Ifosfamide

L’ifosfamide est un agent cytotoxique du groupe des oxazaphosphorines, chimiquement apparenté à la moutarde azotée et analogue synthétique du cyclophosphamide. Il est inactif in vitro et doit être activé, principalement dans le foie, avant de pouvoir agir. Ses métabolites actifs alkylent l’ADN, ce qui explique son effet cytotoxique.

Mécanisme d’action

• Activation : les enzymes microsomales hépatiques hydroxylent l’ifosfamide en 4-hydroxy-ifosfamide, qui est en équilibre avec son tautomère, l’aldoifosfamide. L’aldoifosfamide se scinde spontanément en acroléine et en moutarde d’ifosfamide, le métabolite alkylant.
• Alkylation de l’ADN : les métabolites alkylants attaquent les ponts phosphodiester de l’ADN, produisant des cassures de brins et des pontages qui entraînent la mort cellulaire.
• Effet sur le cycle cellulaire : le passage par la phase G2 est ralenti. L’effet cytotoxique ne dépend pas d’une phase particulière du cycle cellulaire.
• Métabolite urotoxique : l’acroléine est tenue pour responsable de la toxicité vésicale de l’ifosfamide, ce qui explique l’utilisation du mesna avec les doses élevées.
• Résistance croisée : une résistance croisée ne peut être exclue, en particulier avec des cytotoxiques structurellement apparentés comme le cyclophosphamide et avec d’autres agents alkylants. Les tumeurs résistantes au cyclophosphamide, ou qui récidivent après celui-ci, répondent souvent à l’ifosfamide.

Pharmacocinétique

• Absorption : administré par voie intraveineuse. Le médicament est détectable dans les organes et les tissus en quelques minutes, et la concentration plasmatique augmente de façon linéaire avec la dose.
• Distribution : volume de distribution de 0,5–0,8 l/kg. L’ifosfamide et ses métabolites atteignent les tissus et les organes, y compris le cerveau, et l’ifosfamide inchangé traverse la barrière hémato-encéphalique. Environ 20 % sont liés aux protéines plasmatiques. La substance étant tératogène chez l’animal et ressemblant au cyclophosphamide, un passage à travers le placenta et dans le lait maternel est à prévoir.
• Métabolisme : débute en quelques minutes. L’hydroxylation en 4-hydroxy-ifosfamide actif dans le foie est catalysée principalement par le CYP3A4. La désalkylation des chaînes latérales chloroéthyle inactive 25–60 % du médicament et semble être catalysée par le CYP2B6 ; l’aldoifosfamide peut aussi être oxydé en carboxy-ifosfamide inactif. Les différences entre individus sont importantes.
• Élimination : principalement par le rein. Après des doses fractionnées de 1,6–2,4 g/m² par jour pendant trois jours consécutifs, 57 % de la dose ont été éliminés en 72 heures sous forme de métabolites ou de médicament inchangé, et après une dose élevée unique de 3,8–5 g/m², 80 % ; le médicament inchangé représentait jusqu’à 15 % et 53 % de la dose respectivement. La clairance rénale est de 6–22 ml/min et la demi-vie plasmatique de 4–7 heures.
• Populations particulières : une excrétion réduite en cas d’insuffisance rénale peut augmenter les concentrations plasmatiques d’ifosfamide et de ses métabolites et accroître la toxicité ; une insuffisance hépatique sévère peut diminuer l’activation de l’ifosfamide (voir Précautions particulières).

L’ifosfamide est indiqué chez les patients adultes, en monothérapie ou en association avec d’autres médicaments cytotoxiques, la radiothérapie et/ou la chirurgie, dans :

• Tumeurs germinales du testicule : chimiothérapie combinée pour les tumeurs avancées des stades II à IV de la classification TNM (séminomes et non-séminomes) qui ne répondent pas, ou répondent insuffisamment, à la chimiothérapie initiale ; ou traitement de première intention chez les patients qui ne sont pas candidats à d’autres schémas.
• Carcinome ovarien : chimiothérapie combinée pour les tumeurs avancées (stades III et IV de la FIGO) qui ne répondent pas à la chimiothérapie initiale, y compris la chimiothérapie à base de platine.
• Ostéosarcome, sarcome des tissus mous, sarcome d’Ewing et rhabdomyosarcome : en association avec une autre chimiothérapie comme traitement adjuvant ou néoadjuvant, et en monothérapie ou dans le cadre de schémas de polychimiothérapie dans la maladie avancée ou métastatique.
• Lymphome non hodgkinien : chimiothérapie combinée chez les patients dont la maladie a rechuté ou est réfractaire au traitement initial.
• Lymphome de Hodgkin : chimiothérapie combinée chez les patients qui ont rechuté ou sont réfractaires et ne répondent pas au traitement initial.

• Hypersensibilité à la substance active.
• Fonction médullaire sévèrement altérée, en particulier chez les patients précédemment traités par radiothérapie ou par des agents cytotoxiques.
• Inflammation de la vessie (cystite).
• Insuffisance rénale et/ou obstruction de l’écoulement urinaire.
• Infections actives.
• Grossesse et allaitement.

Les effets les plus fréquents sont la suppression de la moelle osseuse (leucopénie, thrombocytopénie, anémie), les nausées et les vomissements, la chute des cheveux, ainsi que la toxicité vésicale et rénale. Les fréquences ci-dessous proviennent de l’expérience clinique publiée et de l’utilisation après commercialisation de l’ifosfamide fractionné en monothérapie à une dose totale de 4 à 12 g/m² par cycle ; la plupart des réactions sont rapportées avec une fréquence indéterminée.

Très fréquents (≥1/10) : myélosuppression, leucopénie, thrombocytopénie, anémie, nausées et vomissements, alopécie, cystite hémorragique (sa fréquence est estimée à partir de celle de l’hématurie), hématurie (avec et sans mesna), hématurie macroscopique (sans mesna), dysfonctionnement rénal, atteinte rénale structurelle.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection, neutropénie fébrile, anorexie, hépatotoxicité, phlébite, hématurie macroscopique (avec mesna).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pneumonie, cardiotoxicité, hypotension, diarrhée, stomatite, fatigue.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : dermatite, éruption papuleuse.

Fréquence indéterminée : sepsis et choc septique, réactivation d’infections latentes, tumeurs malignes secondaires (y compris leucémies aiguës, syndrome myélodysplasique, lymphome, sarcomes, carcinome à cellules rénales et cancer de la thyroïde) et progression du cancer sous-jacent ; agranulocytose, aplasie médullaire fébrile, coagulation intravasculaire disséminée, syndrome hémolytique et urémique et anémie hémolytique ; réaction anaphylactique, angiœdème, hypersensibilité et urticaire ; syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH), syndrome de lyse tumorale, acidose métabolique, hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphatémie et hyperglycémie ; encéphalopathie et autre toxicité pour le système nerveux central (confusion, coma, hallucinations, convulsions y compris état de mal épileptique, ataxie, troubles extrapyramidaux et du mouvement, dysfonctionnement des nerfs crâniens), neuropathie périphérique et modifications psychiatriques ; troubles visuels, surdité, perte d’audition, acouphènes et vertiges ; arrêt cardiaque, arythmies auriculaires et ventriculaires, cardiomyopathie, myocardite, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, épanchement péricardique et péricardite ; embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, syndrome de fuite capillaire et vascularite ; insuffisance respiratoire aiguë, syndrome de détresse respiratoire aiguë, hypertension pulmonaire, fibrose pulmonaire, pneumonite, œdème pulmonaire et épanchement pleural ; typhlite, colite, pancréatite, iléus et hémorragie gastro-intestinale ; insuffisance hépatique, hépatite fulminante, maladie veino-occlusive hépatique, thrombose de la veine porte et cholestase ; nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodysesthésie palmo-plantaire et nécrose cutanée ; rhabdomyolyse, ostéomalacie, rachitisme et retard de croissance ; syndrome de Fanconi, néphrite tubulo-interstitielle et diabète insipide néphrogénique ; infertilité, insuffisance ovarienne, ménopause précoce, aménorrhée, azoospermie et oligospermie ; défaillance multiviscérale et réactions au site de perfusion.

Des issues fatales ont été rapportées pour plusieurs de ces réactions, notamment des infections, une suppression de la moelle osseuse, une toxicité pour le système nerveux central, une cardiotoxicité, une toxicité pulmonaire, une insuffisance hépatique, une atteinte rénale et des hémorragies avec thrombocytopénie. Une atteinte tubulaire rénale peut apparaître des mois ou des années après le traitement, et des cancers secondaires des années après la chimiothérapie. Le RCP énumère aussi des réactions de classe rapportées avec le médicament apparenté cyclophosphamide, telles que nécrose, fibrose et contracture de la vessie, pyélite et urétérite hémorragiques, et cancers du bassinet, de l’uretère et de la vessie.

L’ifosfamide est activé principalement par le CYP3A4. Toute association susceptible d’ajouter à sa toxicité nécessite une évaluation individuelle attentive du bénéfice et du risque attendus, avec une surveillance étroite des signes de toxicité. Les patients recevant de l’ifosfamide avec des agents qui réduisent son activation doivent être surveillés afin de détecter une efficacité réduite et un éventuel besoin d’ajuster la dose.

• Toxicité hématologique et immunosuppression peuvent être majorées par les inhibiteurs de l’ECA (qui peuvent provoquer une leucopénie), le carboplatine, le cisplatine et le natalizumab.
• Cardiotoxicité peut être majorée par les anthracyclines et par l’irradiation de la région cardiaque.
• Toxicité pulmonaire peut être majorée par l’amiodarone et par le G-CSF ou le GM-CSF (facteurs de stimulation des colonies de granulocytes ou de granulocytes et macrophages).
• Néphrotoxicité peut être majorée par l’aciclovir, les aminoglycosides, l’amphotéricine B, le carboplatine et le cisplatine.
• Cystite hémorragique peut être plus probable avec le busulfan et avec l’irradiation de la vessie.
• Effets additifs sur le système nerveux central peuvent survenir avec les antiémétiques, les antihistaminiques, les narcotiques et les sédatifs.
• Inducteurs enzymatiques (carbamazépine, corticoïdes, rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) peuvent augmenter la formation des métabolites responsables de la cytotoxicité et d’autres toxicités ; il faut en tenir compte en cas de traitement antérieur ou concomitant.
• Inhibiteurs du CYP3A4 (kétoconazole, fluconazole, itraconazole, sorafénib) réduisent l’activation et le métabolisme de l’ifosfamide et peuvent modifier son efficacité. Ils peuvent aussi augmenter la formation d’un métabolite lié à la toxicité pour le système nerveux central et à la néphrotoxicité.
• Docétaxel : une toxicité gastro-intestinale accrue a été rapportée lorsque l’ifosfamide était administré avant une perfusion de docétaxel.
• Dérivés de la coumarine : une élévation de l’INR a été rapportée chez des patients traités par ifosfamide et warfarine.
• Vaccins : une réponse réduite est à prévoir en raison de l’immunosuppression ; avec les vaccins vivants, une infection causée par le vaccin peut se développer.
• Tamoxifène : l’utilisation du tamoxifène avec une chimiothérapie peut augmenter le risque de complications thromboemboliques.
• Cisplatine : la perte auditive causée par le cisplatine peut être aggravée par l’ifosfamide administré en même temps.
• Irinotécan : la formation du métabolite actif de l’irinotécan peut être réduite lorsqu’il est administré avec l’ifosfamide.
• Antidiabétiques : les sulfonylurées administrées avec l’ifosfamide peuvent avoir un effet hypoglycémiant plus marqué.
• Allopurinol : une interaction théorique pourrait aggraver la dépression médullaire.
• Alcool, pamplemousse et millepertuis : l’alcool peut aggraver les nausées et les vomissements. Les produits à base de pamplemousse inhibent le CYP3A4 et peuvent réduire l’activation de l’ifosfamide, tandis que le millepertuis induit le CYP3A4 et augmente la formation de métabolites toxiques, notamment le chloroacétaldéhyde, toxique pour le rein et le système nerveux ; une surveillance étroite est justifiée.

L’ifosfamide ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés en oncologie ou en hématologie. Il est administré en perfusion intraveineuse. La dose, la durée et les intervalles de traitement dépendent de l’indication, du schéma d’association, de l’état général du patient, des résultats biologiques et de la récupération de la numération sanguine. Au sein d’un schéma d’association, les instructions posologiques de ce schéma sont suivies.

Dose recommandée

• Administration intermittente : 1–3 g/m² de surface corporelle par jour, en cycles de 2 à 5 jours consécutifs répétés toutes les 2, 3 ou 4 semaines. La dose maximale par cycle est de 12 g/m².
• Administration continue : 5 g/m² (maximum 8 g/m², soit 200 mg/kg) en dose unique, habituellement en perfusion continue de 24 heures toutes les 3 ou 4 semaines.
• Par rapport à une posologie fractionnée, les doses uniques élevées peuvent entraîner une hématotoxicité, une urotoxicité, une néphrotoxicité et une toxicité pour le système nerveux central plus sévères.
• Avec d’autres médicaments cytotoxiques de toxicité similaire, une réduction de la dose et/ou des intervalles plus longs sans traitement peuvent être nécessaires. Des facteurs de croissance hématopoïétiques (facteurs de stimulation des colonies, agents stimulant l’érythropoïèse) peuvent être envisagés pour réduire la myélosuppression et aider à administrer la dose prévue.

Mode d’administration et mesna

• Perfusion : uniquement par voie intraveineuse. La solution diluée ne doit pas dépasser une concentration de 4 %. Elle est administrée en perfusion courte de 30 minutes à 4 heures, selon le volume et le schéma, ou en perfusion continue de 24 heures. La reconstitution et la dilution sont décrites dans la rubrique 6.6 du RCP.
• Liquides : pendant ou immédiatement après l’administration, il convient de boire ou de perfuser suffisamment de liquide pour forcer la diurèse et réduire le risque de toxicité urothéliale.
• Mesna : à doses élevées, l’ifosfamide doit être utilisé en association avec le mesna en prophylaxie de la cystite hémorragique. La dose habituelle de mesna atteint ou dépasse 60 % de la dose quotidienne d’ifosfamide, répartie en 3 doses administrées à 0, 4 et 8 heures après l’ifosfamide. Lorsque l’ifosfamide est associé au cisplatine, qui nécessite une hyperhydratation quotidienne, la dose de mesna doit être augmentée pour compenser l’excrétion urinaire plus importante.
• Inspection : les médicaments parentéraux sont examinés visuellement pour y rechercher des particules et une décoloration, et la substance doit être complètement dissoute avant l’administration.

Ajustement de la dose en cas de myélosuppression

• Leucocytes supérieurs à 4 000/µl et plaquettes supérieures à 100 000/µl : 100 % de la dose prévue.
• Leucocytes 4 000–2 500/µl et plaquettes 100 000–50 000/µl : 50 % de la dose prévue.
• Leucocytes inférieurs à 2 500/µl et plaquettes inférieures à 50 000/µl : reporter le traitement jusqu’à normalisation des valeurs, ou décider au cas par cas.

Populations particulières

• Patients âgés et affaiblis : choisir la dose avec prudence, en tenant compte de la fréquence plus élevée d’une diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladies concomitantes ou d’autres traitements.
• Insuffisance rénale : 75 % de la dose sont recommandés lorsque la clairance de la créatinine est de 10 ml/min ou moins. L’ifosfamide et ses métabolites sont dialysables ; il convient donc d’envisager des intervalles constants entre l’ifosfamide et la dialyse chez les patients qui ont besoin d’une dialyse.
• Insuffisance hépatique : la dose peut devoir être ajustée (voir Précautions particulières).
• Enfants : les indications autorisées concernent les patients adultes, et le RCP ne donne aucune dose pédiatrique.

Suppression de la moelle osseuse, immunosuppression et infections

• L’ifosfamide peut provoquer une myélosuppression et une suppression marquée de la réponse immunitaire, entraînant des infections graves ; des décès associés à la myélosuppression induite par l’ifosfamide ont été rapportés. Une leucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie (avec un risque hémorragique accru) et une anémie peuvent survenir.
• La numération leucocytaire diminue normalement après chaque dose, atteint son niveau le plus bas environ deux semaines plus tard, puis remonte. La myélosuppression dépend de la dose, est plus marquée après une dose unique élevée qu’avec un fractionnement, plus marquée lorsque la fonction rénale est réduite, et plus sévère chez les patients traités auparavant ou en même temps par chimiothérapie, radiothérapie ou autres agents hématotoxiques. Les autres immunosuppresseurs s’ajoutent à l’immunosuppression.
• Une immunosuppression sévère a provoqué des infections graves et parfois fatales, notamment des pneumonies, des sepsis et des chocs septiques ainsi que des infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires. Les infections latentes peuvent être réactivées. Les infections doivent être traitées de façon appropriée ; une prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée en cas de neutropénie, et une neutropénie fébrile nécessite des antibiotiques et/ou des antifongiques.
• La numération leucocytaire, la numération plaquettaire et l’hémoglobine doivent être mesurées avant chaque administration puis à intervalles appropriés. Sauf nécessité absolue, l’ifosfamide ne doit pas être administré lorsque les numérations sont inférieures à 2 500 leucocytes/µl ou 50 000 plaquettes/µl. Il doit être utilisé avec prudence en cas d’atteinte médullaire sévère, d’immunosuppression sévère et d’infection active.

Encéphalopathie et toxicité pour le système nerveux central

• L’ifosfamide peut provoquer une encéphalopathie et d’autres effets neurotoxiques. La toxicité pour le système nerveux central (SNC) peut apparaître dans les heures ou après quelques jours d’administration ; dans la plupart des cas, elle disparaît dans les 48 à 72 heures suivant l’arrêt de l’ifosfamide, mais les symptômes peuvent durer plus longtemps et la récupération a parfois été incomplète. Des issues fatales de la toxicité pour le SNC ont été rapportées.
• Si une toxicité pour le SNC se développe, l’administration d’ifosfamide doit être arrêtée. Les symptômes peuvent comprendre confusion, somnolence, coma, hallucinations, vision floue, comportement psychotique, symptômes extrapyramidaux, incontinence urinaire et convulsions.
• La toxicité pour le SNC semble dépendre de la dose. Les facteurs de risque d’encéphalopathie associée à l’ifosfamide comprennent une albumine sérique basse, une altération de la fonction rénale, un mauvais état général, une maladie pelvienne (par exemple une tumeur du bas-ventre ou une maladie abdominale volumineuse) et un traitement néphrotoxique antérieur ou concomitant, y compris le cisplatine.
• Comme les effets peuvent s’additionner, les médicaments agissant sur le SNC (par exemple les antiémétiques, les tranquillisants, les narcotiques et les antihistaminiques) et des substances telles que l’alcool doivent être utilisés avec une prudence particulière et, si nécessaire, arrêtés lorsqu’une encéphalopathie se développe.
• Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de symptômes d’encéphalopathie, en particulier ceux à risque plus élevé. Le bleu de méthylène peut être envisagé pour le traitement et la prévention de l’encéphalopathie associée à l’ifosfamide.

Toxicité rénale et vésicale

• L’ifosfamide est à la fois néphrotoxique et urotoxique. La fonction rénale et le sédiment urinaire doivent être contrôlés régulièrement, avec une analyse d’urine avant chaque dose et des analyses de sang et d’urine (par exemple phosphate et potassium) pour détecter la toxicité rénale et urothéliale. Un traitement de soutien approprié, y compris phosphate et potassium, est administré selon les besoins.
• Avant de commencer, une obstruction de l’écoulement urinaire, une cystite, des infections et des déséquilibres électrolytiques doivent être exclus ou corrigés. Si une cystite avec hématurie macroscopique ou microscopique apparaît pendant le traitement, celui-ci doit être interrompu jusqu’à normalisation des analyses d’urine.
• La cystite hémorragique peut être sévère, avec ulcération et nécrose, et a nécessité une transfusion sanguine. Une fibrose de la vessie, une vessie de petite capacité, une pyélite et une urétérite ont aussi été rapportées, et certains patients ont eu besoin d’une cystectomie ou sont décédés de toxicité urothéliale. Le risque dépend de la dose, est plus élevé avec des doses uniques élevées qu’avec un fractionnement, et est accru par une irradiation vésicale antérieure ou concomitante ou par le busulfan. Une hydratation suffisante, une vidange régulière de la vessie et le mesna sont essentiels.
• L’atteinte rénale comprend une nécrose tubulaire et parenchymateuse. Les troubles de la fonction glomérulaire et tubulaire sont très fréquents, et un syndrome de Fanconi, un rachitisme rénal et un retard de croissance chez l’enfant ainsi qu’une ostéomalacie chez l’adulte ont été rapportés. L’atteinte tubulaire peut se manifester pendant le traitement ou des mois à des années après ; la fonction peut récupérer, rester stable ou s’aggraver, et des insuffisances rénales aiguës et chroniques, certaines fatales, sont survenues.
• Le risque de néphrotoxicité est plus élevé en cas de fortes doses cumulées, d’insuffisance rénale préexistante, d’agents néphrotoxiques antérieurs ou concomitants tels que le cisplatine, de jeune âge chez l’enfant (en particulier jusqu’à environ 5 ans) et de réserve néphronique réduite (tumeurs rénales, irradiation des reins, un rein retiré). La fonction glomérulaire et tubulaire doit être évaluée avant, pendant et après le traitement. Un syndrome ressemblant au SIADH a été rapporté.
• Chez les patients présentant une insuffisance rénale avant le traitement, ou une réserve néphronique réduite, le bénéfice et le risque attendus doivent être soigneusement pesés. Une excrétion réduite en cas d’insuffisance rénale peut augmenter les concentrations d’ifosfamide et de ses métabolites et accroître la toxicité (neurotoxicité, néphrotoxicité, hématotoxicité), ce dont il faut tenir compte pour fixer la dose.

Cœur, poumon et foie

• Cardiotoxicité : les effets rapportés comprennent des arythmies supraventriculaires et ventriculaires (fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire sans pouls), une baisse du voltage du QRS avec modifications du segment ST et de l’onde T, une cardiomyopathie toxique entraînant une insuffisance cardiaque avec congestion et hypotension, un épanchement péricardique, une péricardite fibrineuse et une fibrose péricardique. Une cardiotoxicité fatale a été rapportée. Le risque dépend de la dose et augmente avec des agents cardiotoxiques antérieurs ou concomitants, une irradiation de la région cardiaque et peut-être une insuffisance rénale. Une vigilance particulière est nécessaire chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaque ou une cardiopathie existante.
• Toxicité pulmonaire : une pneumonite interstitielle et une fibrose pulmonaire ont été rapportées, ainsi que d’autres formes de toxicité pulmonaire pouvant entraîner une insuffisance respiratoire et le décès.
• Maladie veino-occlusive hépatique : rapportée avec une chimiothérapie incluant l’ifosfamide.
• Insuffisance hépatique : en particulier si elle est sévère, elle peut réduire l’activation de l’ifosfamide et donc modifier son effet ; il convient d’en tenir compte pour choisir la dose et interpréter la réponse.

Tumeurs malignes secondaires

Comme avec tout traitement cytotoxique, il existe un risque de tumeurs secondaires tardives. Le risque de modifications myélodysplasiques, dont certaines évoluent vers une leucémie aiguë, est accru, et des lymphomes, des cancers de la thyroïde et des sarcomes ont été rapportés après des schémas contenant de l’ifosfamide. Une tumeur maligne secondaire peut se développer plusieurs années après la fin de la chimiothérapie.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Génotoxicité et contraception : l’ifosfamide est génotoxique et mutagène dans les cellules germinales masculines et féminines. Les femmes ne doivent pas débuter de grossesse pendant le traitement ni jusqu’à 6 mois après sa fin, et les hommes ne doivent pas concevoir d’enfant pendant cette période. Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser une contraception efficace pendant ces périodes ; chez les femmes en âge de procréer, une méthode fiable est nécessaire pendant le traitement et jusqu’à six mois après. Chez l’animal, l’exposition des ovocytes pendant le développement folliculaire a diminué l’implantation et les grossesses viables et augmenté le risque de malformations. Le développement folliculaire chez l’être humain peut durer plus de 12 mois, ce qui compte si une conception ou une grossesse est envisagée après le traitement.
• Grossesse : contre-indiqué. L’ifosfamide a été toxique pour le fœtus chez le rat, la souris et le lapin lorsqu’il était administré pendant l’organogenèse, et un retard de croissance fœtale et une anémie néonatale ont été rapportés après une chimiothérapie par ifosfamide pendant la grossesse. Les femmes doivent être informées du risque de lésions fœtales graves au premier trimestre. Le RCP ajoute qu’après le premier trimestre, si le traitement ne peut pas être retardé, une chimiothérapie peut être débutée une fois que la patiente a été informée du risque faible mais possible d’effets tératogènes et du risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : contre-indiqué. L’ifosfamide peut passer dans le lait maternel, et une toxicité (neutropénie, thrombocytopénie, hémoglobine basse et diarrhée) peut survenir chez l’enfant allaité.
• Fertilité : l’ifosfamide perturbe l’ovogenèse et la spermatogenèse, et une aménorrhée, une azoospermie et une stérilité ont été rapportées chez les deux sexes. La stérilité semble dépendre de la dose, de la durée du traitement et de la fonction gonadique au moment considéré, et peut être irréversible. Les hommes peuvent développer une oligospermie ou une azoospermie et une certaine atrophie testiculaire ; l’azoospermie peut être réversible mais peut prendre plusieurs années, et des hommes traités ont engendré des enfants. Les hommes doivent être informés de la possibilité de conserver leur sperme avant le traitement. Chez les femmes, le risque d’aménorrhée permanente est plus élevé à un âge plus avancé, et les filles qui conservent une fonction ovarienne après le traitement ont un risque plus élevé de ménopause précoce.

Hypersensibilité, cicatrisation et autres précautions

• Des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes ont été rapportées, avec une sensibilité croisée entre les cytotoxiques de la famille des oxazaphosphorines.
• L’ifosfamide peut interférer avec la cicatrisation normale des plaies.
• L’alopécie est très fréquente et dépend de la dose, et peut évoluer jusqu’à la calvitie ; les cheveux peuvent repousser avec une texture ou une couleur différente.
• Les nausées et les vomissements sont fréquents : les recommandations actuelles sur les antiémétiques doivent être suivies, et l’alcool peut les aggraver. Une stomatite (mucite buccale) peut survenir, et les recommandations actuelles de prévention et de soulagement doivent être suivies.
• Extravasation : l’effet cytotoxique n’apparaît qu’après activation dans le foie, de sorte que le risque de lésion tissulaire en cas d’extravasation accidentelle est faible. Si elle se produit, arrêter immédiatement la perfusion, aspirer la solution extravasée par la canule et prendre les autres mesures appropriées.

Excipients

Le flacon ne contient aucun excipient.

Effet sur la conduite

Les manifestations de toxicité pour le système nerveux central peuvent affecter l’aptitude à conduire et à utiliser des machines.

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver le flacon dans son emballage d’origine à l’abri de la lumière. L’ifosfamide est fourni en flacon de verre transparent de 30 ml (classe hydrolytique I ou III) avec un bouchon en caoutchouc et une capsule en aluminium, avec ou sans protection en plastique qui offre une protection supplémentaire pendant le transport et ne touche pas le médicament. Pour la conservation après reconstitution, voir Durée de conservation.

3 ans pour le flacon non ouvert. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l’emballage. La solution reconstituée doit être utilisée dans les 48 heures suivant sa préparation lorsqu’elle est conservée à 2–8 °C. D’un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées ; si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à 2–8 °C.

Sur ordonnance uniquement (Rx), prescrit exclusivement par des médecins expérimentés en oncologie ou en hématologie. L’ifosfamide est administré en perfusion intraveineuse ; il est donc livré à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.