Иделалисиб

Иделалисиб — селективный ингибитор PI3Kδ, дельта-изоформы фосфатидилинозитол-3-киназы. PI3Kδ гиперактивна при злокачественных заболеваниях B-клеток и играет центральную роль в сигнальных путях, обеспечивающих пролиферацию, выживание, миграцию и удержание злокачественных клеток в лимфоидной ткани и костном мозге. В отличие от изоформ p110α и p110β, p110δ экспрессируется преимущественно в лейкоцитах.

Механизм действия

• Ингибирование PI3Kδ: иделалисиб блокирует связывание АТФ с каталитическим доменом PI3Kδ. Это прекращает фосфорилирование ключевого липидного вторичного посредника фосфатидилинозитола и предотвращает фосфорилирование Akt (протеинкиназы B).
• Апоптоз: индуцирует апоптоз и подавляет пролиферацию в злокачественных линиях B-клеток и в первичных опухолевых клетках.
• Миграция и удержание: блокируя передачу сигнала через CXCR4 и CXCR5, индуцируемую хемокинами CXCL12 и CXCL13, он подавляет миграцию и удержание злокачественных B-клеток в лимфоидных тканях и костном мозге.
• Лимфоцитоз: в начале лечения наблюдается временное повышение числа лимфоцитов (как минимум на 50 % выше исходного уровня и более 5 000/мм³). При отсутствии других клинических признаков его не следует рассматривать как прогрессирование заболевания.
• Электрофизиология сердца: при дозе, в 2,7 раза превышающей максимальную рекомендуемую, иделалисиб не удлинял интервал QT/QTc (менее чем на 10 мс).
• Резистентность: в клинических исследованиях не выявлено механистического объяснения резистентности к иделалисибу.

Фармакокинетика

• Всасывание: пиковые концентрации в плазме достигаются через 2–4 часа после приёма дозы с пищей и через 0,5–1,5 часа натощак. В равновесном состоянии при приёме 150 мг два раза в сутки средняя пиковая концентрация и AUC составляют 1 953 нг/мл и 10 439 нг·ч/мл для иделалисиба и 4 039 нг/мл и 39 744 нг·ч/мл для его метаболита GS-563117. Экспозиция приблизительно пропорциональна дозе от 50 до 100 мг и менее чем пропорциональна при дозах выше 100 мг. Жирная пища повышала AUC на 36 % без изменения пиковой концентрации, поэтому препарат можно принимать независимо от приёма пищи.
• Распределение: на 93–94 % связывается с белками плазмы; соотношение концентраций в крови и плазме составляет около 0,5, а кажущийся объём распределения — около 96 л.
• Метаболизм: главным образом альдегидоксидазой и, в меньшей степени, CYP3A и UGT1A4. Единственный циркулирующий метаболит, GS-563117, неактивен в отношении PI3Kδ, но является сильным ингибитором CYP3A.
• Выведение: терминальный период полувыведения 8,2 часа (диапазон 1,9–37,2), кажущийся клиренс 14,9 л/ч. После приёма радиоактивно меченой дозы 150 мг около 78 % было выведено с калом и 15 % с мочой.
• Особые группы пациентов: пол и раса не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию. При печёночной недостаточности ожидается более высокая экспозиция (см. Особые указания).

• Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ): в комбинации с ритуксимабом у взрослых, получавших как минимум одну предшествующую терапию, либо в качестве терапии первой линии при наличии делеции 17p или мутации TP53 у пациентов, не подходящих ни для какой другой терапии.
• Фолликулярная лимфома (ФЛ): в монотерапии у взрослых, заболевание которых рефрактерно к двум предшествующим линиям лечения.

• Гиперчувствительность к иделалисибу или к любому из вспомогательных веществ.

В клинических исследованиях гематологических злокачественных заболеваний наиболее частыми реакциями были инфекции (70 %), нейтропения (55 %), повышение активности трансаминаз (53 %), диарея (48 %), повышение уровня триглицеридов (47 %), лихорадка (36 %), сыпь (30 %) и лимфоцитоз (21 %). Наиболее частыми тяжёлыми реакциями (3-й степени и выше) были инфекции (39 %), нейтропения (33 %), диарея/колит (22 %), повышение активности трансаминаз (15 %) и лимфоцитоз (13 %).

Очень частые (≥1/10): инфекции (включая пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii, и цитомегаловирусную инфекцию, другие оппортунистические инфекции, а также бактериальные и вирусные инфекции, такие как пневмония, бронхит и сепсис); нейтропения; лимфоцитоз; диарея/колит; повышение активности трансаминаз; сыпь; лихорадка; повышение уровня триглицеридов.

Частые (≥1/100 до <1/10): пневмонит; гепатоцеллюлярное повреждение.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): организующаяся пневмония.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Частота неизвестна: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

При 3-й степени и выше инфекции, нейтропения, лимфоцитоз, диарея/колит и повышение активности трансаминаз оставались очень частыми, тогда как пневмонит, гепатоцеллюлярное повреждение, сыпь, лихорадка и повышение уровня триглицеридов были частыми.

Инфекции, в том числе 3–4-й степени, наблюдались чаще, чем при контрольном лечении; большинство из них затрагивали дыхательную систему или были септическими событиями, при этом были выявлены как обычные, так и оппортунистические возбудители, включая Pneumocystis jirovecii и цитомегаловирус. Почти все случаи пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, включая смертельные, возникли без профилактики, а некоторые — после прекращения приёма иделалисиба. Сыпь была в целом лёгкой или умеренной и привела к прекращению лечения у 2,1 % участников. Случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и DRESS возникали при применении иделалисиба совместно с другими лекарственными средствами, связанными с этими синдромами (бендамустин, ритуксимаб, аллопуринол, амоксициллин, сульфаметоксазол/триметоприм); первые два возникали в течение одного месяца после начала комбинации, и некоторые из них были смертельными.

Иделалисиб выводится главным образом альдегидоксидазой и, в меньшей степени, CYP3A и UGT1A4, а он сам и GS-563117 являются субстратами P-гликопротеина и BCRP. GS-563117 — сильный ингибитор CYP3A, поэтому иделалисиб повышает концентрации многих других лекарственных средств.

• Индукторы CYP3A (рифампицин, фенитоин, зверобой, карбамазепин): рифампицин снижал экспозицию иделалисиба примерно на 75 %. Следует избегать умеренных или сильных индукторов, так как эффективность может снизиться.
• Ингибиторы CYP3A/P-gp: кетоконазол повышал пиковые концентрации иделалисиба на 26 %, а AUC — на 79 %. Изменение начальной дозы не требуется, но нежелательные реакции необходимо контролировать более тщательно.
• Чувствительные субстраты CYP3A: экспозиция мидазолама для приёма внутрь возрастала примерно на 440 % (пиковая концентрация — примерно на 140 %). Ингибирование CYP3A необратимо, поэтому нормальная активность фермента восстанавливается лишь в течение нескольких дней после прекращения приёма иделалисиба.
• Не комбинировать с: альфузозином; амиодароном или хинидином; пимозидом или кветиапином; эрготамином или дигидроэрготамином; цизапридом; ловастатином или симвастатином; силденафилом при лёгочной артериальной гипертензии; мидазоламом для приёма внутрь или триазоламом. Сальметерол не рекомендуется, а колхицин не следует назначать пациентам с нарушением функции почек или печени.
• Комбинировать только при условии контроля или коррекции дозы: варфарин (МНО); опиоиды, такие как фентанил, альфентанил, метадон и бупренорфин/налоксон (угнетение дыхания, седативный эффект); седативные и снотворные средства, такие как буспирон, клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам и золпидем; тразодон; карбамазепин; блокаторы кальциевых каналов; азольные противогрибковые средства; кларитромицин и телитромицин (следует рассмотреть альтернативы кларитромицину, если клиренс креатинина ниже 60 мл/мин); рифабутин (нейтропения, увеит); ингибиторы протеазы вируса гепатита C; дазатиниб, нилотиниб, винкристин и винбластин; бозентан; циклоспорин, сиролимус и такролимус; будесонид и флутиказон; аторвастатин; тадалафил и силденафил при эректильной дисфункции. Всегда следует сверяться с SmPC другого препарата.
• Другие субстраты ферментов: осторожность при применении лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, метаболизирующихся CYP2C8 (паклитаксел) или индуцируемыми ферментами, такими как CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 и UGT (варфарин, фенитоин, S-мефенитоин). Нельзя исключить ингибирование кишечного P-gp, которое могло бы повысить экспозицию чувствительных субстратов, таких как дабигатрана этексилат.
• Пища: следует избегать продуктов из грейпфрута, которые ингибируют метаболизм через CYP3A и могут повышать концентрации иделалисиба; следует избегать зверобоя. Таблетки можно принимать с пищей или без неё.

Лечение проводит врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Таблетки проглатывают целиком, не разжёвывая и не измельчая, с пищей или без неё.

Рекомендуемая доза

• 150 мг два раза в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. При ХЛЛ его назначают с ритуксимабом, а при фолликулярной лимфоме — в монотерапии.

Изменение дозы

• Повышение активности трансаминаз: приостановить приём при повышении 3-й или 4-й степени (АЛТ/АСТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы). При возвращении показателей к 1-й степени или ниже (АЛТ/АСТ до 3 раз выше верхней границы) возобновить приём в дозе 100 мг два раза в сутки; если повышение не повторяется, дозу можно вновь увеличить до 150 мг два раза в сутки по усмотрению врача. Если повышение повторяется, приостановить приём до 1-й степени или ниже, затем рассмотреть возобновление приёма в дозе 100 мг два раза в сутки.
• Диарея/колит: приостановить приём при 3-й или 4-й степени. После снижения до 1-й степени или ниже возобновить приём в дозе 100 мг два раза в сутки с повторным повышением дозы до 150 мг, если явление не повторяется.
• Пневмонит: приостановить приём при подозрении. После разрешения и если повторное лечение уместно, возобновить приём в дозе 100 мг два раза в сутки. Прекратить приём навсегда при умеренном или тяжёлом симптомном пневмоните или организующейся пневмонии.
• Сыпь: приостановить приём при 3-й или 4-й степени. После снижения до 1-й степени или ниже возобновить приём в дозе 100 мг два раза в сутки с повторным повышением дозы, если сыпь не повторяется.
• Нейтропения: при абсолютном числе нейтрофилов (АЧН) от 1 000 до менее 1 500/мм³ сохранять дозирование. При АЧН от 500 до менее 1 000/мм³ сохранять дозирование и контролировать АЧН не реже одного раза в неделю. При АЧН менее 500/мм³ прервать приём и контролировать не реже одного раза в неделю, пока АЧН не достигнет как минимум 500/мм³, затем возобновить приём в дозе 100 мг два раза в сутки.
• Тяжёлые кожные реакции: прервать приём при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или DRESS и прекратить навсегда в случае подтверждения.

Пропущенная доза

Если приём дозы пропущен не более чем на 6 часов, её следует принять как можно скорее и продолжить приём по обычной схеме. Если опоздание составляет более 6 часов, дозу следует пропустить и вернуться к обычной схеме.

Особые группы пациентов

• Пожилые (65 лет и старше): специальной коррекции дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком (клиренс креатинина 60–80 мл/мин), умеренном (30–59 мл/мин) или тяжёлом (15–29 мл/мин) нарушении.
• Нарушение функции печени: коррекция в начале лечения не требуется при лёгком (класс A по Чайлд-Пью) или умеренном (класс B по Чайлд-Пью) нарушении, но нежелательные реакции необходимо контролировать более тщательно. При тяжёлом нарушении данных слишком мало для рекомендации по дозе: применять с осторожностью и при усиленном контроле.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены.

Серьёзные инфекции и профилактика

Иделалисиб нельзя начинать применять у пациентов с любыми признаками текущей системной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции. Возникали серьёзные и смертельные инфекции, включая оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (ПЦП), и цитомегаловирус (ЦМВ).

• Профилактику ПЦП необходимо проводить у всех пациентов на протяжении всего лечения иделалисибом и в течение от 2 до 6 месяцев после его прекращения. Длительность профилактики после лечения определяется клинической оценкой и может учитывать такие факторы риска, как сопутствующие кортикостероиды и длительная нейтропения.
• Контроль дыхательной системы: на протяжении всего лечения за пациентами наблюдают на предмет респираторных признаков и симптомов, а о новых респираторных симптомах они должны сообщать незамедлительно.
• ЦМВ: у пациентов с положительной серологией на ЦМВ в начале лечения или другими признаками перенесённой ЦМВ-инфекции рекомендуется регулярный клинический и лабораторный контроль. Виремия ЦМВ без клинических признаков требует тщательного наблюдения. При виремии с клиническими признаками следует рассмотреть прерывание приёма иделалисиба до разрешения инфекции; если возобновление приёма признано целесообразным, следует рассмотреть упреждающую терапию ЦМВ.
• Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) отмечалась на фоне предшествующей или сопутствующей иммуносупрессивной терапии, связанной с ПМЛ. Её возможность следует рассматривать у пациентов с новыми или нарастающими неврологическими, когнитивными или поведенческими признаками; при подозрении лечение приостанавливают до исключения ПМЛ и рассматривают направление к неврологу, МРТ (предпочтительно с контрастированием) и исследование спинномозговой жидкости на ДНК вируса JC.

Нейтропения

Отмечалась нейтропения 3-й или 4-й степени, включая фебрильную нейтропению. Показатели крови контролируют не реже одного раза в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и не реже одного раза в неделю, пока АЧН ниже 1 000/мм³.

Гепатотоксичность

Сообщалось о повышении АЛТ и АСТ 3-й и 4-й степени (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) и гепатоцеллюлярном повреждении, включая печёночную недостаточность. Повышения, как правило, наблюдались в первые 12 недель и проходили при прерывании лечения; у 26 % пациентов, возобновивших приём в более низкой дозе, отмечался рецидив. АЛТ, АСТ и общий билирубин контролируют каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев, затем по клиническим показаниям, а при повышении 2-й степени и выше — еженедельно, пока показатели не вернутся к 1-й степени или ниже. Иделалисиб не изучался при хроническом активном гепатите, включая вирусный гепатит, поэтому при активном гепатите следует соблюдать осторожность.

Диарея и колит

Тяжёлый колит, связанный с препаратом, возникал относительно поздно (через несколько месяцев после начала лечения), иногда с быстрым ухудшением, и проходил в течение нескольких недель при прерывании приёма и симптоматическом лечении (например, будесонидом в кишечнорастворимой форме). Опыт применения у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе очень ограничен.

Пневмонит и организующаяся пневмония

Сообщалось о случаях, некоторые из них смертельные. При серьёзных лёгочных явлениях следует прервать приём иделалисиба и искать другое объяснение; приём следует прекратить навсегда, если диагностирован умеренный или тяжёлый симптомный пневмонит или организующаяся пневмония.

Тяжёлые кожные реакции

Возникали синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS со смертельным исходом при применении иделалисиба совместно с другими лекарственными средствами, связанными с этими синдромами. При подозрении приём иделалисиба следует прервать, а в случае подтверждения — прекратить навсегда.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: иделалисиб может причинить вред плоду. Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны применять высокоэффективную контрацепцию во время лечения и в течение 1 месяца после его прекращения. Неизвестно, снижает ли иделалисиб эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, которые их применяют, следует дополнительно использовать барьерный метод.
• Беременность: не рекомендуется во время беременности и женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом, не применяющим контрацепцию; исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли иделалисиб или его метаболиты в грудное молоко, и риск для ребёнка исключить нельзя, поэтому грудное вскармливание следует прекратить на время лечения.
• Фертильность: данных у людей нет; исследования на животных указывают на возможное вредное влияние на фертильность и развитие плода.

Вспомогательные вещества

Таблетка 100 мг содержит азокраситель солнечный закат жёлтый FCF (E110), который может вызывать аллергические реакции. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть, по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Иделалисиб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Таблетки Zydelig не требуют особых условий хранения. Они поставляются во флаконе из полиэтилена высокой плотности с защищённой от вскрытия детьми полипропиленовой крышкой, содержащем 60 таблеток, покрытых плёночной оболочкой, и полиэфирную спираль; каждая картонная пачка содержит один флакон.

5 лет.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением (Приложение II B), при этом лечение проводит врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Иделалисиб принимают дома, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.