Ifosfamida

La ifosfamida es un agente citotóxico del grupo de las oxazafosforinas, químicamente relacionado con la mostaza nitrogenada y un análogo sintético de la ciclofosfamida. Es inactiva in vitro y debe activarse, principalmente en el hígado, antes de poder actuar. Sus metabolitos activos alquilan el ADN, lo que explica su efecto citotóxico.

Mecanismo de acción

• Activación: las enzimas microsomales hepáticas hidroxilan la ifosfamida a 4-hidroxi-ifosfamida, que está en equilibrio con su tautómero, la aldoifosfamida. La aldoifosfamida se escinde espontáneamente en acroleína y en el metabolito alquilante mostaza de ifosfamida.
• Alquilación del ADN: los metabolitos alquilantes atacan los puentes fosfodiéster del ADN y producen roturas de cadena y enlaces cruzados que conducen a la muerte celular.
• Efecto sobre el ciclo celular: el paso por la fase G2 se ralentiza. El efecto citotóxico no depende de una fase concreta del ciclo celular.
• Metabolito urotóxico: se considera a la acroleína responsable de la toxicidad vesical de la ifosfamida, por lo que se utiliza mesna con las dosis altas.
• Resistencia cruzada: no puede descartarse una resistencia cruzada, especialmente con citotóxicos estructuralmente relacionados, como la ciclofosfamida, y con otros agentes alquilantes. Los tumores resistentes a la ciclofosfamida, o que reaparecen después de ella, responden con frecuencia a la ifosfamida.

Farmacocinética

• Absorción: se administra por vía intravenosa. El fármaco es detectable en órganos y tejidos en pocos minutos, y la concentración plasmática aumenta de forma lineal con la dosis.
• Distribución: volumen de distribución de 0,5–0,8 l/kg. La ifosfamida y sus metabolitos alcanzan los tejidos y órganos, incluido el cerebro, y la ifosfamida inalterada atraviesa la barrera hematoencefálica. Alrededor del 20 % se une a las proteínas plasmáticas. Dado que la sustancia es teratógena en animales y se parece a la ciclofosfamida, cabe esperar su paso a través de la placenta y a la leche materna.
• Metabolismo: comienza en pocos minutos. La hidroxilación a 4-hidroxi-ifosfamida activa en el hígado está catalizada principalmente por CYP3A4. La desalquilación de las cadenas laterales de cloroetilo inactiva el 25–60 % del fármaco y parece estar catalizada por CYP2B6; la aldoifosfamida también puede oxidarse a carboxi-ifosfamida inactiva. Las diferencias entre individuos son amplias.
• Eliminación: principalmente por el riñón. Tras dosis fraccionadas de 1,6–2,4 g/m² al día durante tres días consecutivos, el 57 % de la dosis se eliminó en 72 horas en forma de metabolitos o de fármaco inalterado, y tras una dosis única alta de 3,8–5 g/m², el 80 %; el fármaco inalterado representó hasta el 15 % y el 53 % de la dosis, respectivamente. El aclaramiento renal es de 6–22 ml/min y la semivida plasmática de 4–7 horas.
• Poblaciones especiales: la menor excreción en la insuficiencia renal puede elevar los niveles plasmáticos de ifosfamida y de sus metabolitos y aumentar la toxicidad; la insuficiencia hepática grave puede reducir la activación de la ifosfamida (véase Precauciones especiales).

La ifosfamida está indicada en pacientes adultos, en monoterapia o en combinación con otros medicamentos citotóxicos, radioterapia y/o cirugía, para:

• Tumores germinales de testículo: quimioterapia combinada para tumores avanzados de los estadios II a IV de la clasificación TNM (seminomas y no seminomas) que no responden, o responden de forma insuficiente, a la quimioterapia inicial; o tratamiento de primera línea en pacientes que no son candidatos a otros regímenes.
• Carcinoma de ovario: quimioterapia combinada para tumores avanzados (estadios III y IV de la FIGO) que no responden a la quimioterapia inicial, incluida la quimioterapia basada en platino.
• Osteosarcoma, sarcoma de partes blandas, sarcoma de Ewing y rabdomiosarcoma: en combinación con otra quimioterapia como tratamiento adyuvante o neoadyuvante, y como agente único o como parte de regímenes de poliquimioterapia en la enfermedad avanzada o metastásica.
• Linfoma no hodgkiniano: quimioterapia combinada en pacientes cuya enfermedad ha recaído o es refractaria al tratamiento inicial.
• Linfoma de Hodgkin: quimioterapia combinada en pacientes que han recaído o son refractarios y no responden al tratamiento inicial.

• Hipersensibilidad al principio activo.
• Función de la médula ósea gravemente alterada, especialmente en pacientes tratados previamente con radioterapia o con agentes citotóxicos.
• Inflamación de la vejiga urinaria (cistitis).
• Insuficiencia renal y/u obstrucción del flujo urinario.
• Infecciones activas.
• Embarazo y lactancia.

Los efectos más frecuentes son la supresión de la médula ósea (leucopenia, trombocitopenia, anemia), las náuseas y los vómitos, la caída del cabello y la toxicidad vesical y renal. Las frecuencias que figuran a continuación proceden de la experiencia clínica publicada y del uso poscomercialización de ifosfamida fraccionada como agente único a una dosis total de 4 a 12 g/m² por ciclo; la mayoría de las reacciones se notifican con una frecuencia no conocida.

Muy frecuentes (≥1/10): mielosupresión, leucopenia, trombocitopenia, anemia, náuseas y vómitos, alopecia, cistitis hemorrágica (su frecuencia se estima a partir de la de la hematuria), hematuria (con y sin mesna), hematuria macroscópica (sin mesna), disfunción renal, daño renal estructural.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección, neutropenia febril, anorexia, hepatotoxicidad, flebitis, hematuria macroscópica (con mesna).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neumonía, cardiotoxicidad, hipotensión, diarrea, estomatitis, fatiga.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): dermatitis, erupción papular.

Frecuencia no conocida: sepsis y shock séptico, reactivación de infecciones latentes, neoplasias malignas secundarias (incluidas leucemias agudas, síndrome mielodisplásico, linfoma, sarcomas, carcinoma de células renales y cáncer de tiroides) y progresión del cáncer subyacente; agranulocitosis, aplasia medular febril, coagulación intravascular diseminada, síndrome hemolítico urémico y anemia hemolítica; reacción anafiláctica, angioedema, hipersensibilidad y urticaria; síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), síndrome de lisis tumoral, acidosis metabólica, hipopotasemia, hipocalcemia, hipofosfatemia e hiperglucemia; encefalopatía y otra toxicidad del sistema nervioso central (confusión, coma, alucinaciones, convulsiones incluido el estado epiléptico, ataxia, trastornos extrapiramidales y del movimiento, disfunción de los pares craneales), neuropatía periférica y cambios psiquiátricos; deterioro visual, sordera, pérdida de audición, acúfenos y vértigo; parada cardíaca, arritmias auriculares y ventriculares, miocardiopatía, miocarditis, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, derrame pericárdico y pericarditis; embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, síndrome de fuga capilar y vasculitis; insuficiencia respiratoria aguda, síndrome de dificultad respiratoria aguda, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, neumonitis, edema pulmonar y derrame pleural; tiflitis, colitis, pancreatitis, íleo y hemorragia gastrointestinal; insuficiencia hepática, hepatitis fulminante, enfermedad venooclusiva hepática, trombosis de la vena porta y colestasis; necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritrodisestesia palmoplantar y necrosis cutánea; rabdomiólisis, osteomalacia, raquitismo y retraso del crecimiento; síndrome de Fanconi, nefritis tubulointersticial y diabetes insípida nefrogénica; infertilidad, fallo ovárico, menopausia prematura, amenorrea, azoospermia y oligospermia; fallo multiorgánico y reacciones en el lugar de la perfusión.

Se han notificado desenlaces mortales en varias de estas reacciones, entre ellas infecciones, supresión de la médula ósea, toxicidad del sistema nervioso central, cardiotoxicidad, toxicidad pulmonar, insuficiencia hepática, daño renal y hemorragia con trombocitopenia. El daño renal tubular puede aparecer meses o años después del tratamiento, y los cánceres secundarios, años después de la quimioterapia. La ficha técnica recoge además reacciones de clase notificadas con el fármaco relacionado ciclofosfamida, como necrosis, fibrosis y contractura de la vejiga, pielitis y ureteritis hemorrágicas, y cánceres de la pelvis renal, el uréter y la vejiga.

La ifosfamida se activa principalmente por CYP3A4. Cualquier combinación que pudiera sumar toxicidad requiere una evaluación individual cuidadosa del beneficio y el riesgo esperados, con una estrecha vigilancia de los signos de toxicidad. Los pacientes que reciben ifosfamida junto con agentes que reducen su activación deben ser vigilados por si hay una menor eficacia y por si es necesario ajustar la dosis.

• Hematotoxicidad e inmunosupresión pueden aumentar con los inhibidores de la ECA (que pueden causar leucopenia), carboplatino, cisplatino y natalizumab.
• Cardiotoxicidad puede aumentar con las antraciclinas y con la irradiación de la región cardíaca.
• Toxicidad pulmonar puede aumentar con amiodarona y con G-CSF o GM-CSF (factores estimulantes de colonias de granulocitos o de granulocitos y macrófagos).
• Nefrotoxicidad puede aumentar con aciclovir, aminoglucósidos, anfotericina B, carboplatino y cisplatino.
• Cistitis hemorrágica puede ser más probable con busulfán y con la irradiación de la vejiga.
• Efectos aditivos sobre el sistema nervioso central pueden producirse con antieméticos, antihistamínicos, narcóticos y sedantes.
• Inductores enzimáticos (carbamazepina, corticosteroides, rifampicina, fenobarbital, fenitoína, hierba de San Juan) pueden aumentar la formación de los metabolitos responsables de la citotoxicidad y de otras toxicidades; esto debe tenerse en cuenta con un tratamiento previo o concomitante.
• Inhibidores de CYP3A4 (ketoconazol, fluconazol, itraconazol, sorafenib) reducen la activación y el metabolismo de la ifosfamida y pueden alterar su eficacia. También pueden aumentar la formación de un metabolito relacionado con la toxicidad del sistema nervioso central y con la nefrotoxicidad.
• Docetaxel: se notificó un aumento de la toxicidad gastrointestinal cuando se administró ifosfamida antes de una perfusión de docetaxel.
• Derivados cumarínicos: se ha notificado un INR elevado en pacientes tratados con ifosfamida y warfarina.
• Vacunas: cabe esperar una respuesta reducida debido a la inmunosupresión; con las vacunas vivas puede desarrollarse una infección causada por la vacuna.
• Tamoxifeno: el uso de tamoxifeno junto con quimioterapia puede aumentar el riesgo de complicaciones tromboembólicas.
• Cisplatino: la pérdida de audición causada por el cisplatino puede agravarse con la ifosfamida administrada de forma concomitante.
• Irinotecán: la formación del metabolito activo del irinotecán puede reducirse cuando se administra con ifosfamida.
• Antidiabéticos: las sulfonilureas administradas con ifosfamida pueden tener un efecto hipoglucemiante más intenso.
• Alopurinol: una interacción teórica podría agravar la depresión de la médula ósea.
• Alcohol, pomelo y hierba de San Juan: el alcohol puede empeorar las náuseas y los vómitos. Los productos de pomelo inhiben CYP3A4 y pueden reducir la activación de la ifosfamida, mientras que la hierba de San Juan induce CYP3A4 y aumenta la formación de metabolitos tóxicos, entre ellos el cloroacetaldehído, que es tóxico para el riñón y el sistema nervioso; se justifica una estrecha vigilancia.

La ifosfamida debe ser prescrita únicamente por médicos con experiencia en oncología o hematología. Se administra mediante perfusión intravenosa. La dosis, la duración y los intervalos de tratamiento dependen de la indicación, del régimen de combinación, del estado general del paciente, de los resultados de laboratorio y de la recuperación del hemograma. Dentro de un régimen de combinación, se siguen las instrucciones de dosificación de ese régimen.

Dosis recomendada

• Administración intermitente: 1–3 g/m² de superficie corporal al día, en ciclos de 2 a 5 días consecutivos repetidos cada 2, 3 o 4 semanas. La dosis máxima por ciclo es de 12 g/m².
• Administración continua: 5 g/m² (máximo 8 g/m², equivalente a 200 mg/kg) como dosis única, normalmente en perfusión continua de 24 horas cada 3 o 4 semanas.
• En comparación con la dosificación fraccionada, las dosis únicas altas pueden causar una hematotoxicidad, una urotoxicidad, una nefrotoxicidad y una toxicidad del sistema nervioso central más graves.
• Con otros medicamentos citotóxicos de toxicidad similar, puede ser necesaria una reducción de la dosis y/o intervalos más largos sin tratamiento. Pueden considerarse factores de crecimiento hematopoyéticos (factores estimulantes de colonias, agentes estimulantes de la eritropoyesis) para reducir la mielosupresión y ayudar a administrar la dosis prevista.

Forma de administración y mesna

• Perfusión: solo para uso intravenoso. La solución diluida no debe superar una concentración del 4 %. Se administra en perfusión corta de entre 30 minutos y 4 horas, según el volumen y el régimen, o en perfusión continua de 24 horas. La reconstitución y la dilución se describen en la sección 6.6 de la ficha técnica.
• Líquidos: durante la administración o inmediatamente después, debe beberse o infundirse suficiente líquido para forzar la diuresis y reducir el riesgo de toxicidad urotelial.
• Mesna: a dosis altas, la ifosfamida debe utilizarse en combinación con mesna como profilaxis de la cistitis hemorrágica. La dosis habitual de mesna alcanza o supera el 60 % de la dosis diaria de ifosfamida, dividida en 3 dosis administradas a las 0, 4 y 8 horas después de la ifosfamida. Cuando la ifosfamida se combina con cisplatino, que requiere hiperhidratación diaria, la dosis de mesna debe aumentarse para compensar la mayor excreción urinaria.
• Inspección: los medicamentos parenterales se examinan visualmente para detectar partículas y cambios de color, y la sustancia debe estar completamente disuelta antes de la administración.

Ajuste de dosis en la mielosupresión

• Leucocitos por encima de 4.000/µl y plaquetas por encima de 100.000/µl: 100 % de la dosis prevista.
• Leucocitos 4.000–2.500/µl y plaquetas 100.000–50.000/µl: 50 % de la dosis prevista.
• Leucocitos por debajo de 2.500/µl y plaquetas por debajo de 50.000/µl: aplazar el tratamiento hasta que los valores se normalicen, o decidir de forma individual.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada y debilitados: elegir la dosis con precaución, teniendo en cuenta la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca y de enfermedades concomitantes o de otros tratamientos.
• Insuficiencia renal: se recomienda el 75 % de la dosis cuando el aclaramiento de creatinina es de 10 ml/min o menos. La ifosfamida y sus metabolitos son dializables, por lo que debe considerarse mantener intervalos constantes entre la ifosfamida y la diálisis en los pacientes que necesiten diálisis.
• Insuficiencia hepática: puede ser necesario ajustar la dosis (véase Precauciones especiales).
• Niños: las indicaciones autorizadas son para pacientes adultos, y la ficha técnica no indica ninguna dosis pediátrica.

Supresión de la médula ósea, inmunosupresión e infecciones

• La ifosfamida puede causar mielosupresión y una marcada supresión de la respuesta inmunitaria, lo que da lugar a infecciones graves; se han notificado muertes asociadas a la mielosupresión por ifosfamida. Pueden producirse leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (con mayor riesgo de hemorragia) y anemia.
• El recuento de leucocitos normalmente desciende después de cada dosis, alcanza su punto más bajo unas dos semanas más tarde y después se recupera. La mielosupresión depende de la dosis, es mayor tras una dosis única alta que con la dosificación fraccionada, es mayor cuando la función renal está disminuida y es más grave en los pacientes tratados antes o al mismo tiempo con quimioterapia, radioterapia u otros agentes hematotóxicos. Otros inmunosupresores se suman a la inmunosupresión.
• La inmunosupresión grave ha causado infecciones graves y a veces mortales, entre ellas neumonía, sepsis y shock séptico, e infecciones bacterianas, fúngicas, víricas y parasitarias. Las infecciones latentes pueden reactivarse. Las infecciones deben tratarse de forma adecuada; en la neutropenia puede estar indicada la profilaxis antimicrobiana, y la neutropenia febril requiere antibióticos y/o antifúngicos.
• El recuento de leucocitos, el recuento de plaquetas y la hemoglobina deben medirse antes de cada administración y, después, a intervalos adecuados. Salvo que sea imprescindible, no debe administrarse ifosfamida cuando los recuentos sean inferiores a 2.500 leucocitos/µl o 50.000 plaquetas/µl. Debe utilizarse con precaución en caso de deterioro grave de la médula ósea, inmunosupresión grave e infección activa.

Encefalopatía y toxicidad del sistema nervioso central

• La ifosfamida puede causar encefalopatía y otros efectos neurotóxicos. La toxicidad del sistema nervioso central (SNC) puede aparecer en las horas o a los pocos días de la administración; en la mayoría de los casos se resuelve en las 48 a 72 horas siguientes a la suspensión de la ifosfamida, pero los síntomas pueden durar más y la recuperación ha sido a veces incompleta. Se han notificado desenlaces mortales por toxicidad del SNC.
• Si se desarrolla toxicidad del SNC, debe suspenderse la administración de ifosfamida. Los síntomas pueden incluir confusión, somnolencia, coma, alucinaciones, visión borrosa, comportamiento psicótico, síntomas extrapiramidales, incontinencia urinaria y convulsiones.
• La toxicidad del SNC parece depender de la dosis. Los factores de riesgo de encefalopatía asociada a la ifosfamida incluyen una albúmina sérica baja, función renal alterada, mal estado funcional, enfermedad pélvica (por ejemplo, un tumor en el abdomen inferior o enfermedad abdominal voluminosa) y tratamiento nefrotóxico previo o concomitante, incluido el cisplatino.
• Dado que los efectos pueden sumarse, los medicamentos que actúan sobre el SNC (por ejemplo, antieméticos, tranquilizantes, narcóticos y antihistamínicos) y sustancias como el alcohol deben utilizarse con especial precaución y, si es necesario, suspenderse cuando se desarrolle una encefalopatía.
• Los pacientes deben ser vigilados estrechamente por si aparecen síntomas de encefalopatía, especialmente los de mayor riesgo. Puede considerarse el azul de metileno para el tratamiento y la prevención de la encefalopatía asociada a la ifosfamida.

Toxicidad renal y vesical

• La ifosfamida es nefrotóxica y urotóxica. Deben comprobarse periódicamente la función renal y el sedimento urinario, con un análisis de orina antes de cada dosis y análisis de sangre y de orina (por ejemplo, de fosfato y potasio) para detectar la toxicidad renal y urotelial. Se administra el tratamiento de soporte adecuado, incluidos fosfato y potasio, según sea necesario.
• Antes de comenzar, deben descartarse o corregirse la obstrucción del flujo urinario, la cistitis, las infecciones y los desequilibrios electrolíticos. Si durante el tratamiento se desarrolla una cistitis con hematuria macroscópica o microscópica, el tratamiento debe interrumpirse hasta que las pruebas de orina vuelvan a la normalidad.
• La cistitis hemorrágica puede ser grave, con ulceración y necrosis, y ha requerido transfusión de sangre. También se han notificado fibrosis vesical, vejiga de capacidad pequeña, pielitis y ureteritis, y algunos pacientes necesitaron una cistectomía o fallecieron por toxicidad urotelial. El riesgo depende de la dosis, es mayor con dosis únicas altas que con la dosificación fraccionada y aumenta con la irradiación previa o concomitante de la vejiga o con busulfán. Una hidratación suficiente, el vaciado regular de la vejiga y el mesna son esenciales.
• El daño renal incluye necrosis tubular y parenquimatosa. Los trastornos de la función glomerular y tubular son muy frecuentes, y se han notificado síndrome de Fanconi, raquitismo renal y retraso del crecimiento en niños y osteomalacia en adultos. El daño tubular puede manifestarse durante el tratamiento o de meses a años después; la función puede recuperarse, mantenerse estable o empeorar, y se han producido insuficiencia renal aguda y crónica, algunas mortales.
• El riesgo de nefrotoxicidad es mayor con dosis acumuladas grandes, insuficiencia renal previa, agentes nefrotóxicos previos o concomitantes como el cisplatino, edad temprana en niños (especialmente hasta unos 5 años) y reserva nefronal reducida (tumores renales, irradiación de los riñones, un riñón extirpado). La función glomerular y tubular debe evaluarse antes, durante y después del tratamiento. Se ha notificado un síndrome parecido al SIADH.
• En los pacientes con insuficiencia renal antes del tratamiento, o con reserva nefronal reducida, debe sopesarse cuidadosamente el beneficio y el riesgo esperados. La menor excreción en la insuficiencia renal puede elevar los niveles de ifosfamida y de sus metabolitos y aumentar la toxicidad (neurotoxicidad, nefrotoxicidad, hematotoxicidad), lo que debe tenerse en cuenta al establecer la dosis.

Corazón, pulmón e hígado

• Cardiotoxicidad: entre los efectos notificados figuran arritmias supraventriculares y ventriculares (fibrilación auricular, taquicardia ventricular sin pulso), menor voltaje del QRS con alteraciones del segmento ST y de la onda T, miocardiopatía tóxica que conduce a insuficiencia cardíaca con congestión e hipotensión, derrame pericárdico, pericarditis fibrinosa y fibrosis pericárdica. Se ha notificado cardiotoxicidad mortal. El riesgo depende de la dosis y aumenta con agentes cardiotóxicos previos o concomitantes, la irradiación de la región cardíaca y posiblemente la insuficiencia renal. Se requiere especial cuidado en los pacientes con factores de riesgo cardíaco o cardiopatía existente.
• Toxicidad pulmonar: se han notificado neumonitis intersticial y fibrosis pulmonar, así como otras formas de toxicidad pulmonar que pueden provocar insuficiencia respiratoria y la muerte.
• Enfermedad venooclusiva hepática: notificada con quimioterapia que incluía ifosfamida.
• Insuficiencia hepática: especialmente si es grave, puede reducir la activación de la ifosfamida y, con ello, alterar su efecto; esto debe tenerse en cuenta al elegir la dosis e interpretar la respuesta.

Neoplasias malignas secundarias

Como con cualquier tratamiento citotóxico, existe el riesgo de tumores secundarios tardíos. Aumenta el riesgo de cambios mielodisplásicos, algunos de los cuales evolucionan a leucemia aguda, y se han notificado linfoma, cáncer de tiroides y sarcomas tras regímenes que contenían ifosfamida. Una neoplasia maligna secundaria puede desarrollarse varios años después de terminada la quimioterapia.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Genotoxicidad y anticoncepción: la ifosfamida es genotóxica y mutagénica en las células germinales masculinas y femeninas. Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento ni hasta 6 meses después de su finalización, y los hombres no deben engendrar un hijo durante ese tiempo. Las mujeres y los hombres sexualmente activos deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante esos períodos; en las mujeres en edad fértil se necesita un método fiable durante el tratamiento y hasta seis meses después. En animales, la exposición de los ovocitos durante el desarrollo folicular redujo la implantación y los embarazos viables y aumentó el riesgo de malformaciones. El desarrollo folicular en los seres humanos puede durar más de 12 meses, lo que es importante si se planea una concepción o un embarazo después del tratamiento.
• Embarazo: contraindicada. La ifosfamida fue tóxica para el feto en ratas, ratones y conejos cuando se administró durante la organogénesis, y se han notificado retraso del crecimiento fetal y anemia neonatal tras quimioterapia con ifosfamida durante el embarazo. Debe informarse a las mujeres del riesgo de daño fetal grave en el primer trimestre. La ficha técnica añade que, después del primer trimestre, si el tratamiento no puede retrasarse, puede iniciarse la quimioterapia una vez que la paciente haya sido informada del riesgo leve pero posible de efectos teratogénicos y del riesgo potencial para el feto.
• Lactancia: contraindicada. La ifosfamida puede pasar a la leche materna, y en el lactante pueden aparecer signos de toxicidad (neutropenia, trombocitopenia, hemoglobina baja y diarrea).
• Fertilidad: la ifosfamida interfiere con la ovogénesis y la espermatogénesis, y se han notificado amenorrea, azoospermia y esterilidad en ambos sexos. La esterilidad parece depender de la dosis, de la duración del tratamiento y de la función gonadal en ese momento, y puede ser irreversible. Los hombres pueden desarrollar oligospermia o azoospermia y cierta atrofia testicular; la azoospermia puede ser reversible, pero puede tardar varios años, y hombres tratados han engendrado hijos. Debe informarse a los hombres sobre la conservación de esperma antes del tratamiento. En las mujeres, el riesgo de amenorrea permanente es mayor a edades más avanzadas, y las niñas que conservan la función ovárica después del tratamiento tienen un mayor riesgo de menopausia prematura.

Hipersensibilidad, cicatrización de heridas y otras precauciones

• Se han notificado reacciones anafilácticas o anafilactoides, con sensibilidad cruzada entre los citotóxicos oxazafosforínicos.
• La ifosfamida puede interferir con la cicatrización normal de las heridas.
• La alopecia es muy frecuente y depende de la dosis, y puede progresar hasta la calvicie; el cabello puede volver a crecer con una textura o un color distintos.
• Las náuseas y los vómitos son frecuentes: deben seguirse las guías actuales sobre antieméticos, y el alcohol puede empeorarlos. Puede aparecer estomatitis (mucositis oral), y deben seguirse las recomendaciones actuales sobre su prevención y alivio.
• Extravasación: el efecto citotóxico solo aparece tras la activación en el hígado, por lo que el riesgo de lesión tisular por extravasación accidental es bajo. Si ocurre, se detiene la perfusión de inmediato, se aspira la solución extravasada a través de la cánula y se toman otras medidas según corresponda.

Excipientes

El vial no contiene excipientes.

Efectos sobre la capacidad para conducir

Las manifestaciones de toxicidad del sistema nervioso central pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No conservar a temperatura superior a 25 °C. Conservar el vial en el envase original para protegerlo de la luz. La ifosfamida se presenta en un vial de vidrio transparente de 30 ml (clase hidrolítica I o III) con tapón de goma y cápsula de aluminio, con o sin una cubierta protectora de plástico que ofrece protección adicional durante el transporte y no entra en contacto con el medicamento. Para la conservación tras la reconstitución, véase Período de validez.

3 años para el vial sin abrir. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase. La solución reconstituida debe utilizarse en un plazo de 48 horas desde su preparación si se conserva a 2–8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, debe utilizarse inmediatamente, salvo que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas; si no se utiliza de inmediato, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían superar las 24 horas a 2–8 °C.

Solo con receta médica (Rx), prescrita exclusivamente por médicos con experiencia en oncología o hematología. La ifosfamida se administra mediante perfusión intravenosa, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que la administra.