Idelalisyb

Idelalisyb jest selektywnym inhibitorem PI3Kδ, izoformy delta 3-kinazy fosfatydyloinozytolu. PI3Kδ jest nadmiernie aktywna w nowotworach złośliwych z komórek B i ma kluczowe znaczenie dla szlaków sygnałowych napędzających proliferację, przeżycie, homing i zatrzymywanie komórek nowotworowych w tkance limfatycznej i szpiku kostnym. W przeciwieństwie do izoform p110α i p110β, p110δ występuje głównie w leukocytach.

Mechanizm działania

• Hamowanie PI3Kδ: idelalisyb blokuje wiązanie ATP z domeną katalityczną PI3Kδ. Zatrzymuje to fosforylację kluczowego lipidowego przekaźnika drugiego rzędu, fosfatydyloinozytolu, i zapobiega fosforylacji Akt (kinazy białkowej B).
• Apoptoza: indukuje apoptozę i hamuje proliferację w liniach złośliwych komórek B oraz w pierwotnych komórkach nowotworowych.
• Homing i zatrzymywanie: blokując sygnalizację CXCR4 i CXCR5, indukowaną przez chemokiny CXCL12 i CXCL13, hamuje homing i zatrzymywanie złośliwych komórek B w tkankach limfatycznych i szpiku kostnym.
• Limfocytoza: na początku leczenia obserwuje się przemijający wzrost liczby limfocytów (co najmniej 50% powyżej wartości wyjściowej i powyżej 5000/mm³). Nie należy go traktować jako progresji choroby w przypadku braku innych objawów klinicznych.
• Elektrofizjologia serca: przy dawce 2,7 raza większej od maksymalnej zalecanej idelalisyb nie wydłużał odstępu QT/QTc (o mniej niż 10 ms).
• Oporność: w badaniach klinicznych nie zidentyfikowano mechanistycznego wyjaśnienia oporności na idelalisyb.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: maksymalne stężenia w osoczu występują 2–4 godziny po dawce przyjętej z posiłkiem i 0,5–1,5 godziny na czczo. W stanie stacjonarnym przy dawce 150 mg dwa razy na dobę średnie stężenie maksymalne i AUC wynoszą 1953 ng/ml i 10 439 ng·h/ml dla idelalisybu oraz 4039 ng/ml i 39 744 ng·h/ml dla jego metabolitu GS-563117. Ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie od 50 do 100 mg i mniej niż proporcjonalna powyżej 100 mg. Posiłek wysokotłuszczowy zwiększył AUC o 36% bez zmiany stężenia maksymalnego, dlatego lek można przyjmować niezależnie od posiłków.
• Dystrybucja: w 93–94% wiąże się z białkami osocza; stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi około 0,5, a pozorna objętość dystrybucji około 96 l.
• Metabolizm: głównie przez oksydazę aldehydową, a w mniejszym stopniu przez CYP3A i UGT1A4. Jedyny krążący metabolit, GS-563117, jest nieaktywny wobec PI3Kδ, ale jest silnym inhibitorem CYP3A.
• Eliminacja: końcowy okres półtrwania 8,2 godziny (zakres 1,9–37,2) i pozorny klirens 14,9 l/h. Po podaniu dawki 150 mg znakowanej radioaktywnie około 78% wydalono z kałem, a 15% z moczem.
• Szczególne grupy pacjentów: płeć i rasa nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję. Oczekuje się większej ekspozycji w zaburzeniach czynności wątroby (patrz Specjalne ostrzeżenia).

• Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL): w skojarzeniu z rytuksymabem, u dorosłych, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię, lub jako leczenie pierwszej linii w przypadku obecności delecji 17p lub mutacji TP53 u pacjentów niekwalifikujących się do żadnej innej terapii.
• Chłoniak grudkowy (FL): w monoterapii u dorosłych, u których choroba jest oporna na dwie wcześniejsze linie leczenia.

• Nadwrażliwość na idelalisyb lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W badaniach klinicznych nowotworów hematologicznych najczęstszymi reakcjami były zakażenia (70%), neutropenia (55%), zwiększenie aktywności aminotransferaz (53%), biegunka (48%), zwiększenie stężenia trójglicerydów (47%), gorączka (36%), wysypka (30%) i limfocytoza (21%). Najczęstszymi ciężkimi reakcjami (stopnia 3 lub wyższego) były zakażenia (39%), neutropenia (33%), biegunka/zapalenie jelita grubego (22%), zwiększenie aktywności aminotransferaz (15%) i limfocytoza (13%).

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia (w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii i zakażenie wirusem cytomegalii, inne zakażenia oportunistyczne oraz zakażenia bakteryjne i wirusowe, takie jak zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli i posocznica); neutropenia; limfocytoza; biegunka/zapalenie jelita grubego; zwiększenie aktywności aminotransferaz; wysypka; gorączka; zwiększenie stężenia trójglicerydów.

Częste (≥1/100 do <1/10): pneumonitis; uszkodzenie komórek wątroby.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): organizujące się zapalenie płuc.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.

Częstość nieznana: reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

W stopniu 3 lub wyższym zakażenia, neutropenia, limfocytoza, biegunka/zapalenie jelita grubego i zwiększenie aktywności aminotransferaz nadal występowały bardzo często, natomiast pneumonitis, uszkodzenie komórek wątroby, wysypka, gorączka i zwiększenie stężenia trójglicerydów występowały często.

Zakażenia występowały częściej niż w leczeniu kontrolnym, w tym stopnia 3–4; większość dotyczyła układu oddechowego lub były to zdarzenia septyczne, a zidentyfikowano zarówno patogeny konwencjonalne, jak i oportunistyczne, w tym Pneumocystis jirovecii i wirus cytomegalii. Prawie wszystkie przypadki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii, w tym śmiertelne, wystąpiły bez profilaktyki, a niektóre po zakończeniu stosowania idelalisybu. Wysypka miała zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego i prowadziła do przerwania leczenia u 2,1% uczestników. Przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka i DRESS wystąpiły, gdy idelalisyb podawano z innymi lekami wiązanymi z tymi zespołami (bendamustyna, rytuksymab, allopurynol, amoksycylina, sulfametoksazol/trimetoprim); dwa pierwsze wystąpiły w ciągu miesiąca od rozpoczęcia skojarzenia, a niektóre były śmiertelne.

Idelalisyb jest eliminowany głównie przez oksydazę aldehydową, a w mniejszym stopniu przez CYP3A i UGT1A4, a zarówno on, jak i GS-563117 są substratami glikoproteiny P i BCRP. GS-563117 jest silnym inhibitorem CYP3A, dlatego idelalisyb zwiększa stężenia wielu innych leków.

• Induktory CYP3A (ryfampicyna, fenytoina, ziele dziurawca, karbamazepina): ryfampicyna zmniejszyła ekspozycję na idelalisyb o około 75%. Należy unikać umiarkowanych lub silnych induktorów, ponieważ skuteczność może się zmniejszyć.
• Inhibitory CYP3A/P-gp: ketokonazol zwiększył stężenia maksymalne idelalisybu o 26%, a AUC o 79%. Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, ale należy uważniej monitorować działania niepożądane.
• Wrażliwe substraty CYP3A: ekspozycja na doustny midazolam zwiększyła się o około 440% (stężenie maksymalne o około 140%). Hamowanie CYP3A jest nieodwracalne, dlatego prawidłowa aktywność enzymu powraca dopiero w ciągu kilku dni po zakończeniu stosowania idelalisybu.
• Nie łączyć z: alfuzosyną; amiodaronem lub chinidyną; pimozydem lub kwetiapiną; ergotaminą lub dihydroergotaminą; cyzaprydem; lowastatyną lub symwastatyną; syldenafilem w tętniczym nadciśnieniu płucnym; doustnym midazolamem lub triazolamem. Salmeterol nie jest zalecany, a kolchicyny nie należy podawać pacjentom z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.
• Łączyć tylko z monitorowaniem lub dostosowaniem dawki: warfaryną (INR); opioidami, takimi jak fentanyl, alfentanyl, metadon i buprenorfina/nalokson (depresja oddechowa, sedacja); lekami uspokajającymi i nasennymi, takimi jak buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam i zolpidem; trazodonem; karbamazepiną; blokerami kanału wapniowego; azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi; klarytromycyną i telitromycyną (należy rozważyć alternatywy dla klarytromycyny, jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 60 ml/min); ryfabutyną (neutropenia, zapalenie błony naczyniowej oka); inhibitorami proteazy stosowanymi w zapaleniu wątroby typu C; dazatynibem, nilotynibem, winkrystyną i winblastyną; bozentanem; cyklosporyną, syrolimusem i takrolimusem; budezonidem i flutykazonem; atorwastatyną; tadalafilem i syldenafilem w zaburzeniach erekcji. Zawsze należy zapoznać się z SmPC drugiego produktu.
• Inne substraty enzymów: ostrożność w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowanych przez CYP2C8 (paklitaksel) lub przez enzymy indukowalne, takie jak CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i UGT (warfaryna, fenytoina, S-mefenytoina). Nie można wykluczyć hamowania jelitowej P-gp, które mogłoby zwiększyć ekspozycję na wrażliwe substraty, takie jak eteksylan dabigatranu.
• Pokarm: należy unikać produktów z grejpfruta, które hamują metabolizm z udziałem CYP3A i mogą zwiększać stężenia idelalisybu; należy unikać ziela dziurawca. Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Leczenie prowadzi lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Tabletki połyka się w całości, bez żucia i rozkruszania, z jedzeniem lub bez jedzenia.

Zalecana dawka

• 150 mg dwa razy na dobę, kontynuowane do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Podaje się go z rytuksymabem w PBL, a w chłoniaku grudkowym w monoterapii.

Modyfikacja dawki

• Zwiększenie aktywności aminotransferaz: przerwać podawanie w przypadku zwiększenia stopnia 3 lub 4 (AlAT/AspAT powyżej 5-krotności górnej granicy normy). Gdy wartości powrócą do stopnia 1 lub niższego (AlAT/AspAT do 3-krotności górnej granicy), wznowić podawanie w dawce 100 mg dwa razy na dobę; jeśli zwiększenie nie nawróci, dawkę można ponownie zwiększyć do 150 mg dwa razy na dobę według uznania lekarza. Jeśli nawróci, przerwać podawanie do czasu uzyskania stopnia 1 lub niższego, a następnie rozważyć wznowienie w dawce 100 mg dwa razy na dobę.
• Biegunka/zapalenie jelita grubego: przerwać podawanie w stopniu 3 lub 4. Po osiągnięciu stopnia 1 lub niższego wznowić podawanie w dawce 100 mg dwa razy na dobę, z ponownym zwiększeniem do 150 mg, jeśli nie nawróci.
• Pneumonitis: przerwać podawanie w przypadku podejrzenia. Po ustąpieniu, jeśli ponowne leczenie jest właściwe, wznowić podawanie w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Odstawić na stałe w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej objawowej pneumonitis lub organizującego się zapalenia płuc.
• Wysypka: przerwać podawanie w stopniu 3 lub 4. Po osiągnięciu stopnia 1 lub niższego wznowić podawanie w dawce 100 mg dwa razy na dobę, z ponownym zwiększeniem dawki, jeśli nie nawróci.
• Neutropenia: przy bezwzględnej liczbie neutrofilów (ANC) od 1000 do poniżej 1500/mm³ utrzymać dawkowanie. Przy ANC od 500 do poniżej 1000/mm³ utrzymać dawkowanie i kontrolować ANC co najmniej raz w tygodniu. Przy ANC poniżej 500/mm³ przerwać podawanie i kontrolować co najmniej raz w tygodniu do czasu, gdy ANC wyniesie co najmniej 500/mm³, a następnie wznowić podawanie w dawce 100 mg dwa razy na dobę.
• Ciężkie reakcje skórne: przerwać podawanie w przypadku podejrzenia zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka lub DRESS, a w przypadku potwierdzenia odstawić na stałe.

Pominięta dawka

Jeśli dawka została pominięta, a opóźnienie wynosi do 6 godzin, należy ją przyjąć jak najszybciej i kontynuować zwykły schemat. Jeśli opóźnienie wynosi więcej niż 6 godzin, należy ją pominąć i wrócić do zwykłego schematu.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starsze): bez szczególnego dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych (klirens kreatyniny 60–80 ml/min), umiarkowanych (30–59 ml/min) lub ciężkich (15–29 ml/min).
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki na początku leczenia w zaburzeniach łagodnych (Child-Pugh A) lub umiarkowanych (Child-Pugh B), ale należy uważniej monitorować działania niepożądane. W przypadku ciężkich zaburzeń dane są zbyt skąpe, aby zalecić dawkę: stosować ostrożnie i ze wzmożonym monitorowaniem.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Ciężkie zakażenia i profilaktyka

Nie wolno rozpoczynać stosowania idelalisybu u pacjentów z jakimkolwiek objawem toczącego się ogólnoustrojowego zakażenia bakteryjnego, grzybiczego lub wirusowego. Występowały ciężkie i śmiertelne zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (PJP) i wirus cytomegalii (CMV).

• Profilaktykę PJP należy stosować u wszystkich pacjentów przez cały czas leczenia idelalisybem oraz przez 2 do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Długość profilaktyki po leczeniu zależy od oceny klinicznej i może uwzględniać czynniki ryzyka, takie jak jednoczesne stosowanie kortykosteroidów i przedłużona neutropenia.
• Monitorowanie układu oddechowego: pacjentów monitoruje się pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych ze strony układu oddechowego przez cały czas leczenia, a nowe objawy oddechowe powinni niezwłocznie zgłaszać.
• CMV: u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku CMV na początku leczenia lub innymi dowodami przebytego zakażenia CMV zaleca się regularne monitorowanie kliniczne i laboratoryjne. Wiremia CMV bez objawów klinicznych wymaga starannego monitorowania. W przypadku wiremii z objawami klinicznymi należy rozważyć przerwanie podawania idelalisybu do czasu ustąpienia zakażenia; jeśli wznowienie leczenia uznaje się za zasadne, należy rozważyć wyprzedzające leczenie CMV.
• Postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML) zgłaszano po wcześniejszym lub jednoczesnym stosowaniu terapii immunosupresyjnych związanych z PML. Należy ją brać pod uwagę u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi; w przypadku podejrzenia należy zawiesić leczenie do czasu wykluczenia PML i rozważyć skierowanie do neurologa, wykonanie rezonansu magnetycznego (najlepiej z kontrastem) oraz badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC.

Neutropenia

Wystąpiła neutropenia stopnia 3 lub 4, w tym neutropenia z gorączką. Morfologię krwi kontroluje się co najmniej co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a co najmniej raz w tygodniu, gdy ANC jest poniżej 1000/mm³.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3 i 4 (powyżej 5-krotności górnej granicy normy) oraz uszkodzenie komórek wątroby, w tym niewydolność wątroby. Zwiększenia obserwowano zwykle w ciągu pierwszych 12 tygodni, a po przerwaniu leczenia ustępowały; u 26% pacjentów, którzy wznowili leczenie w mniejszej dawce, wystąpił nawrót. AlAT, AspAT i bilirubinę całkowitą kontroluje się co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, następnie według wskazań klinicznych, a co tydzień w przypadku zwiększeń stopnia 2 lub wyższego, aż do powrotu wartości do stopnia 1 lub niższego. Idelalisyb nie był badany w przewlekłym czynnym zapaleniu wątroby, w tym wirusowym zapaleniu wątroby, dlatego w czynnym zapaleniu wątroby należy zachować ostrożność.

Biegunka i zapalenie jelita grubego

Ciężkie zapalenie jelita grubego związane z lekiem występowało stosunkowo późno (miesiące po rozpoczęciu leczenia), czasem z szybkim pogorszeniem, i ustępowało w ciągu kilku tygodni po przerwaniu podawania i leczeniu objawowym (na przykład budezonidem dojelitowym). Doświadczenie u pacjentów z chorobą zapalną jelit w wywiadzie jest bardzo ograniczone.

Pneumonitis i organizujące się zapalenie płuc

Zgłaszano przypadki, w tym niektóre śmiertelne. W przypadku ciężkich zdarzeń płucnych należy przerwać podawanie idelalisybu i poszukać innego wyjaśnienia; należy go odstawić na stałe, jeśli rozpoznano umiarkowaną lub ciężką objawową pneumonitis albo organizujące się zapalenie płuc.

Ciężkie reakcje skórne

Wystąpiły zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i DRESS, ze skutkiem śmiertelnym, gdy idelalisyb podawano z innymi lekami wiązanymi z tymi zespołami. W przypadku podejrzenia należy przerwać podawanie idelalisybu, a w przypadku potwierdzenia odstawić go na stałe.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: idelalisyb może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu. Nie wiadomo, czy idelalisyb zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobiety, które je stosują, powinny dodatkowo stosować metodę barierową.
• Ciąża: nie zaleca się stosowania w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy idelalisyb lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, a ryzyka dla dziecka nie można wykluczyć, dlatego w trakcie leczenia należy przerwać karmienie piersią.
• Płodność: brak danych u ludzi; badania na zwierzętach wskazują na możliwy szkodliwy wpływ na płodność i rozwój płodu.

Substancje pomocnicze

Tabletka 100 mg zawiera azowy barwnik żółcień pomarańczową FCF (E110), który może powodować reakcje alergiczne. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, czyli zasadniczo nie zawiera sodu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Idelalisyb nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Tabletki Zydelig nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w butelce z polietylenu o wysokiej gęstości z zamknięciem z polipropylenu zabezpieczającym przed dziećmi, zawierającej 60 tabletek powlekanych i spiralę poliestrową; każde opakowanie zawiera jedną butelkę.

5 lat.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczeniem recepty lekarskiej (Aneks II B), przy czym leczenie prowadzi lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Idelalisyb jest przyjmowany w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty.