Ifosfamide

Ifosfamide is een cytotoxisch middel uit de groep van de oxazafosforinen, chemisch verwant aan stikstofmosterd en een synthetisch analoog van cyclofosfamide. Het is in vitro inactief en moet, voornamelijk in de lever, worden geactiveerd voordat het kan werken. De actieve metabolieten alkyleren het DNA, wat het cytotoxische effect verklaart.

Werkingsmechanisme

• Activering: microsomale leverenzymen hydroxyleren ifosfamide tot 4-hydroxy-ifosfamide, dat in evenwicht is met zijn tautomeer aldoifosfamide. Aldoifosfamide valt spontaan uiteen in acroleïne en de alkylerende metaboliet ifosfamide-mosterd.
• DNA-alkylering: de alkylerende metabolieten vallen de fosfodiësterbruggen van het DNA aan, waardoor strengbreuken en kruisverbindingen ontstaan die tot celdood leiden.
• Effect op de celcyclus: de passage door de G2-fase wordt vertraagd. Het cytotoxische effect is niet afhankelijk van één bepaalde fase van de celcyclus.
• Urotoxische metaboliet: acroleïne wordt verantwoordelijk gehouden voor de blaastoxiciteit van ifosfamide, en daarom wordt bij hoge doses mesna gebruikt.
• Kruisresistentie: kruisresistentie kan niet worden uitgesloten, vooral niet met structureel verwante cytotoxische middelen zoals cyclofosfamide en met andere alkylerende middelen. Tumoren die resistent zijn tegen cyclofosfamide, of daarna terugkeren, reageren vaak op ifosfamide.

Farmacokinetiek

• Absorptie: intraveneus toegediend. Het geneesmiddel is binnen enkele minuten aantoonbaar in organen en weefsels, en de plasmaconcentratie stijgt lineair met de dosis.
• Distributie: distributievolume 0,5–0,8 l/kg. Ifosfamide en zijn metabolieten bereiken weefsels en organen, waaronder de hersenen, en onveranderd ifosfamide passeert de bloed-hersenbarrière. Ongeveer 20% is gebonden aan plasma-eiwitten. Omdat de stof bij dieren teratogeen is en op cyclofosfamide lijkt, is passage over de placenta en in de moedermelk te verwachten.
• Metabolisme: begint binnen enkele minuten. De hydroxylering tot het actieve 4-hydroxy-ifosfamide in de lever wordt voornamelijk gekatalyseerd door CYP3A4. Dealkylering van de chloorethyl-zijketens inactiveert 25–60% van het geneesmiddel en wordt blijkbaar gekatalyseerd door CYP2B6; aldoifosfamide kan ook worden geoxideerd tot inactief carboxy-ifosfamide. De verschillen tussen individuen zijn groot.
• Eliminatie: voornamelijk via de nier. Na gefractioneerde doses van 1,6–2,4 g/m² per dag gedurende drie opeenvolgende dagen werd 57% van de dosis binnen 72 uur uitgescheiden als metabolieten of onveranderd geneesmiddel, en na een enkele hoge dosis van 3,8–5 g/m² 80%; onveranderd geneesmiddel vormde respectievelijk tot 15% en 53% van de dosis. De renale klaring is 6–22 ml/min en de plasmahalfwaardetijd 4–7 uur.
• Speciale populaties: verminderde uitscheiding bij nierfunctiestoornis kan de plasmaspiegels van ifosfamide en zijn metabolieten verhogen en de toxiciteit doen toenemen; ernstige leverfunctiestoornis kan de activering van ifosfamide verminderen (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Ifosfamide is geïndiceerd bij volwassen patiënten, als monotherapie of in combinatie met andere cytotoxische geneesmiddelen, radiotherapie en/of chirurgie, voor:

