Іфосфамід

Іфосфамід — цитотоксичний засіб із групи оксазафосфоринів, хімічно споріднений з азотистим іпритом і є синтетичним аналогом циклофосфаміду. In vitro він неактивний і має бути активований, головним чином у печінці, перш ніж зможе діяти. Його активні метаболіти алкілують ДНК, що й зумовлює його цитотоксичну дію.

Механізм дії

• Активація: мікросомальні ферменти печінки гідроксилюють іфосфамід до 4-гідрокси-іфосфаміду, який перебуває в рівновазі зі своїм таутомером — альдоіфосфамідом. Альдоіфосфамід спонтанно розщеплюється на акролеїн і алкілувальний метаболіт — іфосфамідний іприт.
• Алкілування ДНК: алкілувальні метаболіти атакують фосфодіефірні містки ДНК, спричиняючи розриви ланцюгів і поперечні зшивки, які призводять до загибелі клітини.
• Вплив на клітинний цикл: проходження через фазу G2 уповільнюється. Цитотоксична дія не залежить від якоїсь однієї фази клітинного циклу.
• Уротоксичний метаболіт: акролеїн вважають відповідальним за токсичну дію іфосфаміду на сечовий міхур, тому за високих доз застосовують месну.
• Перехресна резистентність: не можна виключити перехресної резистентності, особливо зі структурно спорідненими цитостатиками, як-от циклофосфамід, та з іншими алкілувальними засобами. Пухлини, резистентні до циклофосфаміду або такі, що рецидивують після нього, часто реагують на іфосфамід.

Фармакокінетика

• Всмоктування: вводиться внутрішньовенно. Препарат виявляється в органах і тканинах протягом кількох хвилин, а концентрація в плазмі лінійно зростає разом із дозою.
• Розподіл: об’єм розподілу 0,5–0,8 л/кг. Іфосфамід і його метаболіти досягають тканин і органів, зокрема головного мозку, а незмінений іфосфамід проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Близько 20 % зв’язується з білками плазми. Оскільки речовина має тератогенну дію в тварин і подібна до циклофосфаміду, слід очікувати її проникнення через плаценту та в грудне молоко.
• Метаболізм: починається протягом кількох хвилин. Гідроксилювання в печінці до активного 4-гідрокси-іфосфаміду каталізується головним чином CYP3A4. Деалкілування хлоретильних бічних ланцюгів інактивує 25–60 % препарату і, вочевидь, каталізується CYP2B6; альдоіфосфамід може також окиснюватися до неактивного карбокси-іфосфаміду. Індивідуальні відмінності значні.
• Виведення: головним чином нирками. Після дробових доз 1,6–2,4 г/м² щодоби протягом трьох днів поспіль 57 % дози було виведено протягом 72 годин у вигляді метаболітів або незміненого препарату, а після одноразової високої дози 3,8–5 г/м² — 80 %; на незмінений препарат припадало до 15 % і 53 % дози відповідно. Нирковий кліренс становить 6–22 мл/хв, а період напіввиведення з плазми — 4–7 годин.
• Особливі групи пацієнтів: знижене виведення за ниркової недостатності може підвищувати рівні іфосфаміду та його метаболітів у плазмі й посилювати токсичність; тяжка печінкова недостатність може знижувати активацію іфосфаміду (див. Особливі застереження).

Іфосфамід показаний дорослим пацієнтам як монотерапія або в комбінації з іншими цитотоксичними препаратами, променевою терапією та/або хірургічним втручанням за таких станів:

• Герміногенні пухлини яєчка: комбінована хіміотерапія поширених пухлин стадій від II до IV за TNM (семіноми та несеміноми), які не відповідають або недостатньо відповідають на початкову хіміотерапію; або лікування першої лінії в пацієнтів, яким не підходять інші схеми.
• Рак яєчників: комбінована хіміотерапія поширених пухлин (стадії III і IV за FIGO), які не відповідають на початкову хіміотерапію, зокрема на хіміотерапію на основі препаратів платини.
• Остеосаркома, саркома м’яких тканин, саркома Юїнга та рабдоміосаркома: у комбінації з іншою хіміотерапією як ад’ювантне або неоад’ювантне лікування, а також як єдиний препарат або у складі схем поліхіміотерапії при поширеному чи метастатичному захворюванні.
• Неходжкінська лімфома: комбінована хіміотерапія в пацієнтів, у яких захворювання рецидивувало або є рефрактерним до початкового лікування.
• Лімфома Годжкіна: комбінована хіміотерапія в пацієнтів із рецидивом або рефрактерним перебігом, які не відповідають на початкове лікування.

• Гіперчутливість до діючої речовини.
• Тяжке порушення функції кісткового мозку, особливо в пацієнтів, яких раніше лікували променевою терапією або цитотоксичними засобами.
• Запалення сечового міхура (цистит).
• Ниркова недостатність та/або обструкція відтоку сечі.
• Активні інфекції.
• Вагітність і годування груддю.

Найчастіші ефекти — пригнічення кісткового мозку (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія), нудота й блювання, випадіння волосся, а також токсична дія на сечовий міхур і нирки. Наведені нижче частоти ґрунтуються на опублікованому клінічному досвіді та постмаркетинговому застосуванні дробово введеного іфосфаміду як єдиного препарату в загальній дозі від 4 до 12 г/м² за цикл; про більшість реакцій повідомляють із невідомою частотою.

Дуже часті (≥1/10): мієлосупресія, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, нудота й блювання, алопеція, геморагічний цистит (його частоту оцінено за частотою гематурії), гематурія (з месною та без неї), макроскопічна гематурія (без месни), порушення функції нирок, структурне ушкодження нирок.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція, фебрильна нейтропенія, анорексія, гепатотоксичність, флебіт, макроскопічна гематурія (з месною).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): пневмонія, кардіотоксичність, артеріальна гіпотензія, діарея, стоматит, втома.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): дерматит, папульозний висип.

Частота невідома: сепсис і септичний шок, реактивація латентних інфекцій, вторинні злоякісні новоутворення (зокрема гострі лейкози, мієлодиспластичний синдром, лімфома, саркоми, нирковоклітинний рак і рак щитоподібної залози) та прогресування основного онкологічного захворювання; агранулоцитоз, фебрильна аплазія кісткового мозку, дисеміноване внутрішньосудинне згортання, гемолітико-уремічний синдром і гемолітична анемія; анафілактична реакція, ангіоневротичний набряк, гіперчутливість і кропив’янка; синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (SIADH), синдром лізису пухлини, метаболічний ацидоз, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпофосфатемія та гіперглікемія; енцефалопатія та інша токсичність для центральної нервової системи (сплутаність свідомості, кома, галюцинації, судоми, зокрема епілептичний статус, атаксія, екстрапірамідні та рухові порушення, порушення функції черепних нервів), периферична нейропатія та психічні зміни; порушення зору, глухота, втрата слуху, шум у вухах і вертиго; зупинка серця, передсердні та шлуночкові аритмії, кардіоміопатія, міокардит, серцева недостатність, інфаркт міокарда, перикардіальний випіт і перикардит; тромбоемболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен, синдром капілярного витоку та васкуліт; гостра дихальна недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром, легенева гіпертензія, фіброз легень, пневмоніт, набряк легень і плевральний випіт; тифліт, коліт, панкреатит, ілеус і шлунково-кишкова кровотеча; печінкова недостатність, фульмінантний гепатит, печінкова веноокклюзійна хвороба, тромбоз ворітної вени та холестаз; токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, долонно-підошвова еритродизестезія та некроз шкіри; рабдоміоліз, остеомаляція, рахіт і затримка росту; синдром Фанконі, тубулоінтерстиціальний нефрит і нефрогенний нецукровий діабет; безплідність, яєчникова недостатність, передчасна менопауза, аменорея, азооспермія та олігоспермія; поліорганна недостатність і реакції в місці інфузії.

