Ifosfamid

Ifosfamid ist ein zytotoxischer Wirkstoff aus der Gruppe der Oxazaphosphorine, chemisch mit Stickstofflost verwandt und ein synthetisches Analogon von Cyclophosphamid. Es ist in vitro inaktiv und muss, hauptsächlich in der Leber, aktiviert werden, bevor es wirken kann. Seine aktiven Metaboliten alkylieren die DNA, was seine zytotoxische Wirkung erklärt.

Wirkmechanismus

• Aktivierung: Mikrosomale Leberenzyme hydroxylieren Ifosfamid zu 4-Hydroxy-Ifosfamid, das mit seinem Tautomer Aldoifosfamid im Gleichgewicht steht. Aldoifosfamid zerfällt spontan in Acrolein und den alkylierenden Metaboliten Ifosfamid-Lost.
• DNA-Alkylierung: Die alkylierenden Metaboliten greifen die Phosphodiesterbrücken der DNA an und verursachen Strangbrüche und Quervernetzungen, die zum Zelltod führen.
• Wirkung auf den Zellzyklus: Der Durchgang durch die G2-Phase wird verlangsamt. Die zytotoxische Wirkung hängt nicht von einer bestimmten Phase des Zellzyklus ab.
• Urotoxischer Metabolit: Acrolein gilt als verantwortlich für die Blasentoxizität von Ifosfamid; deshalb wird Mesna bei hohen Dosen eingesetzt.
• Kreuzresistenz: Eine Kreuzresistenz kann nicht ausgeschlossen werden, insbesondere mit strukturell verwandten Zytostatika wie Cyclophosphamid und mit anderen Alkylanzien. Tumoren, die gegen Cyclophosphamid resistent sind oder nach dessen Gabe erneut auftreten, sprechen häufig auf Ifosfamid an.

Pharmakokinetik

• Resorption: intravenöse Gabe. Der Wirkstoff ist innerhalb von Minuten in Organen und Geweben nachweisbar, und die Plasmakonzentration steigt linear mit der Dosis an.
• Verteilung: Verteilungsvolumen 0,5–0,8 l/kg. Ifosfamid und seine Metaboliten erreichen Gewebe und Organe, einschließlich des Gehirns, und unverändertes Ifosfamid überwindet die Blut-Hirn-Schranke. Etwa 20 % sind an Plasmaproteine gebunden. Da die Substanz im Tierversuch teratogen ist und dem Cyclophosphamid ähnelt, ist ein Übergang über die Plazenta und in die Muttermilch zu erwarten.
• Metabolismus: beginnt innerhalb von Minuten. Die Hydroxylierung zum aktiven 4-Hydroxy-Ifosfamid in der Leber wird hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Die Dealkylierung der Chlorethyl-Seitenketten inaktiviert 25–60 % des Wirkstoffs und wird offenbar durch CYP2B6 katalysiert; Aldoifosfamid kann außerdem zu inaktivem Carboxy-Ifosfamid oxidiert werden. Die interindividuellen Unterschiede sind groß.
• Elimination: hauptsächlich über die Niere. Nach fraktionierten Dosen von 1,6–2,4 g/m² täglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen wurden 57 % der Dosis innerhalb von 72 Stunden als Metaboliten oder unveränderter Wirkstoff ausgeschieden, nach einer einzelnen hohen Dosis von 3,8–5 g/m² waren es 80 %; unveränderter Wirkstoff machte bis zu 15 % bzw. 53 % der Dosis aus. Die renale Clearance beträgt 6–22 ml/min und die Plasmahalbwertszeit 4–7 Stunden.
• Besondere Patientengruppen: Eine verminderte Ausscheidung bei Niereninsuffizienz kann die Plasmaspiegel von Ifosfamid und seinen Metaboliten erhöhen und die Toxizität steigern; eine schwere Leberinsuffizienz kann die Aktivierung von Ifosfamid verringern (siehe Besondere Hinweise).

