Ифосфамид

Ифосфамид — цитотоксическое средство из группы оксазафосфоринов, химически родственное азотистому иприту и являющееся синтетическим аналогом циклофосфамида. В условиях in vitro он неактивен и должен быть активирован, главным образом в печени, прежде чем сможет действовать. Его активные метаболиты алкилируют ДНК, чем и объясняется его цитотоксическое действие.

Механизм действия

• Активация: микросомальные ферменты печени гидроксилируют ифосфамид до 4-гидрокси-ифосфамида, который находится в равновесии со своим таутомером — альдоифосфамидом. Альдоифосфамид самопроизвольно расщепляется на акролеин и алкилирующий метаболит — ифосфамидный иприт.
• Алкилирование ДНК: алкилирующие метаболиты атакуют фосфодиэфирные мостики ДНК, вызывая разрывы цепей и перекрёстные сшивки, которые ведут к гибели клетки.
• Влияние на клеточный цикл: прохождение через фазу G2 замедляется. Цитотоксическое действие не зависит от какой-либо одной фазы клеточного цикла.
• Уротоксичный метаболит: акролеин считается ответственным за токсическое действие ифосфамида на мочевой пузырь, поэтому при высоких дозах применяют месну.
• Перекрёстная резистентность: нельзя исключить перекрёстную резистентность, особенно со структурно родственными цитостатиками, такими как циклофосфамид, и с другими алкилирующими средствами. Опухоли, резистентные к циклофосфамиду или рецидивирующие после него, часто отвечают на ифосфамид.

Фармакокинетика

• Всасывание: вводится внутривенно. Препарат обнаруживается в органах и тканях в течение нескольких минут, а концентрация в плазме линейно возрастает с увеличением дозы.
• Распределение: объём распределения 0,5–0,8 л/кг. Ифосфамид и его метаболиты проникают в ткани и органы, включая головной мозг, а неизменённый ифосфамид проникает через гематоэнцефалический барьер. Около 20 % связано с белками плазмы. Поскольку вещество обладает тератогенным действием у животных и сходно с циклофосфамидом, следует ожидать его проникновения через плаценту и в грудное молоко.
• Метаболизм: начинается в течение нескольких минут. Гидроксилирование в печени до активного 4-гидрокси-ифосфамида катализируется главным образом CYP3A4. Деалкилирование хлорэтильных боковых цепей инактивирует 25–60 % препарата и, по-видимому, катализируется CYP2B6; альдоифосфамид может также окисляться до неактивного карбокси-ифосфамида. Индивидуальные различия велики.
• Выведение: главным образом почками. После дробных доз 1,6–2,4 г/м² в сутки в течение трёх дней подряд 57 % дозы было выведено в течение 72 часов в виде метаболитов или неизменённого препарата, а после однократной высокой дозы 3,8–5 г/м² — 80 %; на неизменённый препарат приходилось до 15 % и 53 % дозы соответственно. Почечный клиренс составляет 6–22 мл/мин, а период полувыведения из плазмы — 4–7 часов.
• Особые группы пациентов: сниженное выведение при почечной недостаточности может повышать уровни ифосфамида и его метаболитов в плазме и усиливать токсичность; тяжёлая печёночная недостаточность может снижать активацию ифосфамида (см. Особые указания).

Ифосфамид показан взрослым пациентам, в виде монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами, лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством, при следующих состояниях:

• Герминогенные опухоли яичка: комбинированная химиотерапия распространённых опухолей стадий от II до IV по классификации TNM (семиномы и несеминомы), которые не отвечают или недостаточно отвечают на начальную химиотерапию; либо лечение первой линии у пациентов, которым не подходят другие схемы.
• Рак яичников: комбинированная химиотерапия распространённых опухолей (стадии III и IV по FIGO), которые не отвечают на начальную химиотерапию, в том числе на химиотерапию на основе препаратов платины.
• Остеосаркома, саркома мягких тканей, саркома Юинга и рабдомиосаркома: в комбинации с другой химиотерапией в качестве адъювантного или неоадъювантного лечения, а также в качестве единственного препарата или в составе схем полихимиотерапии при распространённом или метастатическом заболевании.
• Неходжкинская лимфома: комбинированная химиотерапия у пациентов, у которых заболевание рецидивировало или рефрактерно к начальному лечению.
• Лимфома Ходжкина: комбинированная химиотерапия у пациентов с рецидивом или рефрактерным течением, не отвечающих на начальное лечение.

• Гиперчувствительность к действующему веществу.
• Тяжёлое нарушение функции костного мозга, особенно у пациентов, ранее получавших лучевую терапию или цитотоксические средства.
• Воспаление мочевого пузыря (цистит).
• Почечная недостаточность и/или обструкция оттока мочи.
• Активные инфекции.
• Беременность и грудное вскармливание.

Наиболее частые эффекты — угнетение костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), тошнота и рвота, выпадение волос, а также токсическое действие на мочевой пузырь и почки. Приведённые ниже частоты основаны на опубликованном клиническом опыте и пострегистрационном применении дробно вводимого ифосфамида в монотерапии в общей дозе от 4 до 12 г/м² за цикл; о большинстве реакций сообщается с неизвестной частотой.

Очень частые (≥1/10): миелосупрессия, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, тошнота и рвота, алопеция, геморрагический цистит (его частота оценена по частоте гематурии), гематурия (с месной и без неё), макроскопическая гематурия (без месны), нарушение функции почек, структурное повреждение почек.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция, фебрильная нейтропения, анорексия, гепатотоксичность, флебит, макроскопическая гематурия (с месной).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): пневмония, кардиотоксичность, артериальная гипотензия, диарея, стоматит, утомляемость.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): дерматит, папулёзная сыпь.

Частота неизвестна: сепсис и септический шок, реактивация латентных инфекций, вторичные злокачественные новообразования (включая острые лейкозы, миелодиспластический синдром, лимфому, саркомы, почечно-клеточный рак и рак щитовидной железы) и прогрессирование основного онкологического заболевания; агранулоцитоз, фебрильная аплазия костного мозга, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, гемолитико-уремический синдром и гемолитическая анемия; анафилактическая реакция, ангионевротический отёк, гиперчувствительность и крапивница; синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH), синдром лизиса опухоли, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия и гипергликемия; энцефалопатия и другая токсичность для центральной нервной системы (спутанность сознания, кома, галлюцинации, судороги, включая эпилептический статус, атаксия, экстрапирамидные и двигательные нарушения, нарушение функции черепных нервов), периферическая нейропатия и психические изменения; нарушение зрения, глухота, потеря слуха, шум в ушах и вертиго; остановка сердца, предсердные и желудочковые аритмии, кардиомиопатия, миокардит, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, перикардиальный выпот и перикардит; тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен, синдром капиллярной утечки и васкулит; острая дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, лёгочная гипертензия, фиброз лёгких, пневмонит, отёк лёгких и плевральный выпот; тифлит, колит, панкреатит, илеус и желудочно-кишечное кровотечение; печёночная недостаточность, фульминантный гепатит, печёночная веноокклюзионная болезнь, тромбоз воротной вены и холестаз; токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, ладонно-подошвенная эритродизестезия и некроз кожи; рабдомиолиз, остеомаляция, рахит и задержка роста; синдром Фанкони, тубулоинтерстициальный нефрит и нефрогенный несахарный диабет; бесплодие, яичниковая недостаточность, преждевременная менопауза, аменорея, азооспермия и олигоспермия; полиорганная недостаточность и реакции в месте инфузии.

О смертельных исходах сообщалось при ряде этих реакций, включая инфекции, угнетение костного мозга, токсичность для центральной нервной системы, кардиотоксичность, токсическое поражение лёгких, печёночную недостаточность, повреждение почек и кровотечение при тромбоцитопении. Повреждение почечных канальцев может проявиться через месяцы или годы после лечения, а вторичные раки — через годы после химиотерапии. В SmPC также перечислены классовые реакции, о которых сообщалось при применении родственного препарата циклофосфамида, такие как некроз, фиброз и контрактура мочевого пузыря, геморрагические пиелит и уретерит, а также рак почечной лоханки, мочеточника и мочевого пузыря.

Ифосфамид активируется главным образом CYP3A4. Любая комбинация, которая могла бы усилить его токсичность, требует тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и риска с пристальным наблюдением за признаками токсичности. За пациентами, получающими ифосфамид одновременно с препаратами, снижающими его активацию, следует наблюдать с целью выявления снижения эффективности и необходимости коррекции дозы.

• Гематотоксичность и иммуносупрессия могут усиливаться ингибиторами АПФ (которые могут вызывать лейкопению), карбоплатином, цисплатином и натализумабом.
• Кардиотоксичность может усиливаться антрациклинами и облучением области сердца.
• Лёгочная токсичность может усиливаться амиодароном и Г-КСФ или ГМ-КСФ (гранулоцитарным или гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором).
• Нефротоксичность может усиливаться ацикловиром, аминогликозидами, амфотерицином B, карбоплатином и цисплатином.
• Геморрагический цистит может быть более вероятен при применении бусульфана и при облучении мочевого пузыря.
• Аддитивные эффекты в отношении центральной нервной системы возможны при применении противорвотных средств, антигистаминных препаратов, наркотических средств и седативных препаратов.
• Индукторы ферментов (карбамазепин, кортикостероиды, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) могут повышать образование метаболитов, ответственных за цитотоксическое действие и другие виды токсичности; это необходимо учитывать при предшествующем или одновременном лечении.
• Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, сорафениб) снижают активацию и метаболизм ифосфамида и могут изменять его эффективность. Они также могут повышать образование метаболита, связанного с токсичностью для центральной нервной системы и нефротоксичностью.
• Доцетаксел: сообщалось об усилении желудочно-кишечной токсичности, когда ифосфамид вводили перед инфузией доцетаксела.
• Производные кумарина: у пациентов, получавших ифосфамид и варфарин, сообщалось о повышении МНО.
• Вакцины: из-за иммуносупрессии следует ожидать сниженного ответа; при применении живых вакцин может развиться инфекция, вызванная вакциной.
• Тамоксифен: применение тамоксифена совместно с химиотерапией может повышать риск тромбоэмболических осложнений.
• Цисплатин: потеря слуха, вызванная цисплатином, может усугубляться при одновременном применении ифосфамида.
• Иринотекан: образование активного метаболита иринотекана может снижаться, если его вводят вместе с ифосфамидом.
• Противодиабетические средства: производные сульфонилмочевины в сочетании с ифосфамидом могут сильнее снижать уровень глюкозы в крови.
• Аллопуринол: теоретическое взаимодействие могло бы усугублять угнетение костного мозга.
• Алкоголь, грейпфрут и зверобой: алкоголь может усиливать тошноту и рвоту. Продукты из грейпфрута ингибируют CYP3A4 и могут снижать активацию ифосфамида, тогда как зверобой индуцирует CYP3A4 и повышает образование токсичных метаболитов, включая хлорацетальдегид, токсичный для почек и нервной системы; оправдано тщательное наблюдение.

Ифосфамид должны назначать только врачи, имеющие опыт работы в онкологии или гематологии. Его вводят внутривенной инфузией. Доза, продолжительность и интервалы лечения зависят от показания, схемы комбинации, общего состояния пациента, результатов лабораторных исследований и восстановления показателей крови. В рамках комбинированной схемы следуют рекомендациям по дозированию этой схемы.

Рекомендуемая доза

• Прерывистое введение: 1–3 г/м² площади поверхности тела в сутки, циклами от 2 до 5 дней подряд, повторяемыми каждые 2, 3 или 4 недели. Максимальная доза за цикл — 12 г/м².
• Непрерывное введение: 5 г/м² (максимум 8 г/м², что равно 200 мг/кг) однократно, как правило, в виде непрерывной 24-часовой инфузии каждые 3 или 4 недели.
• По сравнению с дробным введением однократные высокие дозы могут вызывать более тяжёлую гематотоксичность, уротоксичность, нефротоксичность и токсичность для центральной нервной системы.
• При сочетании с другими цитотоксическими препаратами со сходной токсичностью может потребоваться снижение дозы и/или более длительные интервалы без лечения. Для уменьшения миелосупрессии и обеспечения введения запланированной дозы можно рассмотреть применение гемопоэтических факторов роста (колониестимулирующих факторов, средств, стимулирующих эритропоэз).

Способ введения и месна

• Инфузия: только для внутривенного применения. Разведённый раствор не должен превышать концентрации 4 %. Его вводят в виде короткой инфузии продолжительностью от 30 минут до 4 часов в зависимости от объёма и схемы либо в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Восстановление и разведение описаны в разделе 6.6 SmPC.
• Жидкость: во время введения или сразу после него следует выпить или ввести инфузионно достаточное количество жидкости, чтобы вызвать форсированный диурез и снизить риск уротелиальной токсичности.
• Месна: в высоких дозах ифосфамид следует применять в комбинации с месной для профилактики геморрагического цистита. Обычная доза месны достигает или превышает 60 % суточной дозы ифосфамида и делится на 3 дозы, вводимые через 0, 4 и 8 часов после ифосфамида. При сочетании ифосфамида с цисплатином, который требует ежедневной гипергидратации, дозу месны необходимо увеличить, чтобы компенсировать более высокое выведение с мочой.
• Осмотр: парентеральные лекарственные средства проверяют визуально на наличие частиц и изменение цвета, а вещество должно быть полностью растворено перед введением.

Коррекция дозы при миелосупрессии

• Лейкоциты выше 4 000/мкл и тромбоциты выше 100 000/мкл: 100 % запланированной дозы.
• Лейкоциты 4 000–2 500/мкл и тромбоциты 100 000–50 000/мкл: 50 % запланированной дозы.
• Лейкоциты ниже 2 500/мкл и тромбоциты ниже 50 000/мкл: отложить лечение до нормализации показателей либо решить индивидуально.

Особые группы пациентов

• Пожилые и ослабленные пациенты: дозу подбирают осторожно, учитывая более высокую частоту сниженной функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или другого лечения.
• Почечная недостаточность: при клиренсе креатинина 10 мл/мин или ниже рекомендуется 75 % дозы. Ифосфамид и его метаболиты поддаются диализу, поэтому у пациентов, которым необходим диализ, следует рассмотреть соблюдение постоянных интервалов между введением ифосфамида и диализом.
• Печёночная недостаточность: может потребоваться коррекция дозы (см. Особые указания).
• Дети: разрешённые показания относятся к взрослым пациентам, а SmPC не содержит педиатрической дозы.

Угнетение костного мозга, иммуносупрессия и инфекции

• Ифосфамид может вызывать миелосупрессию и выраженное подавление иммунного ответа, приводящие к серьёзным инфекциям; сообщалось о смертельных исходах, связанных с миелосупрессией при применении ифосфамида. Могут возникать лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения (с повышенным риском кровотечения) и анемия.
• Количество лейкоцитов обычно снижается после каждой дозы, достигает минимума примерно через две недели, а затем восстанавливается. Миелосупрессия зависит от дозы, выражена сильнее после однократной высокой дозы, чем при дробном введении, сильнее при сниженной функции почек и тяжелее у пациентов, ранее или одновременно получавших химиотерапию, лучевую терапию или другие гематотоксичные средства. Другие иммунодепрессанты усиливают иммуносупрессию.
• Тяжёлая иммуносупрессия вызывала серьёзные, иногда смертельные инфекции, включая пневмонию, сепсис и септический шок, а также бактериальные, грибковые, вирусные и паразитарные инфекции. Латентные инфекции могут реактивироваться. Инфекции необходимо адекватно лечить; при нейтропении может быть показана противомикробная профилактика, а фебрильная нейтропения требует применения антибиотиков и/или противогрибковых препаратов.
• Количество лейкоцитов, количество тромбоцитов и уровень гемоглобина следует определять перед каждым введением и затем через подходящие промежутки. Если это не жизненно необходимо, ифосфамид не следует вводить, когда показатели ниже 2 500 лейкоцитов/мкл или 50 000 тромбоцитов/мкл. Применять с осторожностью при тяжёлом нарушении функции костного мозга, тяжёлой иммуносупрессии и активной инфекции.

Энцефалопатия и токсичность для центральной нервной системы

• Ифосфамид может вызывать энцефалопатию и другие нейротоксические эффекты. Токсичность для центральной нервной системы (ЦНС) может проявиться в течение нескольких часов или через несколько дней после введения; в большинстве случаев она проходит в течение 48–72 часов после прекращения введения ифосфамида, однако симптомы могут сохраняться дольше, а восстановление иногда было неполным. Сообщалось о смертельных исходах токсичности для ЦНС.
• При развитии токсичности для ЦНС введение ифосфамида следует прекратить. Симптомы могут включать спутанность сознания, сонливость, кому, галлюцинации, нечёткость зрения, психотическое поведение, экстрапирамидные симптомы, недержание мочи и судороги.
• Токсичность для ЦНС, по-видимому, зависит от дозы. Факторы риска энцефалопатии, связанной с ифосфамидом, включают низкий уровень альбумина в сыворотке, нарушение функции почек, плохой функциональный статус, заболевание органов таза (например, опухоль в нижней части живота или массивное поражение брюшной полости) и предшествующее или одновременное нефротоксическое лечение, включая цисплатин.
• Поскольку эффекты могут суммироваться, лекарственные средства, действующие на ЦНС (например, противорвотные, транквилизаторы, наркотические средства и антигистаминные препараты), и вещества, такие как алкоголь, следует применять с особой осторожностью и при необходимости отменять при развитии энцефалопатии.
• За пациентами, особенно с повышенным риском, следует тщательно наблюдать на предмет симптомов энцефалопатии. Метиленовый синий можно рассмотреть для лечения и профилактики энцефалопатии, связанной с ифосфамидом.

Токсичность для почек и мочевого пузыря

• Ифосфамид обладает как нефротоксическим, так и уротоксическим действием. Функцию почек и мочевой осадок следует регулярно проверять, выполняя анализ мочи перед каждой дозой, а также анализы крови и мочи (например, на фосфат и калий) для выявления токсического поражения почек и уротелия. При необходимости проводят соответствующее поддерживающее лечение, включая фосфат и калий.
• Перед началом лечения необходимо исключить или устранить обструкцию оттока мочи, цистит, инфекции и нарушения электролитного баланса. Если во время лечения развивается цистит с макроскопической или микроскопической гематурией, лечение следует прервать до нормализации анализов мочи.
• Геморрагический цистит может протекать тяжело, с изъязвлением и некрозом, и требовал переливания крови. Сообщалось также о фиброзе мочевого пузыря, мочевом пузыре малой ёмкости, пиелите и уретерите, а некоторым пациентам потребовалась цистэктомия, или они умерли от уротелиальной токсичности. Риск зависит от дозы, выше при однократных высоких дозах, чем при дробном введении, и повышается при предшествующем или одновременном облучении мочевого пузыря либо применении бусульфана. Достаточная гидратация, регулярное опорожнение мочевого пузыря и месна необходимы.
• Повреждение почек включает канальцевый и паренхиматозный некроз. Нарушения клубочковой и канальцевой функции встречаются очень часто; сообщалось о синдроме Фанкони, почечном рахите и задержке роста у детей и об остеомаляции у взрослых. Повреждение канальцев может проявиться во время лечения или спустя месяцы или годы после него; функция может восстановиться, оставаться стабильной или ухудшиться, а острая и хроническая почечная недостаточность, в некоторых случаях со смертельным исходом, наблюдалась.
• Риск нефротоксичности выше при больших кумулятивных дозах, имевшейся ранее почечной недостаточности, предшествующем или одновременном применении нефротоксичных средств, таких как цисплатин, малом возрасте у детей (особенно примерно до 5 лет) и сниженном нефронном резерве (опухоли почек, облучение почек, удалённая почка). Функцию клубочков и канальцев следует оценивать до, во время и после лечения. Сообщалось о синдроме, напоминающем SIADH.
• У пациентов с почечной недостаточностью до лечения или со сниженным нефронным резервом необходимо тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск. Сниженное выведение при почечной недостаточности может повышать уровни ифосфамида и его метаболитов и усиливать токсичность (нейротоксичность, нефротоксичность, гематотоксичность), что необходимо учитывать при определении дозы.

Сердце, лёгкие и печень

• Кардиотоксичность: описанные эффекты включают наджелудочковые и желудочковые аритмии (фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия без пульса), снижение вольтажа QRS с изменениями сегмента ST и зубца T, токсическую кардиомиопатию, приводящую к сердечной недостаточности с застоем и артериальной гипотензией, перикардиальный выпот, фибринозный перикардит и перикардиальный фиброз. Сообщалось о смертельной кардиотоксичности. Риск зависит от дозы и повышается при предшествующем или одновременном применении кардиотоксичных средств, облучении области сердца и, возможно, почечной недостаточности. Особая осторожность необходима у пациентов с факторами сердечного риска или имеющимся заболеванием сердца.
• Лёгочная токсичность: сообщалось об интерстициальном пневмоните и фиброзе лёгких, а также о других формах лёгочной токсичности, которые могут приводить к дыхательной недостаточности и смерти.
• Печёночная веноокклюзионная болезнь: описана при химиотерапии, включавшей ифосфамид.
• Печёночная недостаточность: особенно тяжёлая, может снижать активацию ифосфамида и тем самым изменять его действие; это следует учитывать при выборе дозы и оценке ответа.

Вторичные злокачественные новообразования

Как и при любой цитотоксической терапии, существует риск поздних вторичных опухолей. Повышен риск миелодиспластических изменений, часть которых прогрессирует до острого лейкоза, а после схем лечения, включавших ифосфамид, сообщалось о лимфоме, раке щитовидной железы и саркомах. Вторичное злокачественное новообразование может развиться спустя несколько лет после окончания химиотерапии.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Генотоксичность и контрацепция: ифосфамид генотоксичен и мутагенен в мужских и женских половых клетках. Женщины не должны беременеть, а мужчины — зачинать ребёнка во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Сексуально активные женщины и мужчины должны использовать эффективную контрацепцию в течение этих периодов; женщинам детородного возраста необходим надёжный метод во время лечения и в течение шести месяцев после него. В исследованиях на животных воздействие на ооциты в ходе развития фолликулов снижало частоту имплантации и жизнеспособной беременности и повышало риск пороков развития. Развитие фолликулов у человека может занимать более 12 месяцев, что важно, если зачатие или беременность планируются после лечения.
• Беременность: противопоказан. Ифосфамид был токсичен для плода у крыс, мышей и кроликов при введении во время органогенеза, а после химиотерапии ифосфамидом во время беременности сообщалось о задержке роста плода и неонатальной анемии. Женщин необходимо предупредить о риске серьёзного вреда плоду в первом триместре. SmPC добавляет, что после первого триместра, если лечение нельзя отложить, химиотерапию можно начать после того, как пациентка проинформирована о небольшом, но возможном риске тератогенных эффектов и потенциальном риске для плода.
• Грудное вскармливание: противопоказан. Ифосфамид может проникать в грудное молоко, и у ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, может возникнуть токсичность (нейтропения, тромбоцитопения, низкий гемоглобин и диарея).
• Фертильность: ифосфамид нарушает оогенез и сперматогенез, а у лиц обоего пола сообщалось об аменорее, азооспермии и стерильности. Стерильность, по-видимому, зависит от дозы, продолжительности лечения и состояния гонад в тот момент и может быть необратимой. У мужчин могут развиться олигоспермия или азооспермия и некоторая атрофия яичек; азооспермия может быть обратимой, но на это могут уйти несколько лет, и мужчины, получавшие лечение, становились отцами. Мужчин следует информировать о сохранении спермы до начала лечения. У женщин риск стойкой аменореи выше в более старшем возрасте, а у девочек, у которых после лечения сохраняется функция яичников, выше риск преждевременной менопаузы.

Гиперчувствительность, заживление ран и другие меры предосторожности

• Сообщалось об анафилактических или анафилактоидных реакциях с перекрёстной чувствительностью между цитотоксическими оксазафосфоринами.
• Ифосфамид может нарушать нормальное заживление ран.
• Алопеция встречается очень часто, зависит от дозы и может прогрессировать до облысения; волосы могут отрасти с другой структурой или цветом.
• Тошнота и рвота возникают часто: следует соблюдать действующие рекомендации по противорвотной терапии, а алкоголь может их усугубить. Может развиться стоматит (оральный мукозит), и следует соблюдать действующие рекомендации по профилактике и облегчению.
• Экстравазация: цитотоксическое действие проявляется только после активации в печени, поэтому риск повреждения тканей при случайной экстравазации невелик. Если это произошло, необходимо немедленно прекратить инфузию, аспирировать излившийся раствор через канюлю и принять другие меры по обстоятельствам.

Вспомогательные вещества

Флакон не содержит вспомогательных веществ.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Проявления токсичности для центральной нервной системы могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Не хранить при температуре выше 25 °C. Хранить флакон в оригинальной упаковке для защиты от света. Ифосфамид поставляется во флаконе из прозрачного стекла объёмом 30 мл (гидролитический класс I или III) с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком, с защитным пластиковым чехлом или без него; чехол обеспечивает дополнительную защиту при транспортировке и не соприкасается с лекарственным средством. О хранении после восстановления см. Срок годности.

3 года для невскрытого флакона. Не использовать после даты истечения срока годности, указанной на упаковке. Восстановленный раствор следует использовать в течение 48 часов после приготовления при хранении при температуре 2–8 °C. С микробиологической точки зрения его следует использовать немедленно, если только восстановление не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях; если он не используется немедленно, время и условия хранения во время применения находятся в ответственности пользователя и, как правило, не должны превышать 24 часов при температуре 2–8 °C.

Только по рецепту (Rx), назначается исключительно врачами, имеющими опыт работы в онкологии или гематологии. Ифосфамид вводят внутривенной инфузией, поэтому его поставляют в больницу или клинику, где его вводят.