Idelalisib

O idelalisib é um inibidor seletivo da PI3Kδ, a isoforma delta da fosfatidilinositol 3-cinase. A PI3Kδ é hiperativa em neoplasias malignas de células B e é central nas vias de sinalização que impulsionam a proliferação, a sobrevivência, a migração e a retenção das células malignas no tecido linfoide e na medula óssea. Ao contrário das isoformas p110α e p110β, a p110δ é expressa principalmente nos glóbulos brancos.

Mecanismo de ação

• Inibição da PI3Kδ: o idelalisib bloqueia a ligação do ATP ao domínio catalítico da PI3Kδ. Isto interrompe a fosforilação do segundo mensageiro lipídico fundamental fosfatidilinositol e impede a fosforilação da Akt (proteína cinase B).
• Apoptose: induz a apoptose e inibe a proliferação em linhas celulares B malignas e em células tumorais primárias.
• Migração e retenção: ao bloquear a sinalização do CXCR4 e do CXCR5, induzida pelas quimiocinas CXCL12 e CXCL13, inibe a migração e a retenção das células B malignas nos tecidos linfoides e na medula óssea.
• Linfocitose: no início do tratamento observa-se um aumento temporário da contagem de linfócitos (pelo menos 50% acima do valor basal e acima de 5000/mm³). Na ausência de outros achados clínicos, não deve ser considerado progressão da doença.
• Eletrofisiologia cardíaca: com 2,7 vezes a dose máxima recomendada, o idelalisib não prolongou o intervalo QT/QTc (em menos de 10 ms).
• Resistência: nos estudos clínicos não foi identificada qualquer explicação mecanística para a resistência ao idelalisib.

Farmacocinética

• Absorção: as concentrações plasmáticas máximas ocorrem 2–4 horas após uma dose com alimentos e 0,5–1,5 horas em jejum. No estado estacionário com 150 mg duas vezes por dia, a concentração máxima média e a AUC são de 1953 ng/ml e 10 439 ng·h/ml para o idelalisib, e de 4039 ng/ml e 39 744 ng·h/ml para o seu metabolito GS-563117. A exposição é aproximadamente proporcional à dose de 50 a 100 mg e menos do que proporcional acima de 100 mg. Uma refeição rica em gordura aumentou a AUC em 36% sem alterar o pico, pelo que pode ser tomado independentemente das refeições.
• Distribuição: 93–94% ligado às proteínas plasmáticas; a razão sangue-plasma é de cerca de 0,5 e o volume de distribuição aparente de cerca de 96 l.
• Metabolismo: principalmente pela aldeído oxidase e, em menor grau, pelo CYP3A e pela UGT1A4. O único metabolito circulante, o GS-563117, é inativo contra a PI3Kδ, mas é um forte inibidor do CYP3A.
• Eliminação: semivida terminal de 8,2 horas (intervalo 1,9–37,2) e depuração aparente de 14,9 l/h. Após uma dose de 150 mg marcada radioativamente, cerca de 78% foram excretados nas fezes e 15% na urina.
• Populações especiais: o sexo e a raça não têm efeito clinicamente relevante na exposição. Prevê-se que a exposição seja mais elevada no compromisso hepático (ver Advertências e precauções especiais).

• Leucemia linfocítica crónica (LLC): em associação com rituximab, em adultos que receberam pelo menos uma terapêutica anterior, ou como tratamento de primeira linha na presença de deleção 17p ou mutação TP53 em doentes não elegíveis para qualquer outra terapêutica.
• Linfoma folicular (LF): em monoterapia em adultos cuja doença é refratária a duas linhas de tratamento anteriores.

• Hipersensibilidade ao idelalisib ou a qualquer um dos excipientes.

Nos estudos clínicos de neoplasias hematológicas, as reações mais frequentes foram infeções (70%), neutropenia (55%), aumento das transaminases (53%), diarreia (48%), aumento dos triglicéridos (47%), pirexia (36%), erupção cutânea (30%) e linfocitose (21%). As reações graves (de grau 3 ou superior) mais frequentes foram infeções (39%), neutropenia (33%), diarreia/colite (22%), aumento das transaminases (15%) e linfocitose (13%).

Muito frequentes (≥1/10): infeções (incluindo pneumonia por Pneumocystis jirovecii e infeção por citomegalovírus, outras infeções oportunistas, e infeções bacterianas e virais como pneumonia, bronquite e sépsis); neutropenia; linfocitose; diarreia/colite; aumento das transaminases; erupção cutânea; pirexia; aumento dos triglicéridos.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): pneumonite; lesão hepatocelular.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): pneumonia organizada.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Desconhecido: reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS).

No grau 3 ou superior, as infeções, a neutropenia, a linfocitose, a diarreia/colite e o aumento das transaminases continuaram a ser muito frequentes, enquanto a pneumonite, a lesão hepatocelular, a erupção cutânea, a pirexia e o aumento dos triglicéridos foram frequentes.

As infeções foram mais frequentes do que com o tratamento de controlo, incluindo as de grau 3–4; a maioria foi do sistema respiratório ou eventos sépticos, e foram identificados agentes patogénicos tanto convencionais como oportunistas, incluindo Pneumocystis jirovecii e citomegalovírus. Quase todos os casos de pneumonia por Pneumocystis jirovecii, incluindo os fatais, ocorreram sem profilaxia, e alguns ocorreram após a suspensão do idelalisib. A erupção cutânea foi geralmente ligeira a moderada e levou à descontinuação em 2,1% dos indivíduos. Ocorreram casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e DRESS quando o idelalisib foi administrado com outros medicamentos associados a estas síndromes (bendamustina, rituximab, alopurinol, amoxicilina, sulfametoxazol/trimetoprim); as duas primeiras ocorreram no prazo de um mês após a associação e algumas foram fatais.

O idelalisib é depurado principalmente pela aldeído oxidase e, em menor grau, pelo CYP3A e pela UGT1A4, e tanto ele como o GS-563117 são substratos da glicoproteína P e da BCRP. O GS-563117 é um forte inibidor do CYP3A, pelo que o idelalisib aumenta os níveis de muitos outros medicamentos.

• Indutores do CYP3A (rifampicina, fenitoína, hipericão, carbamazepina): a rifampicina reduziu a exposição ao idelalisib em cerca de 75%. Evitar indutores moderados ou fortes, porque a eficácia pode diminuir.
• Inibidores do CYP3A/gp-P: o cetoconazol aumentou os níveis máximos de idelalisib em 26% e a AUC em 79%. Não é necessária qualquer alteração da dose inicial, mas as reações adversas devem ser monitorizadas mais de perto.
• Substratos sensíveis do CYP3A: a exposição ao midazolam oral aumentou cerca de 440% (pico cerca de 140%). A inibição do CYP3A é irreversível, pelo que a atividade enzimática normal só regressa ao longo de vários dias após a suspensão do idelalisib.
• Não associar com: alfuzosina; amiodarona ou quinidina; pimozida ou quetiapina; ergotamina ou di-hidroergotamina; cisaprida; lovastatina ou sinvastatina; sildenafilo na hipertensão arterial pulmonar; midazolam oral ou triazolam. O salmeterol não é recomendado e a colquicina não deve ser administrada a doentes com compromisso renal ou hepático.
• Associar apenas com monitorização ou ajuste da dose: varfarina (INR); opioides como fentanilo, alfentanilo, metadona e buprenorfina/naloxona (depressão respiratória, sedação); sedativos e hipnóticos como buspirona, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam e zolpidem; trazodona; carbamazepina; bloqueadores dos canais de cálcio; antifúngicos azólicos; claritromicina e telitromicina (considerar alternativas à claritromicina se a depuração da creatinina for inferior a 60 ml/min); rifabutina (neutropenia, uveíte); inibidores da protease da hepatite C; dasatinib, nilotinib, vincristina e vimblastina; bosentano; ciclosporina, sirolímus e tacrolímus; budesonida e fluticasona; atorvastatina; tadalafilo e sildenafilo na disfunção erétil. O RCM do outro medicamento deve ser sempre consultado.
• Outros substratos enzimáticos: precaução com medicamentos de índice terapêutico estreito metabolizados pelo CYP2C8 (paclitaxel) ou por enzimas induzíveis como CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 e UGT (varfarina, fenitoína, S-mefenitoína). Não se pode excluir a inibição da gp-P intestinal, que poderia aumentar a exposição a substratos sensíveis como o dabigatrano etexilato.
• Alimentos: evitar produtos de toranja, que inibem o metabolismo pelo CYP3A e podem aumentar os níveis de idelalisib; evitar o hipericão. Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.

O tratamento é conduzido por um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas. Os comprimidos são engolidos inteiros, sem mastigar nem esmagar, com ou sem alimentos.

Dose recomendada

• 150 mg duas vezes por dia, mantidos até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. É administrado com rituximab na LLC e isoladamente no linfoma folicular.

Modificação da dose

• Aumento das transaminases: suspender em caso de elevação de grau 3 ou 4 (ALT/AST acima de 5 vezes o limite superior da normalidade). Quando os valores regressarem ao grau 1 ou inferior (ALT/AST até 3 vezes o limite superior), retomar com 100 mg duas vezes por dia; se não voltar a ocorrer, a dose pode ser novamente aumentada para 150 mg duas vezes por dia, ao critério do médico. Se voltar a ocorrer, suspender até ao grau 1 ou inferior e depois considerar reiniciar com 100 mg duas vezes por dia.
• Diarreia/colite: suspender no grau 3 ou 4. Quando atingir o grau 1 ou inferior, retomar com 100 mg duas vezes por dia, com novo aumento para 150 mg se não voltar a ocorrer.
• Pneumonite: suspender se houver suspeita. Após a resolução, e se o novo tratamento for adequado, retomar com 100 mg duas vezes por dia. Parar definitivamente em caso de pneumonite sintomática moderada ou grave ou de pneumonia organizada.
• Erupção cutânea: suspender no grau 3 ou 4. Quando atingir o grau 1 ou inferior, retomar com 100 mg duas vezes por dia, com novo aumento se não voltar a ocorrer.
• Neutropenia: com contagem absoluta de neutrófilos (CAN) de 1000 a menos de 1500/mm³, manter a dose. Com CAN de 500 a menos de 1000/mm³, manter a dose e monitorizar a CAN pelo menos semanalmente. Com CAN inferior a 500/mm³, interromper a administração e monitorizar pelo menos semanalmente até a CAN ser de pelo menos 500/mm³, depois retomar com 100 mg duas vezes por dia.
• Reações cutâneas graves: interromper se houver suspeita de síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica ou DRESS, e parar definitivamente se confirmada.

Dose esquecida

Se uma dose for esquecida com um atraso até 6 horas, deve ser tomada logo que possível, continuando o esquema habitual. Se o atraso for superior a 6 horas, deve ser omitida e retomado o esquema habitual.

Populações especiais

• Idosos (65 anos ou mais): sem ajuste específico da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro (depuração da creatinina 60–80 ml/min), moderado (30–59 ml/min) ou grave (15–29 ml/min).
• Compromisso hepático: sem ajuste ao iniciar no compromisso ligeiro (Child-Pugh A) ou moderado (Child-Pugh B), mas as reações adversas devem ser monitorizadas mais de perto. No compromisso grave existem poucos dados para uma recomendação posológica: utilizar com precaução e com monitorização intensificada.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

Infeções graves e profilaxia

O idelalisib não deve ser iniciado em doentes com qualquer evidência de infeção sistémica bacteriana, fúngica ou viral em curso. Ocorreram infeções graves e fatais, incluindo infeções oportunistas como a pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PJP) e o citomegalovírus (CMV).

• A profilaxia da PJP deve ser administrada a todos os doentes durante todo o tratamento com idelalisib e durante 2 a 6 meses após a sua suspensão. A duração da profilaxia após o tratamento é uma questão de avaliação clínica e pode ter em conta fatores de risco como corticosteroides concomitantes e neutropenia prolongada.
• Monitorização respiratória: os doentes são monitorizados quanto a sinais e sintomas respiratórios durante todo o tratamento e devem comunicar prontamente quaisquer novos sintomas respiratórios.
• CMV: recomenda-se a monitorização clínica e laboratorial regular em doentes com serologia positiva para CMV no início ou outra evidência de infeção passada por CMV. A viremia por CMV sem sinais clínicos requer monitorização cuidadosa. Com viremia e sinais clínicos, considerar a interrupção do idelalisib até à resolução da infeção; se se considerar que vale a pena retomar, considerar terapêutica preemptiva do CMV.
• A leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) foi notificada com terapêuticas imunossupressoras anteriores ou concomitantes associadas à LMP. Deve ser considerada em doentes com sinais neurológicos, cognitivos ou comportamentais novos ou em agravamento; se houver suspeita, suspender o tratamento até a LMP ser excluída e considerar o encaminhamento para um neurologista, ressonância magnética (de preferência com contraste) e análise do líquido cefalorraquidiano para deteção de ADN do vírus JC.

Neutropenia

Ocorreu neutropenia de grau 3 ou 4, incluindo neutropenia febril. O hemograma é monitorizado pelo menos a cada 2 semanas nos primeiros 6 meses de tratamento, e pelo menos semanalmente enquanto a CAN for inferior a 1000/mm³.

Hepatotoxicidade

Foram notificadas elevações de ALT e AST de grau 3 e 4 (acima de 5 vezes o limite superior da normalidade) e lesão hepatocelular, incluindo insuficiência hepática. Os aumentos foram geralmente observados nas primeiras 12 semanas e reverteram com a interrupção; 26% dos doentes que retomaram com uma dose mais baixa tiveram recorrência. A ALT, a AST e a bilirrubina total são monitorizadas a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses, depois conforme clinicamente indicado, e semanalmente se ocorrerem elevações de grau 2 ou superior até os valores regressarem ao grau 1 ou inferior. O idelalisib não foi estudado na hepatite crónica ativa, incluindo a hepatite viral, pelo que se deve ter precaução na hepatite ativa.

Diarreia e colite

A colite grave relacionada com o medicamento ocorreu relativamente tarde (meses após o início), por vezes com agravamento rápido, e resolveu-se em poucas semanas com a interrupção da dose e tratamento sintomático (por exemplo, budesonida entérica). A experiência em doentes com antecedentes de doença inflamatória intestinal é muito limitada.

Pneumonite e pneumonia organizada

Foram notificados casos, alguns fatais. Em acontecimentos pulmonares graves, interromper o idelalisib e procurar outra explicação; pará-lo definitivamente se for diagnosticada pneumonite sintomática moderada ou grave ou pneumonia organizada.

Reações cutâneas graves

Ocorreram síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e DRESS, com desfecho fatal quando o idelalisib foi administrado com outros medicamentos associados a estas síndromes. Interromper o idelalisib se houver suspeita e parar definitivamente se confirmada.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: o idelalisib pode causar danos fetais. As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante 1 mês após a sua suspensão. Desconhece-se se o idelalisib reduz a eficácia dos contracetivos hormonais, pelo que as mulheres que os utilizam devem acrescentar um método de barreira.
• Gravidez: não recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção; os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva.
• Amamentação: desconhece-se se o idelalisib ou os seus metabolitos são excretados no leite humano, e não se pode excluir um risco para o lactente, pelo que a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: sem dados em seres humanos; os estudos em animais indicam possíveis efeitos nocivos na fertilidade e no desenvolvimento fetal.

Excipientes

O comprimido de 100 mg contém o corante azo amarelo-sol FCF (E110), que pode causar reações alérgicas. Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

O idelalisib tem uma influência nula ou desprezável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Os comprimidos de Zydelig não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidos num frasco de polietileno de alta densidade com fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças, contendo 60 comprimidos revestidos por película e uma espiral de poliéster; cada embalagem contém um frasco.

5 anos.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), de receita médica restrita (Anexo II B), com tratamento conduzido por um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas. O idelalisib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.