Ifosfamid ist bei erwachsenen Patienten, als Monotherapie oder in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln, Strahlentherapie und/oder Operation, angezeigt für:

• Keimzelltumoren des Hodens: Kombinationschemotherapie bei fortgeschrittenen Tumoren der TNM-Stadien II bis IV (Seminome und Nichtseminome), die auf eine initiale Chemotherapie nicht oder nur unzureichend ansprechen; oder Erstlinienbehandlung bei Patienten, die für andere Therapieschemata nicht infrage kommen.
• Ovarialkarzinom: Kombinationschemotherapie bei fortgeschrittenen Tumoren (FIGO-Stadien III und IV), die auf eine initiale Chemotherapie, einschließlich platinhaltiger Chemotherapie, nicht ansprechen.
• Osteosarkom, Weichteilsarkom, Ewing-Sarkom und Rhabdomyosarkom: in Kombination mit anderer Chemotherapie als adjuvante oder neoadjuvante Behandlung sowie als Einzelsubstanz oder als Teil von Polychemotherapie-Schemata bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung.
• Non-Hodgkin-Lymphom: Kombinationschemotherapie bei Patienten, deren Erkrankung rezidiviert oder gegenüber der Initialbehandlung refraktär ist.
• Hodgkin-Lymphom: Kombinationschemotherapie bei Patienten, die rezidiviert oder refraktär sind und auf die Initialbehandlung nicht ansprechen.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.
• Stark beeinträchtigte Knochenmarkfunktion, insbesondere bei Patienten, die zuvor mit Strahlentherapie oder zytotoxischen Substanzen behandelt wurden.
• Entzündung der Harnblase (Zystitis).
• Niereninsuffizienz und/oder Obstruktion des Harnabflusses.
• Aktive Infektionen.
• Schwangerschaft und Stillzeit.

Die häufigsten Wirkungen sind Knochenmarksuppression (Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie), Übelkeit und Erbrechen, Haarausfall sowie Blasen- und Nierentoxizität. Die nachstehenden Häufigkeiten stammen aus veröffentlichter klinischer Erfahrung und der Anwendung nach der Markteinführung von fraktioniertem Ifosfamid als Einzelsubstanz in einer Gesamtdosis von 4 bis 12 g/m² pro Zyklus; die meisten Reaktionen werden mit unbekannter Häufigkeit berichtet.

Sehr häufig (≥1/10): Myelosuppression, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Übelkeit und Erbrechen, Alopezie, hämorrhagische Zystitis (ihre Häufigkeit wird anhand der Häufigkeit der Hämaturie geschätzt), Hämaturie (mit und ohne Mesna), makroskopische Hämaturie (ohne Mesna), Nierenfunktionsstörung, strukturelle Nierenschädigung.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektion, febrile Neutropenie, Anorexie, Hepatotoxizität, Phlebitis, makroskopische Hämaturie (mit Mesna).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Pneumonie, Kardiotoxizität, Hypotonie, Diarrhö, Stomatitis, Erschöpfung.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Dermatitis, papulöser Hautausschlag.

Nicht bekannt: Sepsis und septischer Schock, Reaktivierung latenter Infektionen, sekundäre Malignome (darunter akute Leukämien, myelodysplastisches Syndrom, Lymphom, Sarkome, Nierenzell- und Schilddrüsenkrebs) und Fortschreiten der zugrunde liegenden Krebserkrankung; Agranulozytose, febrile Knochenmarkaplasie, disseminierte intravasale Gerinnung, hämolytisch-urämisches Syndrom und hämolytische Anämie; anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Überempfindlichkeit und Urtikaria; Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), Tumorlysesyndrom, metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hypophosphatämie und Hyperglykämie; Enzephalopathie und andere Toxizität für das zentrale Nervensystem (Verwirrtheit, Koma, Halluzinationen, Krampfanfälle einschließlich Status epilepticus, Ataxie, extrapyramidale Störungen und Bewegungsstörungen, Funktionsstörung der Hirnnerven), periphere Neuropathie und psychiatrische Veränderungen; Sehstörung, Taubheit, Hörverlust, Tinnitus und Vertigo; Herzstillstand, atriale und ventrikuläre Arrhythmien, Kardiomyopathie, Myokarditis, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Perikarderguss und Perikarditis; Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Kapillarlecksyndrom und Vaskulitis; akutes Atemversagen, akutes Atemnotsyndrom, pulmonale Hypertonie, Lungenfibrose, Pneumonitis, Lungenödem und Pleuraerguss; Typhlitis, Kolitis, Pankreatitis, Ileus und gastrointestinale Blutung; Leberversagen, fulminante Hepatitis, hepatische venookklusive Erkrankung, Pfortaderthrombose und Cholestase; toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, palmar-plantare Erythrodysästhesie und Hautnekrose; Rhabdomyolyse, Osteomalazie, Rachitis und Wachstumsverzögerung; Fanconi-Syndrom, tubulointerstitielle Nephritis und nephrogener Diabetes insipidus; Infertilität, Ovarialinsuffizienz, vorzeitige Menopause, Amenorrhö, Azoospermie und Oligospermie; Multiorganversagen und Reaktionen an der Infusionsstelle.

Bei einer Reihe dieser Reaktionen wurden tödliche Verläufe berichtet, darunter Infektionen, Knochenmarksuppression, Toxizität für das zentrale Nervensystem, Kardiotoxizität, Lungentoxizität, Leberversagen, Nierenschädigung und Blutungen mit Thrombozytopenie. Eine tubuläre Nierenschädigung kann Monate oder Jahre nach der Behandlung auftreten, sekundäre Krebserkrankungen Jahre nach der Chemotherapie. Die Fachinformation führt außerdem Klassenreaktionen auf, die beim verwandten Arzneimittel Cyclophosphamid berichtet wurden, wie Blasennekrose, Blasenfibrose und Blasenkontraktur, hämorrhagische Pyelitis und Ureteritis sowie Krebserkrankungen des Nierenbeckens, des Harnleiters und der Harnblase.

Ifosfamid wird hauptsächlich durch CYP3A4 aktiviert. Jede Kombination, die zu seiner Toxizität beitragen könnte, erfordert eine sorgfältige individuelle Abwägung von erwartetem Nutzen und Risiko mit engmaschiger Überwachung auf Anzeichen von Toxizität. Patienten, die Ifosfamid zusammen mit Substanzen erhalten, die seine Aktivierung verringern, sollten auf eine verminderte Wirksamkeit und auf einen möglichen Bedarf an Dosisanpassung beobachtet werden.

• Hämatotoxizität und Immunsuppression können durch ACE-Hemmer (die eine Leukopenie verursachen können), Carboplatin, Cisplatin und Natalizumab verstärkt werden.
• Kardiotoxizität kann durch Anthrazykline und durch Bestrahlung der Herzregion verstärkt werden.
• Pulmonale Toxizität kann durch Amiodaron und durch G-CSF oder GM-CSF (Granulozyten- bzw. Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktoren) verstärkt werden.
• Nephrotoxizität kann durch Aciclovir, Aminoglykoside, Amphotericin B, Carboplatin und Cisplatin verstärkt werden.
• Hämorrhagische Zystitis kann bei Busulfan und bei Bestrahlung der Harnblase wahrscheinlicher sein.
• Additive Wirkungen auf das zentrale Nervensystem können bei Antiemetika, Antihistaminika, Narkotika und Sedativa auftreten.
• Enzyminduktoren (Carbamazepin, Kortikosteroide, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) können die Bildung der für die Zytotoxizität und andere Toxizitäten verantwortlichen Metaboliten erhöhen; dies muss bei früherer oder gleichzeitiger Behandlung berücksichtigt werden.
• CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Sorafenib) verringern die Aktivierung und den Metabolismus von Ifosfamid und können seine Wirksamkeit verändern. Sie können außerdem die Bildung eines Metaboliten erhöhen, der mit Toxizität für das zentrale Nervensystem und mit Nephrotoxizität in Verbindung gebracht wird.
• Docetaxel: Eine erhöhte gastrointestinale Toxizität wurde berichtet, wenn Ifosfamid vor einer Docetaxel-Infusion gegeben wurde.
• Cumarinderivate: Bei Patienten, die mit Ifosfamid und Warfarin behandelt wurden, wurde ein erhöhter INR-Wert berichtet.
• Impfstoffe: Aufgrund der Immunsuppression ist mit einem verminderten Ansprechen zu rechnen; bei Lebendimpfstoffen kann sich eine durch den Impfstoff verursachte Infektion entwickeln.
• Tamoxifen: Die Anwendung von Tamoxifen zusammen mit einer Chemotherapie kann das Risiko thromboembolischer Komplikationen erhöhen.
• Cisplatin: Durch Cisplatin verursachter Hörverlust kann durch gleichzeitig gegebenes Ifosfamid verstärkt werden.
• Irinotecan: Die Bildung des aktiven Metaboliten von Irinotecan kann verringert sein, wenn es zusammen mit Ifosfamid gegeben wird.
• Antidiabetika: Sulfonylharnstoffe können zusammen mit Ifosfamid eine stärkere blutzuckersenkende Wirkung haben.
• Allopurinol: Eine theoretische Wechselwirkung könnte die Knochenmarkdepression verstärken.
• Alkohol, Grapefruit und Johanniskraut: Alkohol kann Übelkeit und Erbrechen verschlimmern. Grapefruitprodukte hemmen CYP3A4 und können die Aktivierung von Ifosfamid verringern, während Johanniskraut CYP3A4 induziert und die Bildung toxischer Metaboliten erhöht, darunter Chloracetaldehyd, das für Niere und Nervensystem toxisch ist; eine engmaschige Überwachung ist angezeigt.