Про летальні наслідки повідомлялося при низці цих реакцій, зокрема інфекцій, пригнічення кісткового мозку, токсичності для центральної нервової системи, кардіотоксичності, токсичного ураження легень, печінкової недостатності, ушкодження нирок і кровотечі при тромбоцитопенії. Ушкодження ниркових канальців може проявитися через місяці або роки після лікування, а вторинні злоякісні пухлини — через роки після хіміотерапії. У SmPC також перелічено класові реакції, про які повідомлялося при застосуванні спорідненого препарату циклофосфаміду, такі як некроз, фіброз і контрактура сечового міхура, геморагічні піеліт і уретерит, а також рак ниркової миски, сечоводу та сечового міхура.

Іфосфамід активується головним чином CYP3A4. Будь-яка комбінація, що могла б посилити його токсичність, потребує ретельної індивідуальної оцінки очікуваної користі та ризику з пильним спостереженням за ознаками токсичності. За пацієнтами, які отримують іфосфамід одночасно з препаратами, що знижують його активацію, слід спостерігати з метою виявлення зниження ефективності та потреби в корекції дози.

• Гематотоксичність та імуносупресія можуть посилюватися інгібіторами АПФ (які можуть спричиняти лейкопенію), карбоплатином, цисплатином і натализумабом.
• Кардіотоксичність може посилюватися антрациклінами та опроміненням ділянки серця.
• Легенева токсичність може посилюватися аміодароном і Г-КСФ або ГМ-КСФ (гранулоцитарним або гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулювальним фактором).
• Нефротоксичність може посилюватися ацикловіром, аміноглікозидами, амфотерицином B, карбоплатином і цисплатином.
• Геморагічний цистит може бути ймовірнішим при застосуванні бусульфану та при опроміненні сечового міхура.
• Адитивні ефекти щодо центральної нервової системи можливі при застосуванні протиблювотних засобів, антигістамінних препаратів, наркотичних засобів і седативних препаратів.
• Індуктори ферментів (карбамазепін, кортикостероїди, рифампіцин, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій) можуть підвищувати утворення метаболітів, відповідальних за цитотоксичну дію та інші види токсичності; це необхідно враховувати при попередньому або одночасному лікуванні.
• Інгібітори CYP3A4 (кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, сорафеніб) знижують активацію та метаболізм іфосфаміду й можуть змінювати його ефективність. Вони також можуть підвищувати утворення метаболіту, пов’язаного з токсичністю для центральної нервової системи та нефротоксичністю.
• Доцетаксел: повідомлялося про посилення шлунково-кишкової токсичності, коли іфосфамід вводили перед інфузією доцетакселу.
• Похідні кумарину: у пацієнтів, які отримували іфосфамід і варфарин, повідомлялося про підвищення МНВ.
• Вакцини: через імуносупресію слід очікувати зниженої відповіді; при застосуванні живих вакцин може розвинутися інфекція, спричинена вакциною.
• Тамоксифен: застосування тамоксифену разом із хіміотерапією може підвищувати ризик тромбоемболічних ускладнень.
• Цисплатин: втрата слуху, спричинена цисплатином, може посилюватися при одночасному застосуванні іфосфаміду.
• Іринотекан: утворення активного метаболіту іринотекану може знижуватися, якщо його вводять разом з іфосфамідом.
• Протидіабетичні засоби: похідні сульфонілсечовини в поєднанні з іфосфамідом можуть сильніше знижувати рівень глюкози в крові.
• Алопуринол: теоретична взаємодія могла б посилювати пригнічення кісткового мозку.
• Алкоголь, грейпфрут і звіробій: алкоголь може посилювати нудоту й блювання. Продукти з грейпфрута інгібують CYP3A4 і можуть знижувати активацію іфосфаміду, тоді як звіробій індукує CYP3A4 і підвищує утворення токсичних метаболітів, зокрема хлорацетальдегіду, токсичного для нирок і нервової системи; виправдане ретельне спостереження.

Іфосфамід повинні призначати лише лікарі, які мають досвід роботи в онкології або гематології. Його вводять внутрішньовенною інфузією. Доза, тривалість і інтервали лікування залежать від показання, схеми комбінації, загального стану пацієнта, результатів лабораторних досліджень та відновлення показників крові. У межах комбінованої схеми дотримуються рекомендацій щодо дозування цієї схеми.

Рекомендована доза

• Переривчасте введення: 1–3 г/м² площі поверхні тіла на добу, циклами від 2 до 5 днів поспіль, що повторюються кожні 2, 3 або 4 тижні. Максимальна доза за цикл — 12 г/м².
• Безперервне введення: 5 г/м² (максимум 8 г/м², що дорівнює 200 мг/кг) одноразово, як правило, у вигляді безперервної 24-годинної інфузії кожні 3 або 4 тижні.
• Порівняно з дробовим введенням одноразові високі дози можуть спричиняти тяжчу гематотоксичність, уротоксичність, нефротоксичність і токсичність для центральної нервової системи.
• У разі поєднання з іншими цитотоксичними препаратами зі схожою токсичністю може знадобитися зниження дози та/або довші інтервали без лікування. Для зменшення мієлосупресії та допомоги у введенні запланованої дози можна розглянути застосування гемопоетичних факторів росту (колонієстимулювальних факторів, засобів, що стимулюють еритропоез).

Спосіб введення та месна

• Інфузія: лише для внутрішньовенного застосування. Розведений розчин не повинен перевищувати концентрації 4 %. Його вводять у вигляді короткої інфузії тривалістю від 30 хвилин до 4 годин залежно від об’єму та схеми або у вигляді безперервної 24-годинної інфузії. Відновлення та розведення описано в розділі 6.6 SmPC.
• Рідина: під час введення або одразу після нього слід випити або ввести інфузійно достатню кількість рідини, щоб спричинити форсований діурез і знизити ризик уротеліальної токсичності.
• Месна: у високих дозах іфосфамід слід застосовувати в комбінації з месною для профілактики геморагічного циститу. Звичайна доза месни досягає або перевищує 60 % добової дози іфосфаміду й ділиться на 3 дози, що вводяться через 0, 4 та 8 годин після іфосфаміду. Якщо іфосфамід поєднують із цисплатином, який потребує щоденної гіпергідратації, дозу месни необхідно збільшити, щоб компенсувати більшу екскрецію із сечею.
• Огляд: парентеральні лікарські засоби перевіряють візуально на наявність часток і зміну кольору, а речовина має бути повністю розчинена перед введенням.

Корекція дози при мієлосупресії

• Лейкоцити вище 4 000/мкл і тромбоцити вище 100 000/мкл: 100 % запланованої дози.
• Лейкоцити 4 000–2 500/мкл і тромбоцити 100 000–50 000/мкл: 50 % запланованої дози.
• Лейкоцити нижче 2 500/мкл і тромбоцити нижче 50 000/мкл: відкласти лікування до нормалізації показників або вирішити індивідуально.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку та ослаблені пацієнти: дозу добирають обережно, враховуючи вищу частоту зниженої функції печінки, нирок або серця, а також супутніх захворювань чи іншого лікування.
• Ниркова недостатність: за кліренсу креатиніну 10 мл/хв або нижче рекомендовано 75 % дози. Іфосфамід і його метаболіти піддаються діалізу, тому в пацієнтів, яким потрібен діаліз, слід розглянути дотримання сталих інтервалів між введенням іфосфаміду та діалізом.
• Печінкова недостатність: може знадобитися корекція дози (див. Особливі застереження).
• Діти: дозволені показання стосуються дорослих пацієнтів, а SmPC не містить педіатричної дози.

Пригнічення кісткового мозку, імуносупресія та інфекції

• Іфосфамід може спричиняти мієлосупресію та виражене пригнічення імунної відповіді, що призводить до серйозних інфекцій; повідомлялося про летальні випадки, пов’язані з мієлосупресією при застосуванні іфосфаміду. Можуть виникати лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія (з підвищеним ризиком кровотечі) та анемія.
• Кількість лейкоцитів зазвичай знижується після кожної дози, досягає мінімуму приблизно через два тижні, а потім відновлюється. Мієлосупресія залежить від дози, виражена сильніше після одноразової високої дози, ніж за дробового введення, сильніше за зниженої функції нирок і тяжча в пацієнтів, які раніше або одночасно отримували хіміотерапію, променеву терапію чи інші гематотоксичні засоби. Інші імунодепресанти посилюють імуносупресію.
• Тяжка імуносупресія спричиняла серйозні, іноді летальні інфекції, зокрема пневмонію, сепсис і септичний шок, а також бактеріальні, грибкові, вірусні та паразитарні інфекції. Латентні інфекції можуть реактивуватися. Інфекції необхідно адекватно лікувати; при нейтропенії може бути показана протимікробна профілактика, а фебрильна нейтропенія потребує застосування антибіотиків та/або протигрибкових препаратів.
• Кількість лейкоцитів, кількість тромбоцитів і рівень гемоглобіну слід визначати перед кожним введенням і далі через відповідні проміжки. Якщо це не життєво необхідно, іфосфамід не слід вводити, коли показники нижчі за 2 500 лейкоцитів/мкл або 50 000 тромбоцитів/мкл. Застосовувати з обережністю при тяжкому порушенні функції кісткового мозку, тяжкій імуносупресії та активній інфекції.

Енцефалопатія та токсичність для центральної нервової системи

• Іфосфамід може спричиняти енцефалопатію та інші нейротоксичні ефекти. Токсичність для центральної нервової системи (ЦНС) може проявитися протягом кількох годин або через кілька днів після введення; у більшості випадків вона минає протягом 48–72 годин після припинення введення іфосфаміду, проте симптоми можуть зберігатися довше, а відновлення іноді було неповним. Повідомлялося про летальні наслідки токсичності для ЦНС.
• У разі розвитку токсичності для ЦНС введення іфосфаміду слід припинити. Симптоми можуть включати сплутаність свідомості, сонливість, кому, галюцинації, нечіткість зору, психотичну поведінку, екстрапірамідні симптоми, нетримання сечі та судоми.
• Токсичність для ЦНС, вочевидь, залежить від дози. Фактори ризику енцефалопатії, пов’язаної з іфосфамідом, включають низький рівень альбуміну в сироватці, порушення функції нирок, поганий функціональний статус, захворювання органів малого таза (наприклад, пухлину в нижній частині живота або масивне ураження черевної порожнини) та попереднє або одночасне нефротоксичне лікування, зокрема цисплатин.
• Оскільки ефекти можуть сумуватися, лікарські засоби, що діють на ЦНС (наприклад, протиблювотні, транквілізатори, наркотичні засоби й антигістамінні препарати), та речовини, такі як алкоголь, слід застосовувати з особливою обережністю та за потреби скасовувати при розвитку енцефалопатії.
• За пацієнтами, особливо з підвищеним ризиком, слід ретельно спостерігати щодо симптомів енцефалопатії. Метиленовий синій можна розглянути для лікування та профілактики енцефалопатії, пов’язаної з іфосфамідом.

Токсичність для нирок і сечового міхура

• Іфосфамід має як нефротоксичну, так і уротоксичну дію. Функцію нирок і осад сечі слід регулярно перевіряти, виконуючи аналіз сечі перед кожною дозою, а також аналізи крові та сечі (наприклад, на фосфат і калій) для виявлення токсичного ураження нирок і уротелію. За потреби проводять відповідне підтримувальне лікування, включно з фосфатом і калієм.
• Перед початком необхідно виключити або усунути обструкцію відтоку сечі, цистит, інфекції та порушення електролітного балансу. Якщо під час лікування розвивається цистит з макроскопічною або мікроскопічною гематурією, лікування слід перервати до нормалізації аналізів сечі.
• Геморагічний цистит може мати тяжкий перебіг, з виразкуванням і некрозом, і потребував переливання крові. Повідомлялося також про фіброз сечового міхура, сечовий міхур малої місткості, піеліт і уретерит, а деяким пацієнтам знадобилася цистектомія, або вони померли від уротеліальної токсичності. Ризик залежить від дози, вищий за одноразових високих доз, ніж за дробового введення, і підвищується при попередньому або одночасному опроміненні сечового міхура чи застосуванні бусульфану. Достатня гідратація, регулярне випорожнення сечового міхура та месна є необхідними.
• Ушкодження нирок включає канальцевий і паренхіматозний некроз. Порушення клубочкової та канальцевої функції трапляються дуже часто; повідомлялося про синдром Фанконі, нирковий рахіт і затримку росту в дітей та про остеомаляцію в дорослих. Ушкодження канальців може проявитися під час лікування або через місяці чи роки після нього; функція може відновитися, залишатися стабільною або погіршитися, а гостра й хронічна ниркова недостатність, у деяких випадках з летальним наслідком, спостерігалася.
• Ризик нефротоксичності вищий за великих кумулятивних доз, наявної раніше ниркової недостатності, попереднього або одночасного застосування нефротоксичних засобів, таких як цисплатин, малого віку в дітей (особливо приблизно до 5 років) і зниженого нефронного резерву (пухлини нирок, опромінення нирок, видалена нирка). Функцію клубочків і канальців слід оцінювати до, під час і після лікування. Повідомлялося про синдром, що нагадує SIADH.
• У пацієнтів із нирковою недостатністю до лікування або зі зниженим нефронним резервом необхідно ретельно зважити очікувану користь і ризик. Знижене виведення за ниркової недостатності може підвищувати рівні іфосфаміду та його метаболітів і посилювати токсичність (нейротоксичність, нефротоксичність, гематотоксичність), що необхідно враховувати при визначенні дози.

Серце, легені та печінка

• Кардіотоксичність: описані ефекти включають надшлуночкові та шлуночкові аритмії (фібриляція передсердь, шлуночкова тахікардія без пульсу), зниження вольтажу QRS зі змінами сегмента ST і зубця T, токсичну кардіоміопатію, що призводить до серцевої недостатності із застоєм і артеріальною гіпотензією, перикардіальний випіт, фібринозний перикардит і перикардіальний фіброз. Повідомлялося про летальну кардіотоксичність. Ризик залежить від дози й підвищується при попередньому або одночасному застосуванні кардіотоксичних засобів, опроміненні ділянки серця та, можливо, нирковій недостатності. Особлива обережність потрібна пацієнтам із факторами серцевого ризику або наявним захворюванням серця.
• Легенева токсичність: повідомлялося про інтерстиційний пневмоніт і фіброз легень, а також про інші форми легеневої токсичності, які можуть призводити до дихальної недостатності та смерті.
• Печінкова веноокклюзійна хвороба: описана при хіміотерапії, що включала іфосфамід.
• Печінкова недостатність: особливо тяжка, може знижувати активацію іфосфаміду й тим самим змінювати його дію; це слід враховувати при виборі дози та оцінці відповіді.

Вторинні злоякісні новоутворення

Як і при будь-якій цитотоксичній терапії, існує ризик пізніх вторинних пухлин. Підвищений ризик мієлодиспластичних змін, частина яких прогресує до гострого лейкозу, а після схем лікування, що включали іфосфамід, повідомлялося про лімфому, рак щитоподібної залози та саркоми. Вторинне злоякісне новоутворення може розвинутися через кілька років після закінчення хіміотерапії.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Генотоксичність і контрацепція: іфосфамід є генотоксичним і мутагенним у чоловічих і жіночих статевих клітинах. Жінки не повинні вагітніти, а чоловіки — зачинати дитину під час лікування та протягом 6 місяців після його закінчення. Сексуально активні жінки й чоловіки мають використовувати ефективну контрацепцію протягом цих періодів; жінкам дітородного віку потрібен надійний метод під час лікування та протягом шести місяців після нього. У тварин вплив на ооцити під час розвитку фолікулів знижував частоту імплантації та життєздатної вагітності й підвищував ризик вад розвитку. Розвиток фолікулів у людини може тривати понад 12 місяців, що важливо, якщо зачаття чи вагітність планують після лікування.
• Вагітність: протипоказаний. Іфосфамід був токсичним для плода в щурів, мишей і кролів при введенні під час органогенезу, а після хіміотерапії іфосфамідом під час вагітності повідомлялося про затримку росту плода та неонатальну анемію. Жінок необхідно попередити про ризик серйозного ушкодження плода в першому триместрі. SmPC додає, що після першого триместру, якщо лікування не можна відкласти, хіміотерапію можна розпочати після того, як пацієнтку поінформовано про невеликий, але можливий ризик тератогенних ефектів і потенційний ризик для плода.
• Годування груддю: протипоказаний. Іфосфамід може проникати в грудне молоко, і в дитини, яку годують груддю, може виникнути токсичність (нейтропенія, тромбоцитопенія, низький гемоглобін і діарея).
• Фертильність: іфосфамід порушує оогенез і сперматогенез, а в осіб обох статей повідомлялося про аменорею, азооспермію та стерильність. Стерильність, вочевидь, залежить від дози, тривалості лікування та функції гонад на той момент і може бути незворотною. У чоловіків можуть розвинутися олігоспермія або азооспермія та певна атрофія яєчок; азооспермія може бути оборотною, але для цього можуть знадобитися кілька років, а чоловіки, які отримували лікування, ставали батьками. Чоловіків слід інформувати про збереження сперми до початку лікування. У жінок ризик стійкої аменореї вищий у старшому віці, а в дівчат, у яких після лікування зберігається функція яєчників, вищий ризик передчасної менопаузи.

Гіперчутливість, загоєння ран та інші запобіжні заходи

• Повідомлялося про анафілактичні або анафілактоїдні реакції з перехресною чутливістю між цитотоксичними оксазафосфоринами.
• Іфосфамід може порушувати нормальне загоєння ран.
• Алопеція трапляється дуже часто, залежить від дози й може прогресувати до облисіння; волосся може відрости з іншою структурою або кольором.
• Нудота й блювання трапляються часто: слід дотримуватися чинних рекомендацій щодо протиблювотної терапії, а алкоголь може їх погіршити. Може виникнути стоматит (оральний мукозит), і слід дотримуватися чинних рекомендацій щодо профілактики та полегшення.
• Екстравазація: цитотоксична дія проявляється лише після активації в печінці, тому ризик ушкодження тканин при випадковій екстравазації невеликий. Якщо це сталося, необхідно негайно припинити інфузію, аспірувати розлитий розчин через канюлю та вжити інших заходів за обставинами.

Допоміжні речовини

Флакон не містить допоміжних речовин.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Прояви токсичності для центральної нервової системи можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Не зберігати за температури вище 25 °C. Зберігати флакон в оригінальній упаковці для захисту від світла. Іфосфамід постачається у флаконі з прозорого скла об’ємом 30 мл (гідролітичний клас I або III) з гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком, із захисним пластиковим чохлом або без нього; чохол забезпечує додатковий захист під час транспортування і не торкається лікарського засобу. Про зберігання після відновлення див. Термін придатності.

3 роки для невідкритого флакона. Не використовувати після дати закінчення терміну придатності, зазначеної на упаковці. Відновлений розчин слід використати протягом 48 годин після приготування за зберігання за температури 2–8 °C. З мікробіологічної точки зору його слід використати негайно, якщо тільки відновлення не проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах; якщо його не використовують негайно, час і умови зберігання під час застосування є відповідальністю користувача і, як правило, не повинні перевищувати 24 годин за температури 2–8 °C.

Тільки за рецептом (Rx), призначається виключно лікарями, які мають досвід роботи в онкології або гематології. Іфосфамід вводять внутрішньовенною інфузією, тому його постачають до лікарні чи клініки, де його вводять.