Іделалісиб

Іделалісиб — селективний інгібітор PI3Kδ, дельта-ізоформи фосфатидилінозитол-3-кінази. PI3Kδ є гіперактивною при злоякісних захворюваннях B-клітин і відіграє центральну роль у сигнальних шляхах, що забезпечують проліферацію, виживання, міграцію та утримання злоякісних клітин у лімфоїдній тканині й кістковому мозку. На відміну від ізоформ p110α і p110β, p110δ експресується переважно в лейкоцитах.

Механізм дії

• Інгібування PI3Kδ: іделалісиб блокує зв’язування АТФ із каталітичним доменом PI3Kδ. Це припиняє фосфорилювання ключового ліпідного вторинного месенджера фосфатидилінозитолу та запобігає фосфорилюванню Akt (протеїнкінази B).
• Апоптоз: індукує апоптоз та пригнічує проліферацію в злоякісних лініях B-клітин і в первинних пухлинних клітинах.
• Міграція та утримання: блокуючи передавання сигналу через CXCR4 і CXCR5, індукованого хемокінами CXCL12 і CXCL13, він пригнічує міграцію та утримання злоякісних B-клітин у лімфоїдних тканинах і кістковому мозку.
• Лімфоцитоз: на початку лікування спостерігається тимчасове підвищення кількості лімфоцитів (щонайменше на 50 % вище вихідного рівня й понад 5 000/мм³). За відсутності інших клінічних ознак його не слід розглядати як прогресування захворювання.
• Електрофізіологія серця: при дозі, що у 2,7 раза перевищує максимальну рекомендовану, іделалісиб не подовжував інтервал QT/QTc (менш ніж на 10 мс).
• Резистентність: у клінічних дослідженнях не виявлено механістичного пояснення резистентності до іделалісибу.

Фармакокінетика

• Всмоктування: піки концентрації в плазмі досягаються через 2–4 години після прийому дози з їжею та через 0,5–1,5 години натщесерце. У стані рівноваги при прийомі 150 мг двічі на добу середня пікова концентрація й AUC становлять 1 953 нг/мл і 10 439 нг·год/мл для іделалісибу та 4 039 нг/мл і 39 744 нг·год/мл для його метаболіту GS-563117. Експозиція приблизно пропорційна дозі від 50 до 100 мг і менш ніж пропорційна при дозах понад 100 мг. Жирна їжа підвищувала AUC на 36 % без зміни піку, тому препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Розподіл: на 93–94 % зв’язується з білками плазми; співвідношення концентрацій у крові та плазмі становить близько 0,5, а уявний об’єм розподілу — близько 96 л.
• Метаболізм: головним чином альдегідоксидазою та, меншою мірою, CYP3A і UGT1A4. Єдиний циркулюючий метаболіт, GS-563117, неактивний щодо PI3Kδ, але є потужним інгібітором CYP3A.
• Виведення: термінальний період напіввиведення 8,2 години (діапазон 1,9–37,2), уявний кліренс 14,9 л/год. Після прийому радіоактивно міченої дози 150 мг близько 78 % було виведено з калом і 15 % із сечею.
• Особливі групи пацієнтів: стать і раса не мають клінічно значущого впливу на експозицію. При печінковій недостатності очікується вища експозиція (див. Особливі застереження).

• Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ): у комбінації з ритуксимабом у дорослих, які отримували щонайменше одну попередню терапію, або як терапія першої лінії за наявності делеції 17p чи мутації TP53 у пацієнтів, яким не підходить жодна інша терапія.
• Фолікулярна лімфома (ФЛ): у монотерапії у дорослих, захворювання яких рефрактерне до двох попередніх ліній лікування.

• Гіперчутливість до іделалісибу або до будь-якої з допоміжних речовин.

У клінічних дослідженнях гематологічних злоякісних захворювань найпоширенішими реакціями були інфекції (70 %), нейтропенія (55 %), підвищення активності трансаміназ (53 %), діарея (48 %), підвищення рівня тригліцеридів (47 %), гарячка (36 %), висип (30 %) і лімфоцитоз (21 %). Найпоширенішими тяжкими реакціями (3-го ступеня та вище) були інфекції (39 %), нейтропенія (33 %), діарея/коліт (22 %), підвищення активності трансаміназ (15 %) і лімфоцитоз (13 %).

Дуже часті (≥1/10): інфекції (включно з пневмонією, спричиненою Pneumocystis jirovecii, та цитомегаловірусною інфекцією, іншими опортуністичними інфекціями, а також бактеріальними й вірусними інфекціями, такими як пневмонія, бронхіт і сепсис); нейтропенія; лімфоцитоз; діарея/коліт; підвищення активності трансаміназ; висип; гарячка; підвищення рівня тригліцеридів.

Часті (≥1/100 до <1/10): пневмоніт; гепатоцелюлярне ушкодження.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): організуюча пневмонія.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Частота невідома: лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS).

При 3-му ступені та вище інфекції, нейтропенія, лімфоцитоз, діарея/коліт і підвищення активності трансаміназ залишалися дуже частими, тоді як пневмоніт, гепатоцелюлярне ушкодження, висип, гарячка та підвищення рівня тригліцеридів були частими.

Інфекції, зокрема 3–4-го ступеня, спостерігалися частіше, ніж при контрольному лікуванні; більшість із них стосувалися дихальної системи або були септичними подіями, при цьому було виявлено як звичайних, так і опортуністичних збудників, зокрема Pneumocystis jirovecii та цитомегаловірус. Майже всі випадки пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii, зокрема смертельні, виникли без профілактики, а деякі — після припинення прийому іделалісибу. Висип був загалом легким або помірним і призвів до припинення лікування у 2,1 % учасників. Випадки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу та DRESS виникали при застосуванні іделалісибу разом з іншими лікарськими засобами, пов’язаними з цими синдромами (бендамустин, ритуксимаб, алопуринол, амоксицилін, сульфаметоксазол/триметоприм); перші два виникали протягом одного місяця після початку комбінації, і деякі з них були смертельними.

Іделалісиб виводиться головним чином альдегідоксидазою та, меншою мірою, CYP3A і UGT1A4, а він сам і GS-563117 є субстратами P-глікопротеїну та BCRP. GS-563117 — потужний інгібітор CYP3A, тому іделалісиб підвищує концентрації багатьох інших лікарських засобів.

• Індуктори CYP3A (рифампіцин, фенітоїн, звіробій, карбамазепін): рифампіцин знижував експозицію іделалісибу приблизно на 75 %. Слід уникати помірних або потужних індукторів, оскільки ефективність може знизитися.
• Інгібітори CYP3A/P-gp: кетоконазол підвищував пікові концентрації іделалісибу на 26 %, а AUC — на 79 %. Зміна початкової дози не потрібна, але небажані реакції слід контролювати ретельніше.
• Чутливі субстрати CYP3A: експозиція мідазоламу для прийому всередину зростала приблизно на 440 % (пікова концентрація — приблизно на 140 %). Інгібування CYP3A є незворотним, тому нормальна активність ферменту відновлюється лише протягом кількох днів після припинення прийому іделалісибу.
• Не комбінувати з: альфузозином; аміодароном або хінідином; пімозидом або кветіапіном; ерготаміном або дигідроерготаміном; цизапридом; ловастатином або симвастатином; силденафілом при легеневій артеріальній гіпертензії; мідазоламом для прийому всередину або триазоламом. Сальметерол не рекомендований, а колхіцин не слід призначати пацієнтам із порушенням функції нирок або печінки.
• Комбінувати лише за умови контролю або корекції дози: варфарин (МНВ); опіоїди, такі як фентаніл, альфентаніл, метадон і бупренорфін/налоксон (пригнічення дихання, седація); седативні та снодійні засоби, такі як буспірон, клоразепат, діазепам, естазолам, флуразепам і золпідем; тразодон; карбамазепін; блокатори кальцієвих каналів; азольні протигрибкові засоби; кларитроміцин і телітроміцин (слід розглянути альтернативи кларитроміцину, якщо кліренс креатиніну нижчий за 60 мл/хв); рифабутин (нейтропенія, увеїт); інгібітори протеази вірусу гепатиту C; дазатиніб, нілотиніб, вінкристин і вінбластин; бозентан; циклоспорин, сиролімус і такролімус; будесонід і флутиказон; аторвастатин; тадалафіл і силденафіл при еректильній дисфункції. Завжди слід звертатися до SmPC іншого препарату.
• Інші субстрати ферментів: обережність при застосуванні лікарських засобів з вузьким терапевтичним індексом, що метаболізуються CYP2C8 (паклітаксел) або індукованими ферментами, такими як CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 і UGT (варфарин, фенітоїн, S-мефенітоїн). Не можна виключити інгібування кишкового P-gp, яке могло б підвищити експозицію чутливих субстратів, таких як дабігатрану етексилат.
• Їжа: слід уникати продуктів з грейпфрута, які інгібують метаболізм через CYP3A і можуть підвищувати концентрації іделалісибу; слід уникати звіробою. Таблетки можна приймати з їжею або без неї.

Лікування проводить лікар, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Таблетки ковтають цілими, не розжовуючи й не подрібнюючи, з їжею або без неї.

Рекомендована доза

• 150 мг двічі на добу до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. При ХЛЛ його призначають з ритуксимабом, а при фолікулярній лімфомі — у монотерапії.

Зміна дози

• Підвищення активності трансаміназ: призупинити прийом при підвищенні 3-го або 4-го ступеня (АЛТ/АСТ більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми). Коли показники повертаються до 1-го ступеня або нижче (АЛТ/АСТ до 3 разів вище верхньої межі), відновити прийом у дозі 100 мг двічі на добу; якщо підвищення не повторюється, дозу можна знову збільшити до 150 мг двічі на добу на розсуд лікаря. Якщо підвищення повторюється, призупинити прийом до 1-го ступеня або нижче, потім розглянути відновлення прийому в дозі 100 мг двічі на добу.
• Діарея/коліт: призупинити прийом при 3-му або 4-му ступені. Після зниження до 1-го ступеня або нижче відновити прийом у дозі 100 мг двічі на добу з повторним підвищенням дози до 150 мг, якщо явище не повторюється.
• Пневмоніт: призупинити прийом при підозрі. Після одужання, якщо повторне лікування доречне, відновити прийом у дозі 100 мг двічі на добу. Припинити прийом назавжди при помірному або тяжкому симптомному пневмоніті чи організуючій пневмонії.
• Висип: призупинити прийом при 3-му або 4-му ступені. Після зниження до 1-го ступеня або нижче відновити прийом у дозі 100 мг двічі на добу з повторним підвищенням дози, якщо висип не повторюється.
• Нейтропенія: при абсолютній кількості нейтрофілів (АКН) від 1 000 до менш ніж 1 500/мм³ зберігати дозування. При АКН від 500 до менш ніж 1 000/мм³ зберігати дозування та контролювати АКН не рідше одного разу на тиждень. При АКН менш ніж 500/мм³ перервати прийом і контролювати не рідше одного разу на тиждень, доки АКН не сягне щонайменше 500/мм³, потім відновити прийом у дозі 100 мг двічі на добу.
• Тяжкі шкірні реакції: перервати прийом при підозрі на синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз або DRESS і припинити назавжди у разі підтвердження.

Пропущена доза

Якщо прийом дози пропущено не більш ніж на 6 годин, її слід прийняти якнайшвидше та продовжити прийом за звичайною схемою. Якщо запізнення становить понад 6 годин, дозу слід пропустити й повернутися до звичайної схеми.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старші): специфічної корекції дози не потрібно.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому (кліренс креатиніну 60–80 мл/хв), помірному (30–59 мл/хв) або тяжкому (15–29 мл/хв) порушенні.
• Порушення функції печінки: корекція на початку лікування не потрібна при легкому (клас A за Чайлд-П’ю) або помірному (клас B за Чайлд-П’ю) порушенні, але небажані реакції слід контролювати ретельніше. При тяжкому порушенні даних замало для рекомендації щодо дози: застосовувати з обережністю та посиленим контролем.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у віці до 18 років не встановлені.

Серйозні інфекції та профілактика

Іделалісиб не можна починати застосовувати у пацієнтів із будь-якими ознаками поточної системної бактеріальної, грибкової або вірусної інфекції. Виникали серйозні та смертельні інфекції, зокрема опортуністичні інфекції, такі як пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (ПЦП), та цитомегаловірус (ЦМВ).

• Профілактику ПЦП необхідно проводити в усіх пацієнтів упродовж усього лікування іделалісибом і протягом від 2 до 6 місяців після його припинення. Тривалість профілактики після лікування визначається клінічною оцінкою й може враховувати такі фактори ризику, як супутні кортикостероїди та тривала нейтропенія.
• Контроль дихальної системи: упродовж усього лікування за пацієнтами спостерігають щодо респіраторних ознак і симптомів, а про нові респіраторні симптоми вони мають повідомляти негайно.
• ЦМВ: у пацієнтів із позитивною серологією на ЦМВ на початку лікування або іншими ознаками перенесеної ЦМВ-інфекції рекомендовано регулярний клінічний і лабораторний контроль. Віремія ЦМВ без клінічних ознак потребує ретельного спостереження. При віремії з клінічними ознаками слід розглянути переривання прийому іделалісибу до розв’язання інфекції; якщо відновлення прийому визнано доцільним, слід розглянути випереджувальну терапію ЦМВ.
• Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ) відзначалася на тлі попередньої або супутньої імуносупресивної терапії, пов’язаної з ПМЛ. Її можливість слід розглядати у пацієнтів з новими або наростаючими неврологічними, когнітивними чи поведінковими ознаками; при підозрі лікування призупиняють до виключення ПМЛ і розглядають направлення до невролога, МРТ (бажано з контрастуванням) та дослідження спинномозкової рідини на ДНК вірусу JC.

Нейтропенія

Відзначалася нейтропенія 3-го або 4-го ступеня, зокрема фебрильна нейтропенія. Показники крові контролюють не рідше одного разу на 2 тижні протягом перших 6 місяців лікування та не рідше одного разу на тиждень, доки АКН нижча за 1 000/мм³.

Гепатотоксичність

Повідомлялося про підвищення АЛТ і АСТ 3-го та 4-го ступеня (більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми) та гепатоцелюлярне ушкодження, зокрема печінкову недостатність. Підвищення, як правило, спостерігалися в перші 12 тижнів і минали при перериванні лікування; у 26 % пацієнтів, які відновили прийом у нижчій дозі, відзначався рецидив. АЛТ, АСТ і загальний білірубін контролюють кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців, потім за клінічними показаннями, а при підвищенні 2-го ступеня й вище — щотижня, доки показники не повернуться до 1-го ступеня або нижче. Іделалісиб не вивчався при хронічному активному гепатиті, зокрема вірусному гепатиті, тому при активному гепатиті слід дотримуватися обережності.

Діарея та коліт

Тяжкий коліт, пов’язаний із препаратом, виникав відносно пізно (через кілька місяців після початку лікування), іноді зі швидким погіршенням, і минав протягом кількох тижнів при перериванні прийому та симптоматичному лікуванні (наприклад, будесонідом у кишковорозчинній формі). Досвід застосування у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечнику в анамнезі дуже обмежений.

Пневмоніт і організуюча пневмонія

Повідомлялося про випадки, деякі з яких були смертельними. При серйозних легеневих подіях слід перервати прийом іделалісибу та шукати інше пояснення; прийом слід припинити назавжди, якщо діагностовано помірний або тяжкий симптомний пневмоніт чи організуючу пневмонію.

Тяжкі шкірні реакції

Виникали синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз і DRESS зі смертельними наслідками при застосуванні іделалісибу разом з іншими лікарськими засобами, пов’язаними з цими синдромами. При підозрі прийом іделалісибу слід перервати, а у разі підтвердження — припинити назавжди.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: іделалісиб може завдати шкоди плоду. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати високоефективну контрацепцію під час лікування та протягом 1 місяця після його припинення. Невідомо, чи знижує іделалісиб ефективність гормональних контрацептивів, тому жінкам, які їх застосовують, слід додатково використовувати бар’єрний метод.
• Вагітність: не рекомендується під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацепцію; дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникають іделалісиб або його метаболіти в грудне молоко, і ризик для дитини виключити не можна, тому грудне вигодовування слід припинити на час лікування.
• Фертильність: даних у людей немає; дослідження на тваринах вказують на можливий шкідливий вплив на фертильність і розвиток плода.

Допоміжні речовини

Таблетка 100 мг містить азобарвник захід сонця жовтий FCF (E110), який може спричиняти алергічні реакції. Кожна таблетка містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Іделалісиб не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Таблетки Zydelig не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються у флаконі з поліетилену високої щільності із захищеною від відкривання дітьми поліпропіленовою кришкою, що містить 60 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, і поліефірну спіраль; кожна картонна пачка містить один флакон.

5 років.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим лікарським призначенням (Додаток II B), при цьому лікування проводить лікар, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Іделалісиб приймають удома, тому він постачається пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом.