Ifosfamid

Ifosfamid jest lekiem cytotoksycznym z grupy oksazafosforyn, spokrewnionym chemicznie z iperytem azotowym i będącym syntetycznym analogiem cyklofosfamidu. Jest nieaktywny in vitro i musi zostać aktywowany, głównie w wątrobie, zanim zacznie działać. Jego aktywne metabolity alkilują DNA, co tłumaczy jego działanie cytotoksyczne.

Mechanizm działania

• Aktywacja: mikrosomalne enzymy wątrobowe hydroksylują ifosfamid do 4-hydroksyifosfamidu, który pozostaje w równowadze ze swoim tautomerem, aldoifosfamidem. Aldoifosfamid rozpada się samoistnie na akroleinę i alkilujący metabolit, iperyt ifosfamidowy.
• Alkilacja DNA: metabolity alkilujące atakują mostki fosfodiestrowe DNA, powodując pęknięcia nici i wiązania poprzeczne, które prowadzą do śmierci komórki.
• Wpływ na cykl komórkowy: przechodzenie przez fazę G2 ulega spowolnieniu. Działanie cytotoksyczne nie zależy od jednej określonej fazy cyklu komórkowego.
• Metabolit urotoksyczny: akroleina jest uważana za odpowiedzialną za toksyczność ifosfamidu dla pęcherza moczowego, dlatego mesnę stosuje się z dużymi dawkami.
• Oporność krzyżowa: nie można wykluczyć oporności krzyżowej, zwłaszcza z lekami cytotoksycznymi o podobnej budowie, takimi jak cyklofosfamid, i z innymi lekami alkilującymi. Nowotwory oporne na cyklofosfamid lub nawracające po nim często odpowiadają na ifosfamid.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: podawany dożylnie. Lek jest wykrywalny w narządach i tkankach w ciągu kilku minut, a stężenie w osoczu rośnie liniowo wraz z dawką.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji 0,5–0,8 l/kg. Ifosfamid i jego metabolity docierają do tkanek i narządów, w tym do mózgu, a niezmieniony ifosfamid przechodzi przez barierę krew–mózg. Około 20% wiąże się z białkami osocza. Ponieważ substancja ma działanie teratogenne u zwierząt i przypomina cyklofosfamid, należy spodziewać się jej przenikania przez łożysko i do mleka matki.
• Metabolizm: rozpoczyna się w ciągu kilku minut. Hydroksylacja do czynnego 4-hydroksyifosfamidu w wątrobie jest katalizowana głównie przez CYP3A4. Dealkilacja bocznych łańcuchów chloroetylowych inaktywuje 25–60% leku i wydaje się być katalizowana przez CYP2B6; aldoifosfamid może być także utleniany do nieaktywnego karboksyifosfamidu. Różnice między osobami są duże.
• Eliminacja: głównie przez nerki. Po dawkach frakcjonowanych 1,6–2,4 g/m² na dobę przez trzy kolejne dni 57% dawki zostało wydalone w ciągu 72 godzin w postaci metabolitów lub niezmienionego leku, a po pojedynczej dużej dawce 3,8–5 g/m² — 80%; niezmieniony lek stanowił odpowiednio do 15% i 53% dawki. Klirens nerkowy wynosi 6–22 ml/min, a okres półtrwania w osoczu 4–7 godzin.
• Szczególne grupy pacjentów: zmniejszone wydalanie w zaburzeniach czynności nerek może zwiększać stężenia ifosfamidu i jego metabolitów w osoczu oraz nasilać toksyczność; ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zmniejszać aktywację ifosfamidu (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Ifosfamid jest wskazany u dorosłych pacjentów, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi, radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym, w następujących wskazaniach:

• Nowotwory zarodkowe jądra: chemioterapia skojarzona w zaawansowanych nowotworach w stopniach od II do IV według klasyfikacji TNM (nasieniaki i nienasieniaki), które nie odpowiadają lub odpowiadają niewystarczająco na chemioterapię początkową; lub leczenie pierwszego rzutu u pacjentów, którzy nie są kandydatami do innych schematów.
• Rak jajnika: chemioterapia skojarzona w zaawansowanych nowotworach (stopnie III i IV według FIGO), które nie odpowiadają na chemioterapię początkową, w tym chemioterapię opartą na pochodnych platyny.
• Kostniakomięsak, mięsak tkanek miękkich, mięsak Ewinga i mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy: w skojarzeniu z inną chemioterapią jako leczenie uzupełniające (adiuwantowe) lub neoadiuwantowe oraz jako lek pojedynczy lub część schematów polichemioterapii w chorobie zaawansowanej lub z przerzutami.
• Chłoniak nieziarniczy: chemioterapia skojarzona u pacjentów, u których choroba nawróciła lub jest oporna na leczenie początkowe.
• Chłoniak Hodgkina: chemioterapia skojarzona u pacjentów, u których wystąpił nawrót lub którzy są oporni na leczenie i nie odpowiadają na leczenie początkowe.

• Nadwrażliwość na substancję czynną.
• Ciężkie zaburzenie czynności szpiku kostnego, zwłaszcza u pacjentów wcześniej leczonych radioterapią lub lekami cytotoksycznymi.
• Zapalenie pęcherza moczowego (cystitis).
• Zaburzenia czynności nerek i/lub zaburzenia odpływu moczu.
• Czynne zakażenia.
• Ciąża i karmienie piersią.

Najczęstszymi działaniami są zahamowanie czynności szpiku kostnego (leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość), nudności i wymioty, łysienie oraz toksyczność dla pęcherza moczowego i nerek. Poniższe częstości pochodzą z opublikowanych doświadczeń klinicznych i stosowania po wprowadzeniu do obrotu ifosfamidu frakcjonowanego w monoterapii w całkowitej dawce od 4 do 12 g/m² na cykl; większość reakcji zgłaszana jest z nieznaną częstością.

Bardzo częste (≥1/10): mielosupresja, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, nudności i wymioty, łysienie, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (jego częstość oszacowano na podstawie częstości krwiomoczu), krwiomocz (z mesną i bez mesny), krwiomocz makroskopowy (bez mesny), zaburzenia czynności nerek, strukturalne uszkodzenie nerek.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie, gorączka neutropeniczna, anoreksja, hepatotoksyczność, zapalenie żył, krwiomocz makroskopowy (z mesną).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie płuc, kardiotoksyczność, niedociśnienie tętnicze, biegunka, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zapalenie skóry, wysypka grudkowa.

Częstość nieznana: posocznica i wstrząs septyczny, reaktywacja utajonych zakażeń, wtórne nowotwory złośliwe (w tym ostre białaczki, zespół mielodysplastyczny, chłoniak, mięsaki, rak nerkowokomórkowy i rak tarczycy) oraz progresja choroby nowotworowej podstawowej; agranulocytoza, aplazja szpiku kostnego z gorączką, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, zespół hemolityczno-mocznicowy i niedokrwistość hemolityczna; reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość i pokrzywka; zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH), zespół rozpadu guza, kwasica metaboliczna, hipokaliemia, hipokalcemia, hipofosfatemia i hiperglikemia; encefalopatia i inne działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy (splątanie, śpiączka, omamy, drgawki, w tym stan padaczkowy, ataksja, zaburzenia pozapiramidowe i ruchowe, zaburzenia czynności nerwów czaszkowych), neuropatia obwodowa i zmiany psychiczne; zaburzenia widzenia, głuchota, utrata słuchu, szum w uszach i zawroty głowy typu vertigo; zatrzymanie akcji serca, przedsionkowe i komorowe zaburzenia rytmu serca, kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy i zapalenie osierdzia; zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zespół przesiąkania włośniczek i zapalenie naczyń; ostra niewydolność oddechowa, ostry zespół niewydolności oddechowej, nadciśnienie płucne, zwłóknienie płuc, pneumonitis, obrzęk płuc i wysięk opłucnowy; zapalenie kątnicy, zapalenie okrężnicy, zapalenie trzustki, niedrożność jelit i krwawienie z przewodu pokarmowego; niewydolność wątroby, piorunujące zapalenie wątroby, choroba żylno-okluzyjna wątroby, zakrzepica żyły wrotnej i cholestaza; toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa i martwica skóry; rabdomioliza, osteomalacja, krzywica i zahamowanie wzrostu; zespół Fanconiego, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek i nerkopochodna moczówka prosta; niepłodność, niewydolność jajników, przedwczesna menopauza, brak miesiączki, azoospermia i oligospermia; niewydolność wielonarządowa i reakcje w miejscu infuzji.

Zgłaszano zgony w przypadku szeregu tych reakcji, w tym zakażeń, zahamowania czynności szpiku kostnego, toksyczności dla ośrodkowego układu nerwowego, kardiotoksyczności, toksyczności dla płuc, niewydolności wątroby, uszkodzenia nerek oraz krwawienia z małopłytkowością. Cewkowe uszkodzenie nerek może pojawić się miesiące lub lata po leczeniu, a wtórne nowotwory — lata po chemioterapii. SmPC wymienia również reakcje klasy zgłaszane przy stosowaniu spokrewnionego leku cyklofosfamidu, takie jak martwica, zwłóknienie i obkurczenie pęcherza moczowego, krwotoczne zapalenie miedniczki nerkowej i moczowodu oraz nowotwory miedniczki nerkowej, moczowodu i pęcherza moczowego.

Ifosfamid jest aktywowany głównie przez CYP3A4. Każde skojarzenie, które może zwiększać jego toksyczność, wymaga starannej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka oraz ścisłej obserwacji pod kątem objawów toksyczności. U pacjentów otrzymujących ifosfamid razem z lekami zmniejszającymi jego aktywację należy obserwować, czy nie dochodzi do zmniejszenia skuteczności i czy nie jest konieczna korekta dawki.

• Hematotoksyczność i immunosupresja mogą się nasilać pod wpływem inhibitorów ACE (które mogą powodować leukopenię), karboplatyny, cisplatyny i natalizumabu.
• Kardiotoksyczność może się nasilać pod wpływem antracyklin oraz napromieniania okolicy serca.
• Toksyczność płucna może się nasilać pod wpływem amiodaronu oraz G-CSF lub GM-CSF (czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów lub granulocytów i makrofagów).
• Nefrotoksyczność może się nasilać pod wpływem acyklowiru, aminoglikozydów, amfoterycyny B, karboplatyny i cisplatyny.
• Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego może być bardziej prawdopodobne przy stosowaniu busulfanu oraz napromienianiu pęcherza moczowego.
• Addytywne działanie na ośrodkowy układ nerwowy może wystąpić przy stosowaniu leków przeciwwymiotnych, przeciwhistaminowych, narkotyków i leków uspokajających.
• Induktory enzymatyczne (karbamazepina, kortykosteroidy, ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca) mogą zwiększać powstawanie metabolitów odpowiedzialnych za działanie cytotoksyczne i inne rodzaje toksyczności; należy to uwzględnić przy wcześniejszym lub jednoczesnym leczeniu.
• Inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, sorafenib) zmniejszają aktywację i metabolizm ifosfamidu i mogą zmieniać jego skuteczność. Mogą też zwiększać powstawanie metabolitu związanego z toksycznością dla ośrodkowego układu nerwowego i nefrotoksycznością.
• Docetaksel: zgłaszano nasilenie toksyczności żołądkowo-jelitowej, gdy ifosfamid podawano przed infuzją docetakselu.
• Pochodne kumaryny: u pacjentów leczonych ifosfamidem i warfaryną zgłaszano zwiększenie wartości INR.
• Szczepionki: należy spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi z powodu immunosupresji; w przypadku szczepionek żywych może rozwinąć się zakażenie wywołane przez szczepionkę.
• Tamoksyfen: stosowanie tamoksyfenu razem z chemioterapią może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.
• Cisplatyna: utrata słuchu spowodowana cisplatyną może się nasilać przy jednoczesnym stosowaniu ifosfamidu.
• Irynotekan: powstawanie aktywnego metabolitu irynotekanu może być zmniejszone, gdy jest on podawany z ifosfamidem.
• Leki przeciwcukrzycowe: pochodne sulfonylomocznika podawane z ifosfamidem mogą silniej obniżać stężenie glukozy we krwi.
• Allopurynol: teoretyczna interakcja mogłaby nasilać zahamowanie czynności szpiku kostnego.
• Alkohol, grejpfrut i ziele dziurawca: alkohol może nasilać nudności i wymioty. Produkty z grejpfruta hamują CYP3A4 i mogą zmniejszać aktywację ifosfamidu, natomiast ziele dziurawca indukuje CYP3A4 i zwiększa powstawanie toksycznych metabolitów, w tym chloroacetaldehydu, który jest toksyczny dla nerek i układu nerwowego; uzasadniona jest ścisła obserwacja.

Ifosfamid może być przepisywany wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w onkologii lub hematologii. Jest podawany w infuzji dożylnej. Dawka, czas trwania i odstępy między cyklami leczenia zależą od wskazania, schematu skojarzonego, ogólnego stanu pacjenta, wyników badań laboratoryjnych i odnowy parametrów morfologii krwi. W ramach schematu skojarzonego stosuje się zalecenia dotyczące dawkowania tego schematu.

Zalecana dawka

• Podawanie przerywane: 1–3 g/m² powierzchni ciała na dobę, w cyklach trwających od 2 do 5 kolejnych dni, powtarzanych co 2, 3 lub 4 tygodnie. Maksymalna dawka na cykl wynosi 12 g/m².
• Podawanie ciągłe: 5 g/m² (maksymalnie 8 g/m², co odpowiada 200 mg/kg) w dawce pojedynczej, zwykle w ciągłej infuzji trwającej 24 godziny co 3 lub 4 tygodnie.
• W porównaniu z dawkowaniem frakcjonowanym pojedyncze duże dawki mogą powodować cięższą hematotoksyczność, urotoksyczność, nefrotoksyczność i toksyczność dla ośrodkowego układu nerwowego.
• W przypadku innych leków cytotoksycznych o podobnej toksyczności może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub wydłużenie przerw w leczeniu. Można rozważyć stosowanie hematopoetycznych czynników wzrostu (czynników stymulujących tworzenie kolonii, leków stymulujących erytropoezę), aby zmniejszyć mielosupresję i pomóc w podaniu zaplanowanej dawki.

Sposób podawania i mesna

• Infuzja: wyłącznie do stosowania dożylnego. Rozcieńczony roztwór nie może przekraczać stężenia 4%. Podaje się go w krótkiej infuzji trwającej od 30 minut do 4 godzin, zależnie od objętości i schematu, lub w ciągłej infuzji trwającej 24 godziny. Rekonstytucję i rozcieńczanie opisano w punkcie 6.6 SmPC.
• Płyny: w trakcie podawania lub bezpośrednio po nim należy wypić lub przetoczyć wystarczającą ilość płynów, aby wymusić diurezę i zmniejszyć ryzyko toksyczności dla urotelium.
• Mesna: w dużych dawkach ifosfamid należy stosować w skojarzeniu z mesną jako profilaktykę krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego. Zwykła dawka mesny osiąga lub przekracza 60% dobowej dawki ifosfamidu i jest podzielona na 3 dawki podawane po 0, 4 i 8 godzinach od podania ifosfamidu. Gdy ifosfamid jest skojarzony z cisplatyną, która wymaga codziennej hiperhydratacji, dawkę mesny należy zwiększyć, aby wyrównać większe wydalanie z moczem.
• Kontrola wzrokowa: leki do stosowania pozajelitowego sprawdza się wzrokowo pod kątem cząstek i zmiany barwy, a substancja musi być całkowicie rozpuszczona przed podaniem.

Modyfikacja dawki w mielosupresji

• Leukocyty powyżej 4000/µl i płytki krwi powyżej 100 000/µl: 100% zaplanowanej dawki.
• Leukocyty 4000–2500/µl i płytki krwi 100 000–50 000/µl: 50% zaplanowanej dawki.
• Leukocyty poniżej 2500/µl i płytki krwi poniżej 50 000/µl: odroczyć leczenie do czasu normalizacji wartości lub zdecydować indywidualnie.

Szczególne grupy pacjentów

• Pacjenci w podeszłym wieku i osłabieni: dawkę należy dobierać ostrożnie, pamiętając o większej częstości zmniejszonej czynności wątroby, nerek lub serca oraz chorób współistniejących lub innego leczenia.
• Zaburzenia czynności nerek: zaleca się 75% dawki, gdy klirens kreatyniny wynosi 10 ml/min lub mniej. Ifosfamid i jego metabolity są dializowalne, dlatego u pacjentów wymagających dializy należy rozważyć stałe odstępy czasu między podaniem ifosfamidu a dializą.
• Zaburzenia czynności wątroby: dawka może wymagać dostosowania (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Dzieci: dopuszczone wskazania dotyczą pacjentów dorosłych, a SmPC nie podaje dawki dla dzieci.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego, immunosupresja i zakażenia

• Ifosfamid może powodować mielosupresję i wyraźne zahamowanie odpowiedzi immunologicznej, prowadzące do ciężkich zakażeń; zgłaszano zgony związane z mielosupresją wywołaną ifosfamidem. Mogą wystąpić leukopenia, neutropenia, małopłytkowość (ze zwiększonym ryzykiem krwawienia) i niedokrwistość.
• Liczba białych krwinek zwykle zmniejsza się po każdej dawce, osiąga najniższy poziom po około dwóch tygodniach, a następnie się odnawia. Mielosupresja zależy od dawki, jest większa po pojedynczej dużej dawce niż przy dawkowaniu frakcjonowanym, większa przy zmniejszonej czynności nerek i cięższa u pacjentów leczonych wcześniej lub równocześnie chemioterapią, radioterapią lub innymi lekami hematotoksycznymi. Inne leki immunosupresyjne nasilają immunosupresję.
• Ciężka immunosupresja powodowała ciężkie, a czasem śmiertelne zakażenia, w tym zapalenie płuc, posocznicę i wstrząs septyczny oraz zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pasożytnicze. Utajone zakażenia mogą ulec reaktywacji. Zakażenia należy odpowiednio leczyć; w neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa, a gorączka neutropeniczna wymaga stosowania antybiotyków i/lub leków przeciwgrzybiczych.
• Liczbę leukocytów, liczbę płytek krwi i stężenie hemoglobiny należy oznaczać przed każdym podaniem, a następnie w odpowiednich odstępach czasu. O ile nie jest to niezbędne, nie należy podawać ifosfamidu, gdy liczba leukocytów jest mniejsza niż 2500/µl lub liczba płytek krwi mniejsza niż 50 000/µl. Należy go stosować ostrożnie w ciężkim zaburzeniu czynności szpiku kostnego, ciężkiej immunosupresji i czynnym zakażeniu.

Encefalopatia i toksyczność dla ośrodkowego układu nerwowego

• Ifosfamid może powodować encefalopatię i inne działania neurotoksyczne. Toksyczność dla ośrodkowego układu nerwowego (OUN) może pojawić się w ciągu kilku godzin lub po kilku dniach od podania; w większości przypadków ustępuje w ciągu 48 do 72 godzin od zaprzestania podawania ifosfamidu, ale objawy mogą utrzymywać się dłużej, a powrót do zdrowia bywał niepełny. Zgłaszano zgony spowodowane toksycznością dla OUN.
• Jeśli rozwinie się toksyczność dla OUN, należy przerwać podawanie ifosfamidu. Objawy mogą obejmować splątanie, senność, śpiączkę, omamy, niewyraźne widzenie, zachowanie psychotyczne, objawy pozapiramidowe, nietrzymanie moczu i drgawki.
• Toksyczność dla OUN wydaje się zależeć od dawki. Czynniki ryzyka encefalopatii związanej z ifosfamidem obejmują małe stężenie albumin w surowicy, zaburzoną czynność nerek, zły stan ogólny, chorobę w obrębie miednicy (na przykład guz w dolnej części jamy brzusznej lub rozległą chorobę w jamie brzusznej) oraz wcześniejsze lub równoczesne leczenie nefrotoksyczne, w tym cisplatyną.
• Ponieważ działania mogą się sumować, leki działające na OUN (na przykład leki przeciwwymiotne, uspokajające, narkotyki i leki przeciwhistaminowe) oraz substancje takie jak alkohol należy stosować ze szczególną ostrożnością i w razie potrzeby odstawić, gdy rozwinie się encefalopatia.
• Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem objawów encefalopatii, zwłaszcza tych z większym ryzykiem. Błękit metylenowy można rozważyć w leczeniu i zapobieganiu encefalopatii związanej z ifosfamidem.

Toksyczność dla nerek i pęcherza moczowego

• Ifosfamid działa zarówno nefrotoksycznie, jak i urotoksycznie. Czynność nerek i osad moczu należy regularnie kontrolować, wykonując badanie ogólne moczu przed każdą dawką oraz badania krwi i moczu (na przykład stężenia fosforanów i potasu), aby wykryć toksyczność dla nerek i urotelium. W razie potrzeby stosuje się odpowiednie leczenie wspomagające, w tym fosforany i potas.
• Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć lub skorygować zaburzenia odpływu moczu, zapalenie pęcherza moczowego, zakażenia i zaburzenia elektrolitowe. Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się zapalenie pęcherza moczowego z krwiomoczem makroskopowym lub mikroskopowym, leczenie należy przerwać do czasu powrotu wyników badań moczu do normy.
• Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego może być ciężkie, z owrzodzeniem i martwicą, i wymagało przetoczenia krwi. Zgłaszano także zwłóknienie pęcherza moczowego, pęcherz o małej pojemności, zapalenie miedniczki nerkowej i zapalenie moczowodu, a u niektórych pacjentów konieczna była cystektomia lub zmarli oni z powodu toksyczności dla urotelium. Ryzyko zależy od dawki, jest większe przy pojedynczych dużych dawkach niż przy dawkowaniu frakcjonowanym i zwiększa się po wcześniejszym lub równoczesnym napromienianiu pęcherza moczowego albo stosowaniu busulfanu. Odpowiednie nawodnienie, regularne opróżnianie pęcherza moczowego i mesna są niezbędne.
• Uszkodzenie nerek obejmuje martwicę cewek i miąższu. Zaburzenia czynności kłębuszków i cewek występują bardzo często; zgłaszano zespół Fanconiego, krzywicę nerkową i zahamowanie wzrostu u dzieci oraz osteomalację u dorosłych. Uszkodzenie cewek może ujawnić się w trakcie leczenia lub po miesiącach do lat od jego zakończenia; czynność może się poprawić, pozostać stabilna lub pogorszyć, a ostra i przewlekła niewydolność nerek, w niektórych przypadkach śmiertelna, wystąpiła.
• Ryzyko nefrotoksyczności jest większe przy dużych dawkach skumulowanych, istniejącym wcześniej zaburzeniu czynności nerek, wcześniejszym lub równoczesnym stosowaniu leków nefrotoksycznych, takich jak cisplatyna, młodym wieku u dzieci (zwłaszcza do około 5 lat) i zmniejszonej rezerwie nefronowej (nowotwory nerek, napromienianie nerek, usunięcie jednej nerki). Czynność kłębuszków i cewek należy oceniać przed leczeniem, w jego trakcie i po jego zakończeniu. Zgłaszano zespół przypominający SIADH.
• U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek przed leczeniem lub ze zmniejszoną rezerwą nefronową należy starannie rozważyć spodziewane korzyści i ryzyko. Zmniejszone wydalanie w zaburzeniach czynności nerek może zwiększać stężenia ifosfamidu i jego metabolitów oraz nasilać toksyczność (neurotoksyczność, nefrotoksyczność, hematotoksyczność), co należy uwzględnić przy ustalaniu dawki.

Serce, płuca i wątroba

• Kardiotoksyczność: zgłaszane działania obejmują nadkomorowe i komorowe zaburzenia rytmu serca (migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy bez tętna), zmniejszenie napięcia zespołu QRS ze zmianami odcinka ST i załamka T, toksyczną kardiomiopatię prowadzącą do niewydolności serca z zastojem i niedociśnieniem tętniczym, wysięk osierdziowy, włóknikowe zapalenie osierdzia i zwłóknienie osierdzia. Zgłaszano śmiertelną kardiotoksyczność. Ryzyko zależy od dawki i zwiększa się przy wcześniejszym lub równoczesnym stosowaniu leków kardiotoksycznych, napromienianiu okolicy serca i prawdopodobnie zaburzeniach czynności nerek. Szczególna ostrożność jest konieczna u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowego lub istniejącą chorobą serca.
• Toksyczność płucna: zgłaszano śródmiąższowe zapalenie płuc i zwłóknienie płuc, a także inne postacie toksyczności płucnej, które mogą prowadzić do niewydolności oddechowej i zgonu.
• Choroba żylno-okluzyjna wątroby: zgłaszana w chemioterapii obejmującej ifosfamid.
• Zaburzenia czynności wątroby: zwłaszcza ciężkie, mogą zmniejszać aktywację ifosfamidu, a tym samym zmieniać jego działanie; należy to uwzględnić przy wyborze dawki i interpretacji odpowiedzi.

Wtórne nowotwory złośliwe

Podobnie jak przy każdym leczeniu cytotoksycznym, istnieje ryzyko późnych nowotworów wtórnych. Zwiększone jest ryzyko zmian mielodysplastycznych, z których część przechodzi w ostrą białaczkę, a po schematach zawierających ifosfamid zgłaszano chłoniaka, raka tarczycy i mięsaki. Wtórny nowotwór złośliwy może rozwinąć się kilka lat po zakończeniu chemioterapii.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Genotoksyczność i antykoncepcja: ifosfamid jest genotoksyczny i mutagenny w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Kobiety nie mogą zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie mogą zostać ojcami w trakcie leczenia ani do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Aktywne seksualnie kobiety i mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję w tych okresach; u kobiet w wieku rozrodczym potrzebna jest niezawodna metoda w trakcie leczenia i do sześciu miesięcy po nim. U zwierząt narażenie oocytów w trakcie rozwoju pęcherzyków jajnikowych zmniejszało implantację i liczbę ciąż zdolnych do życia oraz zwiększało ryzyko wad rozwojowych. Rozwój pęcherzyków jajnikowych u człowieka może trwać dłużej niż 12 miesięcy, co ma znaczenie, jeśli po leczeniu planowane jest poczęcie lub ciąża.
• Ciąża: przeciwwskazany. Ifosfamid był toksyczny dla płodu u szczurów, myszy i królików podawany w okresie organogenezy, a po chemioterapii ifosfamidem w ciąży zgłaszano zahamowanie wzrostu płodu i niedokrwistość noworodków. Kobiety należy poinformować o ryzyku poważnego uszkodzenia płodu w pierwszym trymestrze. SmPC dodaje, że po pierwszym trymestrze, jeśli leczenia nie można odroczyć, chemioterapię można rozpocząć po poinformowaniu pacjentki o niewielkim, ale możliwym ryzyku działań teratogennych i potencjalnym ryzyku dla płodu.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane. Ifosfamid może przenikać do mleka matki, a u karmionego piersią dziecka może wystąpić toksyczność (neutropenia, małopłytkowość, małe stężenie hemoglobiny i biegunka).
• Płodność: ifosfamid zaburza oogenezę i spermatogenezę, a u obu płci zgłaszano brak miesiączki, azoospermię i niepłodność. Niepłodność wydaje się zależeć od dawki, czasu trwania leczenia i czynności gonad w danym momencie i może być nieodwracalna. U mężczyzn może rozwinąć się oligospermia lub azoospermia oraz pewien zanik jąder; azoospermia może być odwracalna, ale może to trwać kilka lat, a leczeni mężczyźni zostawali ojcami. Mężczyzn należy poinformować o możliwości zabezpieczenia nasienia przed leczeniem. U kobiet ryzyko trwałego braku miesiączki jest większe w starszym wieku, a dziewczęta, które po leczeniu zachowują czynność jajników, mają większe ryzyko przedwczesnej menopauzy.

Nadwrażliwość, gojenie ran i inne środki ostrożności

• Zgłaszano reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne z nadwrażliwością krzyżową między cytotoksycznymi oksazafosforynami.
• Ifosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie ran.
• Łysienie występuje bardzo często, zależy od dawki i może prowadzić do całkowitej utraty włosów; włosy mogą odrastać o innej strukturze lub kolorze.
• Nudności i wymioty występują często: należy stosować aktualne wytyczne dotyczące leków przeciwwymiotnych, a alkohol może je nasilać. Może wystąpić zapalenie jamy ustnej (zapalenie błony śluzowej jamy ustnej), i należy stosować aktualne zalecenia dotyczące zapobiegania i łagodzenia.
• Wynaczynienie: działanie cytotoksyczne pojawia się dopiero po aktywacji w wątrobie, więc ryzyko uszkodzenia tkanek w przypadku przypadkowego wynaczynienia jest małe. Jeśli do niego dojdzie, należy natychmiast przerwać infuzję, odessać wynaczyniony roztwór przez kaniulę i podjąć inne odpowiednie działania.

Substancje pomocnicze

Fiolka nie zawiera substancji pomocniczych.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Objawy toksyczności dla ośrodkowego układu nerwowego mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Fiolkę przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Ifosfamid jest dostarczany w przezroczystej szklanej fiolce o pojemności 30 ml (klasa hydrolityczna I lub III) z gumowym korkiem i aluminiowym kapslem, z plastikową osłoną ochronną lub bez niej; osłona zapewnia dodatkową ochronę podczas transportu i nie ma kontaktu z lekiem. Aby uzyskać informacje o przechowywaniu po rekonstytucji, patrz Okres ważności.

3 lata dla nieotwartej fiolki. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. Roztwór po rekonstytucji należy zużyć w ciągu 48 godzin od przygotowania, jeśli jest przechowywany w temperaturze 2–8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast, chyba że rekonstytucję przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych; jeśli nie jest zużywany natychmiast, czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania są odpowiedzialnością użytkownika i zwykle nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C.

Wyłącznie na receptę (Rx), przepisywany wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w onkologii lub hematologii. Ifosfamid jest podawany w infuzji dożylnej, dlatego jest dostarczany do szpitala lub przychodni, które go podają.