Idelalisib

Idelalisib ist ein selektiver Inhibitor von PI3Kδ, der Delta-Isoform der Phosphatidylinositol-3-Kinase. PI3Kδ ist bei B-Zell-Malignomen hyperaktiv und spielt eine zentrale Rolle in den Signalwegen, die Proliferation, Überleben, Homing und Retention maligner Zellen im lymphatischen Gewebe und im Knochenmark vorantreiben. Im Gegensatz zu den Isoformen p110α und p110β wird p110δ hauptsächlich in weißen Blutzellen exprimiert.

Wirkmechanismus

• PI3Kδ-Hemmung: Idelalisib blockiert die Bindung von ATP an die katalytische Domäne von PI3Kδ. Dadurch wird die Phosphorylierung des zentralen Lipid-Second-Messengers Phosphatidylinositol unterbunden und die Phosphorylierung von Akt (Proteinkinase B) verhindert.
• Apoptose: Es induziert die Apoptose und hemmt die Proliferation in malignen B-Zell-Linien und in primären Tumorzellen.
• Homing und Retention: Durch die Blockade der CXCR4- und CXCR5-Signalübertragung, die durch die Chemokine CXCL12 und CXCL13 induziert wird, hemmt es das Homing und die Retention maligner B-Zellen im lymphatischen Gewebe und im Knochenmark.
• Lymphozytose: Zu Beginn der Behandlung wird ein vorübergehender Anstieg der Lymphozytenzahl (um mindestens 50 % über dem Ausgangswert und über 5.000/mm³) beobachtet. Er sollte ohne weitere klinische Befunde nicht als Krankheitsprogression gewertet werden.
• Kardiale Elektrophysiologie: Beim 2,7-Fachen der empfohlenen Höchstdosis verlängerte Idelalisib das QT/QTc-Intervall nicht (um weniger als 10 ms).
• Resistenz: In klinischen Studien wurde keine mechanistische Erklärung für eine Resistenz gegen Idelalisib identifiziert.

Pharmakokinetik

• Resorption: Maximale Plasmaspiegel treten 2–4 Stunden nach einer Dosis mit Nahrung und 0,5–1,5 Stunden im nüchternen Zustand auf. Im Steady State unter 150 mg zweimal täglich betragen die mittlere maximale Konzentration und die AUC 1.953 ng/ml bzw. 10.439 ng·h/ml für Idelalisib und 4.039 ng/ml bzw. 39.744 ng·h/ml für seinen Metaboliten GS-563117. Die Exposition ist von 50 bis 100 mg annähernd dosisproportional und oberhalb von 100 mg weniger als dosisproportional. Eine fettreiche Mahlzeit erhöhte die AUC um 36 %, ohne die maximale Konzentration zu verändern, sodass es unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden kann.
• Verteilung: Zu 93–94 % an Plasmaproteine gebunden; das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt etwa 0,5 und das scheinbare Verteilungsvolumen etwa 96 l.
• Metabolismus: Hauptsächlich durch Aldehydoxidase und in geringerem Maße durch CYP3A und UGT1A4. Der einzige zirkulierende Metabolit, GS-563117, ist gegen PI3Kδ inaktiv, aber ein starker CYP3A-Inhibitor.
• Elimination: Terminale Halbwertszeit 8,2 Stunden (Bereich 1,9–37,2) und scheinbare Clearance 14,9 l/h. Nach einer radioaktiv markierten Dosis von 150 mg wurden etwa 78 % in den Fäzes und 15 % im Urin ausgeschieden.
• Besondere Patientengruppen: Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition. Bei Leberfunktionsstörung wird eine höhere Exposition erwartet (siehe Besondere Hinweise).

• Chronische lymphatische Leukämie (CLL): in Kombination mit Rituximab bei Erwachsenen, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben, oder als Erstlinientherapie bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder TP53-Mutation bei Patienten, die für keine andere Therapie geeignet sind.
• Follikuläres Lymphom (FL): als Monotherapie bei Erwachsenen, deren Erkrankung gegenüber zwei vorangegangenen Behandlungslinien refraktär ist.

• Überempfindlichkeit gegen Idelalisib oder einen der sonstigen Bestandteile.

In klinischen Studien bei hämatologischen Malignomen waren die häufigsten Reaktionen Infektionen (70 %), Neutropenie (55 %), erhöhte Transaminasen (53 %), Diarrhö (48 %), erhöhte Triglyzeride (47 %), Pyrexie (36 %), Hautausschlag (30 %) und Lymphozytose (21 %). Die häufigsten schweren Reaktionen (Grad 3 oder höher) waren Infektionen (39 %), Neutropenie (33 %), Diarrhö/Kolitis (22 %), erhöhte Transaminasen (15 %) und Lymphozytose (13 %).

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen (einschließlich Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie und Zytomegalievirus-Infektion, anderer opportunistischer Infektionen sowie bakterieller und viraler Infektionen wie Pneumonie, Bronchitis und Sepsis); Neutropenie; Lymphozytose; Diarrhö/Kolitis; erhöhte Transaminasen; Hautausschlag; Pyrexie; erhöhte Triglyzeride.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Pneumonitis; hepatozelluläre Schädigung.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): organisierende Pneumonie.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Nicht bekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Bei Grad 3 oder höher blieben Infektionen, Neutropenie, Lymphozytose, Diarrhö/Kolitis und erhöhte Transaminasen sehr häufig, während Pneumonitis, hepatozelluläre Schädigung, Hautausschlag, Pyrexie und erhöhte Triglyzeride häufig waren.

Infektionen traten häufiger auf als unter der Kontrollbehandlung, auch solche vom Grad 3–4; die meisten betrafen die Atemwege oder waren septische Ereignisse, und es wurden sowohl konventionelle als auch opportunistische Erreger identifiziert, darunter Pneumocystis jirovecii und Zytomegalievirus. Nahezu alle Fälle von Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, auch tödliche, traten ohne Prophylaxe auf, und einige traten nach dem Absetzen von Idelalisib auf. Der Hautausschlag war im Allgemeinen leicht bis mäßig und führte bei 2,1 % der Studienteilnehmer zum Abbruch. Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse und DRESS traten auf, wenn Idelalisib zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wurde, die mit diesen Syndromen in Verbindung gebracht werden (Bendamustin, Rituximab, Allopurinol, Amoxicillin, Sulfamethoxazol/Trimethoprim); die ersten beiden traten innerhalb eines Monats nach der Kombination auf, und einige verliefen tödlich.

Idelalisib wird hauptsächlich durch Aldehydoxidase und in geringerem Maße durch CYP3A und UGT1A4 eliminiert; es und GS-563117 sind Substrate von P-Glykoprotein und BCRP. GS-563117 ist ein starker CYP3A-Inhibitor, sodass Idelalisib die Spiegel vieler anderer Arzneimittel erhöht.

• CYP3A-Induktoren (Rifampicin, Phenytoin, Johanniskraut, Carbamazepin): Rifampicin senkte die Idelalisib-Exposition um etwa 75 %. Mäßige oder starke Induktoren sind zu vermeiden, da die Wirksamkeit abnehmen kann.
• CYP3A/P-gp-Inhibitoren: Ketoconazol erhöhte die maximalen Idelalisib-Spiegel um 26 % und die AUC um 79 %. Eine Änderung der Anfangsdosis ist nicht erforderlich, die Nebenwirkungen sollten jedoch engmaschiger überwacht werden.
• Empfindliche CYP3A-Substrate: Die Exposition gegenüber oralem Midazolam stieg um etwa 440 % (maximale Konzentration um etwa 140 %). Die CYP3A-Hemmung ist irreversibel, sodass die normale Enzymaktivität erst über mehrere Tage nach dem Absetzen von Idelalisib zurückkehrt.
• Nicht kombinieren mit: Alfuzosin; Amiodaron oder Chinidin; Pimozid oder Quetiapin; Ergotamin oder Dihydroergotamin; Cisaprid; Lovastatin oder Simvastatin; Sildenafil bei pulmonaler arterieller Hypertonie; oralem Midazolam oder Triazolam. Salmeterol wird nicht empfohlen, und Colchicin sollte Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht gegeben werden.
• Nur unter Überwachung oder Dosisanpassung kombinieren: Warfarin (INR); Opioide wie Fentanyl, Alfentanil, Methadon und Buprenorphin/Naloxon (Atemdepression, Sedierung); Sedativa und Hypnotika wie Buspiron, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam und Zolpidem; Trazodon; Carbamazepin; Calciumkanalblocker; Azol-Antimykotika; Clarithromycin und Telithromycin (bei einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min sind Alternativen zu Clarithromycin in Erwägung zu ziehen); Rifabutin (Neutropenie, Uveitis); Proteaseinhibitoren gegen Hepatitis C; Dasatinib, Nilotinib, Vincristin und Vinblastin; Bosentan; Ciclosporin, Sirolimus und Tacrolimus; Budesonid und Fluticason; Atorvastatin; Tadalafil und Sildenafil bei erektiler Dysfunktion. Die Fachinformation des anderen Arzneimittels sollte stets konsultiert werden.
• Andere Enzymsubstrate: Vorsicht bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, die über CYP2C8 (Paclitaxel) oder über induzierbare Enzyme wie CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 und UGT (Warfarin, Phenytoin, S-Mephenytoin) verstoffwechselt werden. Eine Hemmung des intestinalen P-gp, die die Exposition gegenüber empfindlichen Substraten wie Dabigatranetexilat erhöhen könnte, kann nicht ausgeschlossen werden.
• Nahrung: Grapefruitprodukte, die den CYP3A-Metabolismus hemmen und die Idelalisib-Spiegel erhöhen können, sind zu vermeiden; Johanniskraut ist zu vermeiden. Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Behandlung wird von einem Arzt durchgeführt, der in der Anwendung von Krebstherapien erfahren ist. Die Tabletten werden im Ganzen geschluckt, nicht zerkaut oder zerdrückt, mit oder ohne Nahrung.

Empfohlene Dosis

• 150 mg zweimal täglich, fortgesetzt bis zur Krankheitsprogression oder bis zu inakzeptabler Toxizität. Es wird bei CLL mit Rituximab und bei follikulärem Lymphom allein gegeben.

Dosisanpassung

• Erhöhte Transaminasen: Bei einer Erhöhung vom Grad 3 oder 4 (ALT/AST über dem 5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs) aussetzen. Wenn die Werte auf Grad 1 oder darunter zurückgegangen sind (ALT/AST bis zum 3-Fachen der Obergrenze), mit 100 mg zweimal täglich wieder beginnen; tritt die Erhöhung nicht erneut auf, kann die Dosis nach Ermessen des Arztes wieder auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden. Tritt sie erneut auf, bis Grad 1 oder weniger aussetzen und dann einen Neubeginn mit 100 mg zweimal täglich erwägen.
• Diarrhö/Kolitis: Bei Grad 3 oder 4 aussetzen. Sobald Grad 1 oder darunter erreicht ist, mit 100 mg zweimal täglich wieder beginnen, mit erneuter Steigerung auf 150 mg, wenn sie nicht erneut auftritt.
• Pneumonitis: Bei Verdacht aussetzen. Nach Abklingen und wenn eine erneute Behandlung angemessen ist, mit 100 mg zweimal täglich wieder beginnen. Bei mäßiger oder schwerer symptomatischer Pneumonitis oder organisierender Pneumonie dauerhaft absetzen.
• Hautausschlag: Bei Grad 3 oder 4 aussetzen. Sobald Grad 1 oder darunter erreicht ist, mit 100 mg zweimal täglich wieder beginnen, mit erneuter Dosissteigerung, wenn er nicht erneut auftritt.
• Neutropenie: Bei einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von 1.000 bis unter 1.500/mm³ die Dosierung beibehalten. Bei ANC von 500 bis unter 1.000/mm³ die Dosierung beibehalten und die ANC mindestens wöchentlich kontrollieren. Bei ANC unter 500/mm³ die Dosierung unterbrechen und mindestens wöchentlich kontrollieren, bis die ANC mindestens 500/mm³ beträgt, dann mit 100 mg zweimal täglich wieder beginnen.
• Schwere Hautreaktionen: Bei Verdacht auf Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder DRESS unterbrechen und bei Bestätigung dauerhaft absetzen.

Vergessene Dosis

Wird eine Dosis um bis zu 6 Stunden verspätet eingenommen, ist sie so bald wie möglich einzunehmen und der übliche Einnahmeplan fortzusetzen. Beträgt die Verspätung mehr als 6 Stunden, ist die Dosis auszulassen und der übliche Einnahmeplan fortzusetzen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre oder älter): keine spezifische Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter (Kreatinin-Clearance 60–80 ml/min), mäßiger (30–59 ml/min) oder schwerer (15–29 ml/min) Funktionsstörung.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei Behandlungsbeginn bei leichter (Child-Pugh A) oder mäßiger (Child-Pugh B) Funktionsstörung, die Nebenwirkungen sollten jedoch engmaschiger überwacht werden. Bei schwerer Funktionsstörung liegen zu wenige Daten für eine Dosisempfehlung vor: mit Vorsicht und intensivierter Überwachung anwenden.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Schwerwiegende Infektionen und Prophylaxe

Die Behandlung mit Idelalisib darf bei Patienten mit Anzeichen einer bestehenden systemischen bakteriellen, Pilz- oder Virusinfektion nicht begonnen werden. Es sind schwerwiegende und tödliche Infektionen aufgetreten, darunter opportunistische Infektionen wie die Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP) und das Zytomegalievirus (CMV).

• PJP-Prophylaxe muss bei allen Patienten während der gesamten Idelalisib-Behandlung und für 2 bis 6 Monate nach deren Beendigung gegeben werden. Die Dauer der Prophylaxe nach der Behandlung liegt im klinischen Ermessen und kann Risikofaktoren wie gleichzeitige Kortikosteroide und anhaltende Neutropenie berücksichtigen.
• Überwachung der Atemwege: Die Patienten werden während der gesamten Behandlung auf respiratorische Anzeichen und Symptome überwacht und sollten neue respiratorische Symptome umgehend melden.
• CMV: Bei Patienten mit positiver CMV-Serologie zu Beginn oder anderen Hinweisen auf eine frühere CMV-Infektion werden regelmäßige klinische und labordiagnostische Kontrollen empfohlen. Eine CMV-Virämie ohne klinische Anzeichen erfordert eine sorgfältige Überwachung. Bei Virämie mit klinischen Anzeichen ist eine Unterbrechung von Idelalisib bis zum Abklingen der Infektion in Erwägung zu ziehen; wenn eine Wiederaufnahme für sinnvoll erachtet wird, ist eine präemptive CMV-Therapie in Erwägung zu ziehen.
• Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) wurde bei vorangegangenen oder gleichzeitigen immunsuppressiven Therapien berichtet, die mit PML in Verbindung gebracht werden. Sie ist bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden neurologischen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen in Betracht zu ziehen; bei Verdacht ist die Behandlung auszusetzen, bis eine PML ausgeschlossen ist, und die Überweisung an einen Neurologen, eine MRT (vorzugsweise mit Kontrastmittel) sowie eine Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA in Erwägung zu ziehen.

Neutropenie

Es ist eine Neutropenie vom Grad 3 oder 4 aufgetreten, einschließlich febriler Neutropenie. Das Blutbild wird in den ersten 6 Behandlungsmonaten mindestens alle 2 Wochen und, solange die ANC unter 1.000/mm³ liegt, mindestens wöchentlich kontrolliert.

Hepatotoxizität

Es wurden ALT- und AST-Erhöhungen vom Grad 3 und 4 (über dem 5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs) sowie hepatozelluläre Schädigungen, einschließlich Leberversagen, berichtet. Die Anstiege wurden im Allgemeinen innerhalb der ersten 12 Wochen beobachtet und bildeten sich nach Unterbrechung zurück; bei 26 % der Patienten, die mit einer niedrigeren Dosis wieder begannen, kam es zu einem erneuten Auftreten. ALT, AST und Gesamtbilirubin werden in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen, danach nach klinischer Indikation und bei Erhöhungen vom Grad 2 oder höher wöchentlich kontrolliert, bis die Werte auf Grad 1 oder darunter zurückgegangen sind. Idelalisib wurde bei chronischer aktiver Hepatitis, einschließlich viraler Hepatitis, nicht untersucht; daher ist bei aktiver Hepatitis Vorsicht geboten.

Diarrhö und Kolitis

Eine schwere arzneimittelbedingte Kolitis trat relativ spät auf (Monate nach Behandlungsbeginn), manchmal mit rascher Verschlechterung, und klang innerhalb weniger Wochen nach Dosisunterbrechung und symptomatischer Behandlung (zum Beispiel mit enterischem Budesonid) ab. Die Erfahrungen bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen in der Anamnese sind sehr begrenzt.

Pneumonitis und organisierende Pneumonie

Es wurden Fälle berichtet, einige davon mit tödlichem Ausgang. Bei schwerwiegenden Lungenereignissen ist Idelalisib zu unterbrechen und nach einer anderen Erklärung zu suchen; bei Diagnose einer mäßigen oder schweren symptomatischen Pneumonitis oder organisierenden Pneumonie ist es dauerhaft abzusetzen.

Schwere Hautreaktionen

Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und DRESS sind aufgetreten, mit tödlichem Ausgang, wenn Idelalisib zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wurde, die mit diesen Syndromen in Verbindung gebracht werden. Bei Verdacht ist Idelalisib zu unterbrechen und bei Bestätigung dauerhaft abzusetzen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Idelalisib kann den Fötus schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 1 Monat nach deren Beendigung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Es ist nicht bekannt, ob Idelalisib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringert; Frauen, die diese anwenden, sollten daher zusätzlich eine Barrieremethode verwenden.
• Schwangerschaft: nicht empfohlen während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden; Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Idelalisib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden; daher sollte das Stillen während der Behandlung eingestellt werden.
• Fertilität: keine Daten beim Menschen; Tierstudien weisen auf mögliche schädliche Wirkungen auf die Fertilität und die fetale Entwicklung hin.

Sonstige Bestandteile

Die 100-mg-Tablette enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E110), der allergische Reaktionen hervorrufen kann. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, ist also im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Idelalisib hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zydelig-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in einer Flasche aus Polyethylen hoher Dichte mit kindergesichertem Polypropylen-Verschluss geliefert, die 60 Filmtabletten und eine Polyesterspirale enthält; jeder Umkarton enthält eine Flasche.

5 Jahre.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx), unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B), wobei die Behandlung von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt durchgeführt wird. Idelalisib wird zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.