• Kiemceltumoren van de testis: combinatiechemotherapie voor gevorderde tumoren van TNM-stadium II tot IV (seminomen en non-seminomen) die niet of onvoldoende reageren op initiële chemotherapie; of eerstelijnsbehandeling bij patiënten die geen kandidaat zijn voor andere schema’s.
• Ovariumcarcinoom: combinatiechemotherapie voor gevorderde tumoren (FIGO-stadium III en IV) die niet reageren op initiële chemotherapie, waaronder chemotherapie op basis van platina.
• Osteosarcoom, wekedelensarcoom, Ewing-sarcoom en rabdomyosarcoom: in combinatie met andere chemotherapie als adjuvante of neoadjuvante behandeling, en als monotherapie of als onderdeel van polychemotherapieschema’s bij gevorderde of gemetastaseerde ziekte.
• Non-hodgkinlymfoom: combinatiechemotherapie bij patiënten bij wie de ziekte is teruggekeerd of refractair is voor de initiële behandeling.
• Hodgkinlymfoom: combinatiechemotherapie bij patiënten die een recidief hebben gehad of refractair zijn en niet reageren op de initiële behandeling.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof.
• Ernstig verstoorde beenmergfunctie, vooral bij patiënten die eerder zijn behandeld met radiotherapie of cytotoxische middelen.
• Ontsteking van de urineblaas (cystitis).
• Nierfunctiestoornis en/of obstructie van de urineafvoer.
• Actieve infecties.
• Zwangerschap en borstvoeding.

De meest voorkomende effecten zijn beenmergsuppressie (leukopenie, trombocytopenie, anemie), misselijkheid en braken, haaruitval en toxiciteit voor blaas en nieren. De onderstaande frequenties zijn afkomstig uit gepubliceerde klinische ervaring en uit gebruik na het in de handel brengen van gefractioneerd ifosfamide als monotherapie in een totale dosis van 4 tot 12 g/m² per cyclus; de meeste reacties worden gemeld met een niet bekende frequentie.

Zeer vaak (≥1/10): myelosuppressie, leukopenie, trombocytopenie, anemie, misselijkheid en braken, alopecia, hemorragische cystitis (de frequentie is geschat op basis van die van hematurie), hematurie (met en zonder mesna), macroscopische hematurie (zonder mesna), nierfunctiestoornis, structurele nierbeschadiging.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infectie, febriele neutropenie, anorexia, hepatotoxiciteit, flebitis, macroscopische hematurie (met mesna).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): pneumonie, cardiotoxiciteit, hypotensie, diarree, stomatitis, vermoeidheid.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): dermatitis, papulaire uitslag.

Niet bekend: sepsis en septische shock, reactivering van latente infecties, secundaire maligniteiten (waaronder acute leukemieën, myelodysplastisch syndroom, lymfoom, sarcomen, niercel- en schildklierkanker) en progressie van de onderliggende kanker; agranulocytose, febriele beenmergaplasie, gedissemineerde intravasale stolling, hemolytisch-uremisch syndroom en hemolytische anemie; anafylactische reactie, angio-oedeem, overgevoeligheid en urticaria; syndroom van inadequate antidiuretisch-hormoonsecretie (SIADH), tumorlysissyndroom, metabole acidose, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie en hyperglykemie; encefalopathie en andere toxiciteit voor het centrale zenuwstelsel (verwardheid, coma, hallucinaties, convulsies waaronder status epilepticus, ataxie, extrapiramidale stoornissen en bewegingsstoornissen, disfunctie van de hersenzenuwen), perifere neuropathie en psychiatrische veranderingen; visusstoornis, doofheid, gehoorverlies, tinnitus en vertigo; hartstilstand, atriale en ventriculaire aritmieën, cardiomyopathie, myocarditis, hartfalen, myocardinfarct, pericardiale effusie en pericarditis; longembolie, diepe veneuze trombose, capillairlekkagesyndroom en vasculitis; acute respiratoire insufficiëntie, acuut respiratoir distress-syndroom, pulmonale hypertensie, longfibrose, pneumonitis, longoedeem en pleurale effusie; typhlitis, colitis, pancreatitis, ileus en gastro-intestinale bloeding; leverfalen, fulminante hepatitis, hepatische veno-occlusieve ziekte, trombose van de vena porta en cholestase; toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson-syndroom, palmoplantaire erytrodysesthesie en huidnecrose; rabdomyolyse, osteomalacie, rachitis en groeivertraging; syndroom van Fanconi, tubulo-interstitiële nefritis en nefrogene diabetes insipidus; infertiliteit, ovarieel falen, vroegtijdige menopauze, amenorroe, azoöspermie en oligozoöspermie; multiorgaanfalen en reacties op de infusieplaats.

Voor een aantal van deze reacties is een fatale afloop gemeld, waaronder infecties, beenmergsuppressie, toxiciteit voor het centrale zenuwstelsel, cardiotoxiciteit, longtoxiciteit, leverfalen, nierbeschadiging en bloedingen met trombocytopenie. Tubulaire nierbeschadiging kan maanden of jaren na de behandeling optreden, en secundaire kankers jaren na de chemotherapie. De SmPC vermeldt ook klasse-effecten die zijn gemeld bij het verwante geneesmiddel cyclofosfamide, zoals necrose, fibrose en contractuur van de blaas, hemorragische pyelitis en ureteritis, en kankers van het nierbekken, de urineleider en de blaas.

Ifosfamide wordt voornamelijk geactiveerd door CYP3A4. Elke combinatie die de toxiciteit ervan zou kunnen verhogen, vereist een zorgvuldige individuele afweging van het verwachte voordeel en risico, met nauwlettende controle op tekenen van toxiciteit. Patiënten die ifosfamide krijgen samen met middelen die de activering ervan verminderen, moeten worden gevolgd op verminderde werkzaamheid en op een eventuele noodzaak om de dosis aan te passen.

• Hematotoxiciteit en immuunsuppressie kunnen toenemen door ACE-remmers (die leukopenie kunnen veroorzaken), carboplatine, cisplatine en natalizumab.
• Cardiotoxiciteit kan toenemen door anthracyclines en door bestraling van het hartgebied.
• Pulmonale toxiciteit kan toenemen door amiodaron en door G-CSF of GM-CSF (granulocyt- of granulocyt-macrofaag-kolonie-stimulerende factoren).
• Nefrotoxiciteit kan toenemen door aciclovir, aminoglycosiden, amfotericine B, carboplatine en cisplatine.
• Hemorragische cystitis kan waarschijnlijker zijn bij busulfan en bij bestraling van de blaas.
• Additieve effecten op het centrale zenuwstelsel kunnen optreden bij anti-emetica, antihistaminica, narcotica en sedativa.
• Enzyminductoren (carbamazepine, corticosteroïden, rifampicine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid) kunnen de vorming van de metabolieten die verantwoordelijk zijn voor cytotoxiciteit en andere toxiciteiten verhogen; hiermee moet rekening worden gehouden bij eerdere of gelijktijdige behandeling.
• CYP3A4-remmers (ketoconazol, fluconazol, itraconazol, sorafenib) verminderen de activering en het metabolisme van ifosfamide en kunnen de werkzaamheid ervan veranderen. Ze kunnen ook de vorming verhogen van een metaboliet die verband houdt met toxiciteit voor het centrale zenuwstelsel en met nefrotoxiciteit.
• Docetaxel: verhoogde gastro-intestinale toxiciteit werd gemeld wanneer ifosfamide vóór een docetaxelinfusie werd gegeven.
• Coumarinederivaten: een verhoogde INR is gemeld bij patiënten die met ifosfamide en warfarine werden behandeld.
• Vaccins: een verminderde respons is te verwachten vanwege de immuunsuppressie; bij levende vaccins kan een door het vaccin veroorzaakte infectie ontstaan.
• Tamoxifen: het gebruik van tamoxifen samen met chemotherapie kan het risico op trombo-embolische complicaties verhogen.
• Cisplatine: gehoorverlies door cisplatine kan verergeren door gelijktijdig ifosfamide.
• Irinotecan: de vorming van de actieve metaboliet van irinotecan kan verminderd zijn wanneer het samen met ifosfamide wordt gegeven.
• Antidiabetica: sulfonylureumderivaten kunnen samen met ifosfamide een sterker bloedglucoseverlagend effect hebben.
• Allopurinol: een theoretische interactie zou beenmergdepressie ernstiger kunnen maken.
• Alcohol, grapefruit en sint-janskruid: alcohol kan misselijkheid en braken verergeren. Grapefruitproducten remmen CYP3A4 en kunnen de activering van ifosfamide verminderen, terwijl sint-janskruid CYP3A4 induceert en de vorming van toxische metabolieten verhoogt, waaronder chlooracetaldehyde, dat toxisch is voor de nier en het zenuwstelsel; nauwlettende controle is gerechtvaardigd.

Ifosfamide mag alleen worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de oncologie of hematologie. Het wordt toegediend als intraveneuze infusie. De dosis, de duur en de behandelintervallen zijn afhankelijk van de indicatie, het combinatieschema, de algemene toestand van de patiënt, de laboratoriumuitslagen en het herstel van het bloedbeeld. Binnen een combinatieschema worden de doseringsinstructies van dat schema gevolgd.

Aanbevolen dosis

• Intermitterende toediening: 1–3 g/m² lichaamsoppervlak per dag, in cycli van 2 tot 5 opeenvolgende dagen, herhaald om de 2, 3 of 4 weken. De maximale dosis per cyclus is 12 g/m².
• Continue toediening: 5 g/m² (maximaal 8 g/m², gelijk aan 200 mg/kg) als enkele dosis, meestal als continue infusie van 24 uur om de 3 of 4 weken.
• In vergelijking met gefractioneerde dosering kunnen enkele hoge doses ernstiger hematotoxiciteit, urotoxiciteit, nefrotoxiciteit en toxiciteit voor het centrale zenuwstelsel veroorzaken.
• Bij andere cytotoxische geneesmiddelen met vergelijkbare toxiciteit kan een dosisverlaging en/of langere behandelvrije intervallen nodig zijn. Hematopoëtische groeifactoren (kolonie-stimulerende factoren, erytropoëse-stimulerende middelen) kunnen worden overwogen om myelosuppressie te verminderen en te helpen de geplande dosis te kunnen geven.

Wijze van toediening en mesna

• Infusie: uitsluitend voor intraveneus gebruik. De verdunde oplossing mag een concentratie van 4% niet overschrijden. Ze wordt gegeven als korte infusie van 30 minuten tot 4 uur, afhankelijk van het volume en het schema, of als continue infusie van 24 uur. Reconstitutie en verdunning worden beschreven in rubriek 6.6 van de SmPC.
• Vocht: tijdens of direct na de toediening moet voldoende vocht worden gedronken of toegediend om de diurese te forceren en het risico op urotheliale toxiciteit te verminderen.
• Mesna: bij hoge doses moet ifosfamide worden gebruikt in combinatie met mesna als profylaxe tegen hemorragische cystitis. De gebruikelijke mesna-dosis bereikt of overschrijdt 60% van de dagelijkse ifosfamidedosis, verdeeld over 3 doses die 0, 4 en 8 uur na ifosfamide worden gegeven. Wanneer ifosfamide wordt gecombineerd met cisplatine, waarvoor dagelijks hyperhydratie nodig is, moet de mesna-dosis worden verhoogd om de grotere uitscheiding via de urine te compenseren.
• Inspectie: parenterale geneesmiddelen worden visueel gecontroleerd op deeltjes en verkleuring, en de stof moet volledig zijn opgelost vóór de toediening.

Aanpassing van de dosis bij myelosuppressie

• Leukocyten boven 4.000/µl en trombocyten boven 100.000/µl: 100% van de geplande dosis.
• Leukocyten 4.000–2.500/µl en trombocyten 100.000–50.000/µl: 50% van de geplande dosis.
• Leukocyten onder 2.500/µl en trombocyten onder 50.000/µl: de behandeling uitstellen tot de waarden zijn genormaliseerd, of individueel beslissen.

Speciale populaties

• Oudere en verzwakte patiënten: kies de dosis voorzichtig, rekening houdend met de hogere frequentie van verminderde lever-, nier- of hartfunctie en van bijkomende ziekten of andere behandelingen.
• Nierfunctiestoornis: 75% van de dosis wordt aanbevolen wanneer de creatinineklaring 10 ml/min of lager is. Ifosfamide en zijn metabolieten zijn dialyseerbaar, dus bij patiënten die dialyse nodig hebben moeten vaste intervallen tussen ifosfamide en dialyse worden overwogen.
• Leverfunctiestoornis: de dosis moet mogelijk worden aangepast (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Kinderen: de vergunde indicaties gelden voor volwassen patiënten en de SmPC geeft geen pediatrische dosis.

Beenmergsuppressie, immuunsuppressie en infecties

• Ifosfamide kan myelosuppressie en een duidelijke onderdrukking van de immuunrespons veroorzaken, wat tot ernstige infecties leidt; overlijden in verband met door ifosfamide veroorzaakte myelosuppressie is gemeld. Leukopenie, neutropenie, trombocytopenie (met een hoger risico op bloedingen) en anemie kunnen optreden.
• Het aantal witte bloedcellen daalt normaal na elke dosis, bereikt ongeveer twee weken later het laagste punt en herstelt dan. Myelosuppressie is dosisafhankelijk, groter na een enkele hoge dosis dan bij gefractioneerde dosering, groter wanneer de nierfunctie verminderd is, en ernstiger bij patiënten die eerder of tegelijkertijd zijn behandeld met chemotherapie, radiotherapie of andere hematotoxische middelen. Andere immunosuppressiva versterken de immuunsuppressie.
• Ernstige immuunsuppressie heeft ernstige en soms fatale infecties veroorzaakt, waaronder pneumonie, sepsis en septische shock en bacteriële, schimmel-, virale en parasitaire infecties. Latente infecties kunnen worden gereactiveerd. Infecties moeten adequaat worden behandeld; bij neutropenie kan antimicrobiële profylaxe zijn geïndiceerd, en febriele neutropenie vereist antibiotica en/of antimycotica.
• Het aantal leukocyten, het aantal trombocyten en het hemoglobine moeten vóór elke toediening en daarna met passende tussenpozen worden gemeten. Tenzij het essentieel is, mag ifosfamide niet worden gegeven wanneer de aantallen onder 2.500 leukocyten/µl of 50.000 trombocyten/µl liggen. Gebruik het met voorzichtigheid bij ernstige beenmergbeschadiging, ernstige immuunsuppressie en actieve infectie.

Encefalopathie en toxiciteit voor het centrale zenuwstelsel

• Ifosfamide kan encefalopathie en andere neurotoxische effecten veroorzaken. Toxiciteit voor het centrale zenuwstelsel (CZS) kan binnen enkele uren of na enkele dagen na toediening optreden; in de meeste gevallen verdwijnt ze binnen 48 tot 72 uur na het stoppen van ifosfamide, maar de symptomen kunnen langer duren en het herstel was soms onvolledig. Fatale afloop van CZS-toxiciteit is gemeld.
• Als CZS-toxiciteit zich ontwikkelt, moet de toediening van ifosfamide worden gestaakt. Symptomen kunnen bestaan uit verwardheid, slaperigheid, coma, hallucinaties, wazig zien, psychotisch gedrag, extrapiramidale symptomen, urine-incontinentie en convulsies.
• CZS-toxiciteit lijkt dosisafhankelijk te zijn. Risicofactoren voor met ifosfamide samenhangende encefalopathie zijn onder meer een laag serumalbumine, verminderde nierfunctie, een slechte performancestatus, bekkenziekte (bijvoorbeeld een tumor in de onderbuik of omvangrijke abdominale ziekte) en eerdere of gelijktijdige nefrotoxische behandeling, waaronder cisplatine.
• Omdat de effecten zich kunnen optellen, moeten geneesmiddelen die op het CZS werken (bijvoorbeeld anti-emetica, kalmerende middelen, narcotica en antihistaminica) en stoffen zoals alcohol met bijzondere voorzichtigheid worden gebruikt en zo nodig worden gestopt wanneer zich een encefalopathie ontwikkelt.
• Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op symptomen van encefalopathie, vooral degenen met een hoger risico. Methyleenblauw kan worden overwogen voor de behandeling en preventie van met ifosfamide samenhangende encefalopathie.

Toxiciteit voor nieren en blaas

• Ifosfamide is zowel nefrotoxisch als urotoxisch. De nierfunctie en het urinesediment moeten regelmatig worden gecontroleerd, met een urineonderzoek vóór elke dosis en bloed- en urineonderzoek (bijvoorbeeld fosfaat en kalium) om nier- en urotheeltoxiciteit op te sporen. Zo nodig wordt passende ondersteunende behandeling gegeven, waaronder fosfaat en kalium.
• Vóór de start moeten obstructie van de urineafvoer, cystitis, infecties en elektrolytstoornissen worden uitgesloten of gecorrigeerd. Als zich tijdens de behandeling een cystitis met macroscopische of microscopische hematurie ontwikkelt, moet de behandeling worden onderbroken totdat de urineonderzoeken weer normaal zijn.
• Hemorragische cystitis kan ernstig zijn, met ulceratie en necrose, en heeft bloedtransfusie noodzakelijk gemaakt. Blaasfibrose, een blaas met kleine capaciteit, pyelitis en ureteritis zijn ook gemeld, en sommige patiënten hadden een cystectomie nodig of overleden aan urotheliale toxiciteit. Het risico is afhankelijk van de dosis, is hoger bij enkele hoge doses dan bij gefractioneerde dosering en wordt verhoogd door eerdere of gelijktijdige bestraling van de blaas of door busulfan. Voldoende hydratatie, regelmatig legen van de blaas en mesna zijn essentieel.
• Nierbeschadiging omvat tubulaire en parenchymateuze necrose. Stoornissen van de glomerulaire en tubulaire functie komen zeer vaak voor, en syndroom van Fanconi, renale rachitis en groeivertraging bij kinderen en osteomalacie bij volwassenen zijn gemeld. Tubulaire beschadiging kan zich tijdens de behandeling of maanden tot jaren daarna voordoen; de functie kan herstellen, stabiel blijven of verslechteren, en acuut en chronisch nierfalen, soms fataal, is opgetreden.
• Het risico op nefrotoxiciteit is hoger bij grote cumulatieve doses, reeds bestaande nierfunctiestoornis, eerdere of gelijktijdige nefrotoxische middelen zoals cisplatine, jonge leeftijd bij kinderen (vooral tot ongeveer 5 jaar) en verminderde nefronreserve (niertumoren, nierbestraling, één nier verwijderd). De glomerulaire en tubulaire functie moet vóór, tijdens en na de behandeling worden beoordeeld. Een syndroom dat lijkt op SIADH is gemeld.
• Bij patiënten met een nierfunctiestoornis vóór de behandeling, of met een verminderde nefronreserve, moeten het verwachte voordeel en risico zorgvuldig worden afgewogen. Verminderde uitscheiding bij nierfunctiestoornis kan de spiegels van ifosfamide en zijn metabolieten verhogen en de toxiciteit doen toenemen (neurotoxiciteit, nefrotoxiciteit, hematotoxiciteit), wat bij het vaststellen van de dosis in aanmerking moet worden genomen.

Hart, longen en lever

• Cardiotoxiciteit: gemelde effecten zijn onder meer supraventriculaire en ventriculaire aritmieën (atriumfibrilleren, ventriculaire tachycardie zonder pols), lagere QRS-voltages met veranderingen van het ST-segment en de T-golf, toxische cardiomyopathie die leidt tot hartfalen met congestie en hypotensie, pericardiale effusie, fibrineuze pericarditis en pericardfibrose. Fatale cardiotoxiciteit is gemeld. Het risico is dosisafhankelijk en neemt toe bij eerdere of gelijktijdige cardiotoxische middelen, bestraling van het hartgebied en mogelijk nierfunctiestoornis. Bijzondere zorg is nodig bij patiënten met cardiale risicofactoren of bestaande hartziekte.
• Pulmonale toxiciteit: interstitiële pneumonitis en longfibrose zijn gemeld, evenals andere vormen van longtoxiciteit die kunnen leiden tot respiratoir falen en overlijden.
• Hepatische veno-occlusieve ziekte: gemeld bij chemotherapie waarvan ifosfamide deel uitmaakte.
• Leverfunctiestoornis: vooral als deze ernstig is, kan ze de activering van ifosfamide verminderen en zo het effect ervan veranderen; hiermee moet rekening worden gehouden bij de keuze van de dosis en de beoordeling van de respons.

Secundaire maligniteiten

Zoals bij alle cytotoxische behandelingen bestaat er een risico op late secundaire tumoren. Het risico op myelodysplastische veranderingen, waarvan sommige overgaan in acute leukemie, is verhoogd, en lymfoom, schildklierkanker en sarcomen zijn gemeld na schema’s die ifosfamide bevatten. Een secundaire maligniteit kan zich enkele jaren na het einde van de chemotherapie ontwikkelen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Genotoxiciteit en anticonceptie: ifosfamide is genotoxisch en mutageen in mannelijke en vrouwelijke geslachtscellen. Vrouwen mogen niet zwanger worden, en mannen mogen geen kind verwekken tijdens de behandeling of tot 6 maanden na het einde ervan. Seksueel actieve vrouwen en mannen moeten gedurende deze perioden effectieve anticonceptie gebruiken; bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd is tijdens de behandeling en tot zes maanden daarna een betrouwbare methode nodig. Bij dieren verminderde blootstelling van eicellen tijdens de follikelontwikkeling de innesteling en de levensvatbare zwangerschappen en verhoogde ze het risico op misvormingen. De follikelontwikkeling bij de mens kan langer dan 12 maanden duren, wat van belang is als na de behandeling een conceptie of zwangerschap wordt gepland.
• Zwangerschap: gecontra-indiceerd. Ifosfamide was toxisch voor de foetus bij ratten, muizen en konijnen wanneer het tijdens de organogenese werd gegeven, en foetale groeivertraging en neonatale anemie zijn gemeld na chemotherapie met ifosfamide tijdens de zwangerschap. Vrouwen moeten worden geïnformeerd over het risico op ernstige foetale schade in het eerste trimester. De SmPC voegt toe dat na het eerste trimester, als de behandeling niet kan worden uitgesteld, met chemotherapie kan worden begonnen nadat de patiënte is geïnformeerd over het geringe maar mogelijke risico op teratogene effecten en het potentiële risico voor de foetus.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd. Ifosfamide kan in de moedermelk terechtkomen, en toxiciteit (neutropenie, trombocytopenie, laag hemoglobine en diarree) kan optreden bij een kind dat borstvoeding krijgt.
• Vruchtbaarheid: ifosfamide verstoort de oögenese en de spermatogenese, en amenorroe, azoöspermie en steriliteit zijn bij beide geslachten gemeld. Steriliteit lijkt af te hangen van de dosis, de duur van de behandeling en de gonadenfunctie op dat moment, en kan onomkeerbaar zijn. Mannen kunnen oligozoöspermie of azoöspermie en enige testisatrofie ontwikkelen; azoöspermie kan omkeerbaar zijn maar kan enkele jaren duren, en behandelde mannen hebben kinderen verwekt. Mannen moeten vóór de behandeling worden geïnformeerd over het bewaren van sperma. Bij vrouwen is het risico op permanente amenorroe groter op hogere leeftijd, en meisjes die na de behandeling de eierstokfunctie behouden, hebben een hoger risico op vroegtijdige menopauze.

Overgevoeligheid, wondgenezing en andere voorzorgsmaatregelen

• Anafylactische of anafylactoïde reacties zijn gemeld, met kruisgevoeligheid tussen de cytotoxische oxazafosforinen.
• Ifosfamide kan de normale wondgenezing verstoren.
• Alopecia komt zeer vaak voor, is dosisafhankelijk en kan overgaan in kaalheid; het haar kan met een andere structuur of kleur terugkomen.
• Misselijkheid en braken komen vaak voor: de huidige richtlijnen voor anti-emetica moeten worden gevolgd, en alcohol kan ze verergeren. Stomatitis (orale mucositis) kan optreden, en de huidige richtlijnen voor preventie en verlichting moeten worden gevolgd.
• Extravasatie: het cytotoxische effect treedt pas op na activering in de lever, dus het risico op weefselbeschadiging door onbedoelde extravasatie is laag. Als het toch gebeurt, stop dan onmiddellijk de infusie, zuig de geëxtravaseerde oplossing via de canule af en neem zo nodig andere maatregelen.

Hulpstoffen

De injectieflacon bevat geen hulpstoffen.

Effecten op de rijvaardigheid

Verschijnselen van toxiciteit voor het centrale zenuwstelsel kunnen het vermogen om te rijden en machines te bedienen beïnvloeden.

Niet bewaren boven 25 °C. Bewaar de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Ifosfamide wordt geleverd in een heldere glazen injectieflacon van 30 ml (hydrolytische klasse I of III) met een rubberen stop en een aluminium dop, met of zonder een beschermende plastic hoes die extra bescherming tijdens het transport biedt en het geneesmiddel niet raakt. Voor bewaring na reconstitutie, zie Houdbaarheid.

3 jaar voor de ongeopende injectieflacon. Niet gebruiken na de vervaldatum op de verpakking. De gereconstitueerde oplossing moet binnen 48 uur na bereiding worden gebruikt wanneer ze bij 2–8 °C wordt bewaard. Uit microbiologisch oogpunt moet ze onmiddellijk worden gebruikt, tenzij de reconstitutie onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden; als ze niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en -omstandigheden tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden ze normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2–8 °C mogen duren.

Uitsluitend op recept (Rx), voorgeschreven alleen door artsen met ervaring in de oncologie of hematologie. Ifosfamide wordt toegediend als intraveneuze infusie en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.