Ifosfamid darf nur von Ärzten verordnet werden, die in der Onkologie oder Hämatologie erfahren sind. Es wird als intravenöse Infusion verabreicht. Dosis, Dauer und Behandlungsintervalle hängen von der Indikation, vom Kombinationsschema, vom Allgemeinzustand des Patienten, von den Laborergebnissen und von der Erholung des Blutbilds ab. Innerhalb eines Kombinationsschemas werden die Dosierungsanweisungen dieses Schemas befolgt.

Empfohlene Dosis

• Intermittierende Verabreichung: 1–3 g/m² Körperoberfläche täglich, in Zyklen von 2 bis 5 aufeinanderfolgenden Tagen, die alle 2, 3 oder 4 Wochen wiederholt werden. Die Höchstdosis pro Zyklus beträgt 12 g/m².
• Kontinuierliche Verabreichung: 5 g/m² (maximal 8 g/m², entsprechend 200 mg/kg) als Einzeldosis, in der Regel als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion alle 3 oder 4 Wochen.
• Im Vergleich zur fraktionierten Dosierung können hohe Einzeldosen eine schwerere Hämatotoxizität, Urotoxizität, Nephrotoxizität und Toxizität für das zentrale Nervensystem verursachen.
• Bei anderen zytotoxischen Arzneimitteln mit ähnlicher Toxizität können eine Dosisreduktion und/oder längere behandlungsfreie Intervalle erforderlich sein. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren (koloniestimulierende Faktoren, Erythropoese-stimulierende Substanzen) können erwogen werden, um die Myelosuppression zu verringern und die Gabe der geplanten Dosis zu unterstützen.

Art der Verabreichung und Mesna

• Infusion: nur zur intravenösen Anwendung. Die verdünnte Lösung darf eine Konzentration von 4 % nicht überschreiten. Sie wird als Kurzinfusion über 30 Minuten bis 4 Stunden, je nach Volumen und Schema, oder als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion gegeben. Rekonstitution und Verdünnung sind in Abschnitt 6.6 der Fachinformation beschrieben.
• Flüssigkeit: Während oder unmittelbar nach der Verabreichung sollte ausreichend Flüssigkeit getrunken oder infundiert werden, um eine forcierte Diurese zu erreichen und das Risiko einer urothelialen Toxizität zu verringern.
• Mesna: In hohen Dosen sollte Ifosfamid in Kombination mit Mesna als Prophylaxe gegen hämorrhagische Zystitis angewendet werden. Die übliche Mesna-Dosis erreicht oder überschreitet 60 % der täglichen Ifosfamid-Dosis, aufgeteilt auf 3 Dosen, die 0, 4 und 8 Stunden nach Ifosfamid gegeben werden. Wird Ifosfamid mit Cisplatin kombiniert, das eine tägliche Hyperhydratation erfordert, muss die Mesna-Dosis erhöht werden, um die stärkere Harnausscheidung auszugleichen.
• Sichtprüfung: Parenterale Arzneimittel werden visuell auf Partikel und Verfärbung geprüft, und die Substanz muss vor der Verabreichung vollständig gelöst sein.

Dosisanpassung bei Myelosuppression

• Leukozyten über 4.000/µl und Thrombozyten über 100.000/µl: 100 % der geplanten Dosis.
• Leukozyten 4.000–2.500/µl und Thrombozyten 100.000–50.000/µl: 50 % der geplanten Dosis.
• Leukozyten unter 2.500/µl und Thrombozyten unter 50.000/µl: Behandlung aufschieben, bis sich die Werte normalisiert haben, oder individuell entscheiden.

Besondere Patientengruppen

• Ältere und geschwächte Patienten: Die Dosis ist mit Vorsicht zu wählen, wobei die höhere Häufigkeit einer eingeschränkten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen Behandlungen zu berücksichtigen ist.
• Nierenfunktionsstörung: 75 % der Dosis werden empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance 10 ml/min oder weniger beträgt. Ifosfamid und seine Metaboliten sind dialysierbar; daher sollten bei Patienten, die eine Dialyse benötigen, gleichbleibende Abstände zwischen Ifosfamid und Dialyse erwogen werden.
• Leberfunktionsstörung: Die Dosis muss möglicherweise angepasst werden (siehe Besondere Hinweise).
• Kinder: Die zugelassenen Anwendungsgebiete betreffen erwachsene Patienten, und die Fachinformation gibt keine pädiatrische Dosis an.

Knochenmarksuppression, Immunsuppression und Infektionen

• Ifosfamid kann eine Myelosuppression und eine deutliche Unterdrückung der Immunantwort verursachen, die zu schweren Infektionen führt; Todesfälle im Zusammenhang mit einer Ifosfamid-bedingten Myelosuppression wurden berichtet. Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie (mit höherem Blutungsrisiko) und Anämie können auftreten.
• Die Leukozytenzahl fällt normalerweise nach jeder Dosis ab, erreicht etwa zwei Wochen später ihren Tiefpunkt und erholt sich dann. Die Myelosuppression ist dosisabhängig, nach einer einzelnen hohen Dosis stärker als nach fraktionierter Gabe, stärker bei verminderter Nierenfunktion und schwerer bei Patienten, die früher oder gleichzeitig mit Chemotherapie, Strahlentherapie oder anderen hämatotoxischen Substanzen behandelt wurden. Andere Immunsuppressiva verstärken die Immunsuppression.
• Eine schwere Immunsuppression hat schwere und teils tödliche Infektionen verursacht, darunter Pneumonie, Sepsis und septischen Schock sowie bakterielle, Pilz-, virale und parasitäre Infektionen. Latente Infektionen können reaktiviert werden. Infektionen müssen angemessen behandelt werden; bei Neutropenie kann eine antimikrobielle Prophylaxe angezeigt sein, und eine febrile Neutropenie erfordert Antibiotika und/oder Antimykotika.
• Leukozytenzahl, Thrombozytenzahl und Hämoglobin sollten vor jeder Verabreichung und danach in geeigneten Abständen gemessen werden. Sofern nicht unbedingt erforderlich, sollte Ifosfamid nicht gegeben werden, wenn die Werte unter 2.500 Leukozyten/µl oder 50.000 Thrombozyten/µl liegen. Bei schwerer Beeinträchtigung des Knochenmarks, schwerer Immunsuppression und aktiver Infektion ist es mit Vorsicht anzuwenden.

Enzephalopathie und Toxizität für das zentrale Nervensystem

• Ifosfamid kann eine Enzephalopathie und andere neurotoxische Wirkungen verursachen. Eine Toxizität für das zentrale Nervensystem (ZNS) kann innerhalb von Stunden oder nach einigen Tagen nach der Verabreichung auftreten; in den meisten Fällen klingt sie innerhalb von 48 bis 72 Stunden nach Absetzen von Ifosfamid ab, die Symptome können jedoch länger anhalten, und die Erholung war manchmal unvollständig. Tödliche Verläufe der ZNS-Toxizität wurden berichtet.
• Wenn eine ZNS-Toxizität auftritt, sollte die Verabreichung von Ifosfamid beendet werden. Zu den Symptomen können Verwirrtheit, Benommenheit, Koma, Halluzinationen, verschwommenes Sehen, psychotisches Verhalten, extrapyramidale Symptome, Harninkontinenz und Krampfanfälle gehören.
• Die ZNS-Toxizität scheint dosisabhängig zu sein. Zu den Risikofaktoren für eine mit Ifosfamid assoziierte Enzephalopathie zählen niedriges Serumalbumin, eingeschränkte Nierenfunktion, schlechter Allgemeinzustand, Beckenerkrankung (zum Beispiel ein Tumor im Unterbauch oder ausgedehnte Erkrankung im Bauchraum) sowie frühere oder gleichzeitige nephrotoxische Behandlung, einschließlich Cisplatin.
• Da sich die Wirkungen addieren können, sollten auf das ZNS wirkende Arzneimittel (zum Beispiel Antiemetika, Tranquilizer, Narkotika und Antihistaminika) und Substanzen wie Alkohol mit besonderer Vorsicht angewendet und, falls nötig, abgesetzt werden, wenn sich eine Enzephalopathie entwickelt.
• Patienten sollten engmaschig auf Symptome einer Enzephalopathie überwacht werden, insbesondere solche mit höherem Risiko. Methylenblau kann zur Behandlung und Vorbeugung der mit Ifosfamid assoziierten Enzephalopathie erwogen werden.

Toxizität für Nieren und Harnblase

• Ifosfamid ist sowohl nephrotoxisch als auch urotoxisch. Nierenfunktion und Harnsediment sollten regelmäßig kontrolliert werden, mit einer Urinuntersuchung vor jeder Dosis sowie Blut- und Urinuntersuchungen (zum Beispiel Phosphat und Kalium), um Nieren- und Urothelschäden zu erkennen. Bei Bedarf wird eine angemessene unterstützende Behandlung, einschließlich Phosphat und Kalium, gegeben.
• Vor Behandlungsbeginn müssen eine Obstruktion des Harnabflusses, eine Zystitis, Infektionen und Elektrolytstörungen ausgeschlossen oder korrigiert werden. Entwickelt sich während der Behandlung eine Zystitis mit makroskopischer oder mikroskopischer Hämaturie, sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis sich die Urinbefunde normalisiert haben.
• Eine hämorrhagische Zystitis kann schwer verlaufen, mit Ulzeration und Nekrose, und hat Bluttransfusionen erforderlich gemacht. Blasenfibrose, eine Blase mit kleinem Fassungsvermögen, Pyelitis und Ureteritis wurden ebenfalls berichtet, und einige Patienten benötigten eine Zystektomie oder starben an urothelialer Toxizität. Das Risiko hängt von der Dosis ab, ist bei hohen Einzeldosen höher als bei fraktionierter Gabe und wird durch frühere oder gleichzeitige Bestrahlung der Blase oder durch Busulfan erhöht. Ausreichende Hydratation, regelmäßige Blasenentleerung und Mesna sind unerlässlich.
• Die Nierenschädigung umfasst tubuläre und parenchymatöse Nekrose. Störungen der glomerulären und tubulären Funktion sind sehr häufig, und Fanconi-Syndrom, renale Rachitis und Wachstumsverzögerung bei Kindern sowie Osteomalazie bei Erwachsenen wurden berichtet. Eine tubuläre Schädigung kann sich während der Behandlung oder Monate bis Jahre danach zeigen; die Funktion kann sich erholen, stabil bleiben oder sich verschlechtern, und akutes und chronisches Nierenversagen, teils tödlich, ist aufgetreten.
• Das Risiko einer Nephrotoxizität ist höher bei hohen kumulativen Dosen, vorbestehender Niereninsuffizienz, früheren oder gleichzeitigen nephrotoxischen Substanzen wie Cisplatin, jungem Alter bei Kindern (insbesondere bis zu etwa 5 Jahren) und verminderter Nephronreserve (Nierentumoren, Nierenbestrahlung, Entfernung einer Niere). Die glomeruläre und tubuläre Funktion sollten vor, während und nach der Behandlung beurteilt werden. Über ein dem SIADH ähnliches Syndrom wurde berichtet.
• Bei Patienten mit vor der Behandlung bestehender Niereninsuffizienz oder mit verminderter Nephronreserve müssen der erwartete Nutzen und das Risiko sorgfältig abgewogen werden. Eine verminderte Ausscheidung bei Niereninsuffizienz kann die Spiegel von Ifosfamid und seinen Metaboliten erhöhen und die Toxizität (Neurotoxizität, Nephrotoxizität, Hämatotoxizität) steigern, was bei der Festlegung der Dosis berücksichtigt werden muss.

Herz, Lunge und Leber

• Kardiotoxizität: Zu den berichteten Wirkungen zählen supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien (Vorhofflimmern, pulslose ventrikuläre Tachykardie), eine niedrigere QRS-Spannung mit Veränderungen der ST-Strecke und der T-Welle, toxische Kardiomyopathie mit Herzinsuffizienz mit Stauung und Hypotonie, Perikarderguss, fibrinöse Perikarditis und Perikardfibrose. Tödliche Kardiotoxizität wurde berichtet. Das Risiko ist dosisabhängig und steigt bei früheren oder gleichzeitigen kardiotoxischen Substanzen, Bestrahlung der Herzregion und möglicherweise Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren oder bestehender Herzerkrankung ist besondere Sorgfalt erforderlich.
• Pulmonale Toxizität: Interstitielle Pneumonitis und Lungenfibrose wurden berichtet, ebenso andere Formen der Lungentoxizität, die zu Atemversagen und Tod führen können.
• Hepatische venookklusive Erkrankung: berichtet bei einer Chemotherapie, die Ifosfamid enthielt.
• Leberfunktionsstörung: Insbesondere wenn sie schwer ist, kann sie die Aktivierung von Ifosfamid verringern und damit seine Wirkung verändern; dies sollte bei der Wahl der Dosis und der Beurteilung des Ansprechens berücksichtigt werden.

Sekundäre Malignome

Wie bei jeder zytotoxischen Behandlung besteht das Risiko später auftretender Zweittumoren. Das Risiko myelodysplastischer Veränderungen, von denen einige zu einer akuten Leukämie fortschreiten, ist erhöht, und Lymphome, Schilddrüsenkrebs und Sarkome wurden nach Therapieschemata mit Ifosfamid berichtet. Ein sekundäres Malignom kann sich mehrere Jahre nach Ende der Chemotherapie entwickeln.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Genotoxizität und Kontrazeption: Ifosfamid ist in männlichen und weiblichen Keimzellen genotoxisch und mutagen. Frauen dürfen während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach deren Ende nicht schwanger werden, und Männer dürfen in diesem Zeitraum kein Kind zeugen. Sexuell aktive Frauen und Männer müssen für diese Zeiträume eine wirksame Verhütung anwenden; bei Frauen im gebärfähigen Alter ist während der Behandlung und bis zu sechs Monate danach eine zuverlässige Methode erforderlich. Im Tierversuch verringerte die Exposition von Eizellen während der Follikelentwicklung die Einnistung und die Zahl lebensfähiger Schwangerschaften und erhöhte das Risiko für Fehlbildungen. Die Follikelentwicklung beim Menschen kann länger als 12 Monate dauern, was von Bedeutung ist, wenn nach der Behandlung eine Empfängnis oder Schwangerschaft geplant ist.
• Schwangerschaft: kontraindiziert. Ifosfamid war bei Ratten, Mäusen und Kaninchen für den Fötus toxisch, wenn es während der Organogenese gegeben wurde, und fetale Wachstumsverzögerung und neonatale Anämie wurden nach einer Ifosfamid-Chemotherapie in der Schwangerschaft berichtet. Frauen müssen über das Risiko schwerer Schädigungen des Fötus im ersten Trimenon aufgeklärt werden. Die Fachinformation ergänzt, dass nach dem ersten Trimenon, wenn die Behandlung nicht aufgeschoben werden kann, eine Chemotherapie begonnen werden kann, nachdem die Patientin über das geringe, aber mögliche Risiko teratogener Wirkungen und das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt wurde.
• Stillzeit: kontraindiziert. Ifosfamid kann in die Muttermilch übergehen, und bei einem gestillten Kind kann Toxizität (Neutropenie, Thrombozytopenie, niedriges Hämoglobin und Diarrhö) auftreten.
• Fertilität: Ifosfamid beeinträchtigt die Oogenese und die Spermatogenese, und Amenorrhö, Azoospermie und Sterilität wurden bei beiden Geschlechtern berichtet. Die Sterilität scheint von der Dosis, der Behandlungsdauer und der Gonadenfunktion zum jeweiligen Zeitpunkt abzuhängen und kann irreversibel sein. Bei Männern können Oligospermie oder Azoospermie und eine gewisse Hodenatrophie auftreten; die Azoospermie kann reversibel sein, kann aber mehrere Jahre dauern, und behandelte Männer haben Kinder gezeugt. Männer sollten vor der Behandlung über die Spermakonservierung informiert werden. Bei Frauen ist das Risiko einer dauerhaften Amenorrhö in höherem Alter größer, und Mädchen, die nach der Behandlung die Ovarialfunktion behalten, haben ein höheres Risiko für eine vorzeitige Menopause.

Überempfindlichkeit, Wundheilung und weitere Vorsichtsmaßnahmen

• Anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen wurden berichtet, mit Kreuzsensibilität zwischen den zytotoxischen Oxazaphosphorinen.
• Ifosfamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.
• Alopezie ist sehr häufig und dosisabhängig und kann bis zur Kahlheit fortschreiten; die Haare können mit anderer Beschaffenheit oder Farbe nachwachsen.
• Übelkeit und Erbrechen sind häufig: Die aktuellen Leitlinien zur antiemetischen Behandlung sollten befolgt werden, und Alkohol kann sie verschlimmern. Eine Stomatitis (orale Mukositis) kann auftreten, und die aktuellen Empfehlungen zur Vorbeugung und Linderung sollten befolgt werden.
• Extravasation: Die zytotoxische Wirkung tritt erst nach der Aktivierung in der Leber ein, sodass das Risiko einer Gewebeschädigung durch versehentliche Extravasation gering ist. Kommt es dazu, ist die Infusion sofort zu stoppen, die extravasierte Lösung über die Kanüle abzusaugen und es sind weitere geeignete Maßnahmen zu ergreifen.

Sonstige Bestandteile

Die Durchstechflasche enthält keine sonstigen Bestandteile.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Manifestationen einer Toxizität für das zentrale Nervensystem können die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Nicht über 25 °C lagern. Die Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Ifosfamid wird in einer klaren 30-ml-Glasdurchstechflasche (hydrolytische Klasse I oder III) mit Gummistopfen und Aluminiumkappe geliefert, mit oder ohne Schutzhülle aus Kunststoff, die zusätzlichen Schutz beim Transport bietet und das Arzneimittel nicht berührt. Zur Aufbewahrung nach der Rekonstitution siehe Haltbarkeit.

3 Jahre für die ungeöffnete Durchstechflasche. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Die rekonstituierte Lösung sollte innerhalb von 48 Stunden nach der Zubereitung verwendet werden, wenn sie bei 2–8 °C aufbewahrt wird. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort verwendet werden, es sei denn, die Rekonstitution erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen; wird sie nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten.

Verschreibungspflichtig (Rx), ausschließlich verordnet von Ärzten, die in der Onkologie oder Hämatologie erfahren sind. Ifosfamid wird als intravenöse Infusion verabreicht, daher wird es an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht.