funzionalità renale compromessa, scarso performance status, malattia pelvica (ad esempio un tumore nell’addome inferiore o una malattia addominale voluminosa) e trattamento nefrotossico precedente o concomitante, compreso il cisplatino.
• Poiché gli effetti possono sommarsi, i medicinali che agiscono sul SNC (ad esempio antiemetici, tranquillanti, narcotici e antistaminici) e sostanze come l’alcol devono essere usati con particolare cautela e, se necessario, sospesi quando si sviluppa un’encefalopatia.
• I pazienti devono essere monitorati attentamente per i sintomi di encefalopatia, in particolare quelli a rischio più elevato. Il blu di metilene può essere considerato per il trattamento e la prevenzione dell’encefalopatia associata all’ifosfamide.

Tossicità renale e vescicale

• L’ifosfamide è sia nefrotossica sia urotossica. La funzionalità renale e il sedimento urinario devono essere controllati regolarmente, con un’analisi delle urine prima di ogni dose ed esami del sangue e delle urine (ad esempio fosfato e potassio) per rilevare la tossicità renale e uroteliale. Il trattamento di supporto appropriato, compresi fosfato e potassio, viene somministrato secondo necessità.
• Prima di iniziare, devono essere escluse o corrette l’ostruzione del deflusso urinario, la cistite, le infezioni e gli squilibri elettrolitici. Se durante il trattamento si sviluppa una cistite con ematuria macroscopica o microscopica, il trattamento deve essere interrotto fino al ritorno alla normalità degli esami delle urine.
• La cistite emorragica può essere grave, con ulcerazione e necrosi, e ha reso necessaria la trasfusione di sangue. Sono stati riportati anche fibrosi della vescica, vescica di piccola capacità, pielite e ureterite, e alcuni pazienti hanno avuto bisogno di una cistectomia o sono morti per tossicità uroteliale. Il rischio dipende dalla dose, è maggiore con dosi singole elevate che con la somministrazione frazionata ed è aumentato dall’irradiazione precedente o concomitante della vescica o dal busulfano. Un’idratazione sufficiente, lo svuotamento regolare della vescica e il mesna sono essenziali.
• Il danno renale comprende la necrosi tubulare e parenchimale. I disturbi della funzione glomerulare e tubulare sono molto comuni, e sono stati riportati sindrome di Fanconi, rachitismo renale e ritardo della crescita nei bambini e osteomalacia negli adulti. Il danno tubulare può manifestarsi durante il trattamento o da mesi ad anni dopo; la funzione può recuperare, rimanere stabile o peggiorare, e si sono verificate insufficienza renale acuta e cronica, alcune fatali.
• Il rischio di nefrotossicità è maggiore con dosi cumulative elevate, compromissione renale preesistente, agenti nefrotossici precedenti o concomitanti come il cisplatino, giovane età nei bambini (in particolare fino a circa 5 anni) e ridotta riserva nefronica (tumori renali, irradiazione renale, un rene asportato). La funzione glomerulare e tubulare deve essere valutata prima, durante e dopo il trattamento. È stata riportata una sindrome simile alla SIADH.
• Nei pazienti con compromissione renale prima del trattamento, o con ridotta riserva nefronica, il beneficio e il rischio attesi devono essere valutati con attenzione. La ridotta escrezione nella compromissione renale può aumentare i livelli di ifosfamide e dei suoi metaboliti e aumentare la tossicità (neurotossicità, nefrotossicità, ematotossicità), cosa di cui si deve tenere conto nello stabilire la dose.

Cuore, polmoni e fegato

• Cardiotossicità: gli effetti riportati comprendono aritmie sopraventricolari e ventricolari (fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare senza polso), riduzione del voltaggio del QRS con alterazioni del tratto ST e dell’onda T, cardiomiopatia tossica che porta a insufficienza cardiaca con congestione e ipotensione, versamento pericardico, pericardite fibrinosa e fibrosi pericardica. È stata riportata cardiotossicità fatale. Il rischio dipende dalla dose e aumenta con agenti cardiotossici precedenti o concomitanti, irradiazione della regione cardiaca e forse compromissione renale. È necessaria particolare attenzione nei pazienti con fattori di rischio cardiaco o cardiopatia preesistente.
• Tossicità polmonare: sono state riportate pneumonite interstiziale e fibrosi polmonare, così come altre forme di tossicità polmonare che possono portare a insufficienza respiratoria e morte.
• Malattia veno-occlusiva epatica: riportata con chemioterapia che comprendeva l’ifosfamide.
• Compromissione epatica: in particolare se grave, può ridurre l’attivazione dell’ifosfamide e quindi alterarne l’effetto; ciò deve essere considerato nella scelta della dose e nell’interpretazione della risposta.

Tumori maligni secondari

Come con ogni trattamento citotossico, esiste il rischio di tumori secondari tardivi. Il rischio di alterazioni mielodisplastiche, alcune delle quali evolvono in leucemia acuta, è aumentato, e linfoma, tumore della tiroide e sarcomi sono stati riportati dopo regimi contenenti ifosfamide. Un tumore maligno secondario può svilupparsi diversi anni dopo la fine della chemioterapia.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Genotossicità e contraccezione: l’ifosfamide è genotossica e mutagena nelle cellule germinali maschili e femminili. Le donne non devono iniziare una gravidanza e gli uomini non devono concepire un figlio durante il trattamento né fino a 6 mesi dopo la sua fine. Le donne e gli uomini sessualmente attivi devono usare una contraccezione efficace per questi periodi; nelle donne in età fertile è necessario un metodo affidabile durante il trattamento e fino a sei mesi dopo. Negli animali, l’esposizione degli ovociti durante lo sviluppo follicolare ha ridotto l’impianto e le gravidanze vitali e aumentato il rischio di malformazioni. Lo sviluppo follicolare nell’uomo può durare più di 12 mesi, il che è importante se si pianifica un concepimento o una gravidanza dopo il trattamento.
• Gravidanza: controindicata. L’ifosfamide è stata tossica per il feto nei ratti, nei topi e nei conigli quando somministrata durante l’organogenesi, e sono stati riportati ritardo di crescita fetale e anemia neonatale dopo chemioterapia con ifosfamide in gravidanza. Le donne devono essere informate del rischio di gravi danni al feto nel primo trimestre. L’RCP aggiunge che dopo il primo trimestre, se il trattamento non può essere rimandato, la chemioterapia può essere iniziata dopo che la paziente è stata informata del rischio lieve ma possibile di effetti teratogeni e del rischio potenziale per il feto.
• Allattamento: controindicato. L’ifosfamide può passare nel latte materno, e nel bambino allattato possono verificarsi segni di tossicità (neutropenia, trombocitopenia, emoglobina bassa e diarrea).
• Fertilità: l’ifosfamide interferisce con l’oogenesi e la spermatogenesi, e sono state riportate amenorrea, azoospermia e sterilità in entrambi i sessi. La sterilità sembra dipendere dalla dose, dalla durata del trattamento e dalla funzione gonadica in quel momento, e può essere irreversibile. Gli uomini possono sviluppare oligospermia o azoospermia e una certa atrofia testicolare; l’azoospermia può essere reversibile ma può richiedere diversi anni, e uomini trattati hanno avuto figli. Gli uomini devono essere informati sulla conservazione dello sperma prima del trattamento. Nelle donne il rischio di amenorrea permanente è maggiore in età più avanzata, e le ragazze che mantengono la funzione ovarica dopo il trattamento hanno un rischio più elevato di menopausa precoce.

Ipersensibilità, guarigione delle ferite e altre precauzioni

• Sono state riportate reazioni anafilattiche o anafilattoidi, con sensibilità crociata tra i citotossici ossazafosforinici.
• L’ifosfamide può interferire con la normale guarigione delle ferite.
• L’alopecia è molto comune e dipende dalla dose e può progredire fino alla calvizie; i capelli possono ricrescere con una consistenza o un colore diversi.
• Nausea e vomito sono comuni: si devono seguire le attuali linee guida sugli antiemetici, e l’alcol può peggiorarli. Può verificarsi stomatite (mucosite orale), e si devono seguire le attuali indicazioni su prevenzione e sollievo.
• Stravaso: l’effetto citotossico compare solo dopo l’attivazione nel fegato, quindi il rischio di lesioni tissutali da stravaso accidentale è basso. Se si verifica, interrompere subito l’infusione, aspirare la soluzione stravasata attraverso la cannula e adottare le altre misure appropriate.

Eccipienti

Il flaconcino non contiene eccipienti.

Effetti sulla capacità di guidare

Le manifestazioni di tossicità del sistema nervoso centrale possono influire sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Conservare il flaconcino nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. L’ifosfamide viene fornita in un flaconcino di vetro trasparente da 30 ml (classe idrolitica I o III) con tappo di gomma e ghiera di alluminio, con o senza una protezione di plastica che offre una protezione supplementare durante il trasporto e non tocca il medicinale. Per la conservazione dopo la ricostituzione, vedere Durata di conservazione.

3 anni per il flaconcino non aperto. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione. La soluzione ricostituita deve essere usata entro 48 ore dalla preparazione se conservata a 2–8 °C. Da un punto di vista microbiologico, deve essere usata immediatamente a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate; se non viene usata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2–8 °C.

Solo su prescrizione medica (Rx), prescritta esclusivamente da medici esperti in oncologia o ematologia. L’ifosfamide viene somministrata per infusione endovenosa, quindi viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra.