Idelalisib

Idelalisib è un inibitore selettivo di PI3Kδ, l’isoforma delta della fosfatidilinositolo 3-chinasi. PI3Kδ è iperattiva nelle neoplasie maligne delle cellule B ed è centrale nelle vie di segnalazione che promuovono la proliferazione, la sopravvivenza, il homing e la ritenzione delle cellule maligne nel tessuto linfoide e nel midollo osseo. A differenza delle isoforme p110α e p110β, p110δ è espressa principalmente nei globuli bianchi.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di PI3Kδ: idelalisib blocca il legame dell’ATP al dominio catalitico di PI3Kδ. Ciò interrompe la fosforilazione del secondo messaggero lipidico chiave fosfatidilinositolo e impedisce la fosforilazione di Akt (proteina chinasi B).
• Apoptosi: induce l’apoptosi e inibisce la proliferazione nelle linee cellulari B maligne e nelle cellule tumorali primarie.
• Homing e ritenzione: bloccando la segnalazione di CXCR4 e CXCR5, indotta dalle chemochine CXCL12 e CXCL13, inibisce il homing e la ritenzione delle cellule B maligne nei tessuti linfoidi e nel midollo osseo.
• Linfocitosi: all’inizio del trattamento si osserva un aumento temporaneo della conta dei linfociti (almeno il 50% al di sopra del basale e superiore a 5.000/mm³). Non deve essere considerato progressione della malattia in assenza di altri riscontri clinici.
• Elettrofisiologia cardiaca: a 2,7 volte la dose massima raccomandata idelalisib non ha prolungato l’intervallo QT/QTc (di meno di 10 ms).
• Resistenza: negli studi clinici non è stata identificata alcuna spiegazione meccanicistica della resistenza a idelalisib.

Farmacocinetica

• Assorbimento: i picchi di concentrazione plasmatica si verificano 2–4 ore dopo una dose assunta con il cibo e 0,5–1,5 ore a digiuno. Allo steady state con 150 mg due volte al giorno, la concentrazione di picco media e l’AUC sono 1.953 ng/ml e 10.439 ng·h/ml per idelalisib, e 4.039 ng/ml e 39.744 ng·h/ml per il suo metabolita GS-563117. L’esposizione è approssimativamente proporzionale alla dose da 50 a 100 mg e meno che proporzionale oltre i 100 mg. Un pasto ricco di grassi ha aumentato l’AUC del 36% senza modificare il picco, per cui può essere assunto indipendentemente dai pasti.
• Distribuzione: legato per il 93–94% alle proteine plasmatiche; il rapporto sangue-plasma è di circa 0,5 e il volume di distribuzione apparente di circa 96 l.
• Metabolismo: principalmente dall’aldeide ossidasi e, in misura minore, da CYP3A e UGT1A4. L’unico metabolita circolante, GS-563117, è inattivo contro PI3Kδ ma è un forte inibitore di CYP3A.
• Eliminazione: emivita terminale di 8,2 ore (intervallo 1,9–37,2) e clearance apparente di 14,9 l/h. Dopo una dose di 150 mg marcata con radioisotopo, circa il 78% è stato escreto nelle feci e il 15% nelle urine.
• Popolazioni speciali: sesso e razza non hanno un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione. Si prevede che l’esposizione sia maggiore nella compromissione epatica (vedere Avvertenze speciali).

• Leucemia linfatica cronica (LLC): in associazione con rituximab, negli adulti che hanno ricevuto almeno una terapia precedente, oppure come trattamento di prima linea in presenza di delezione 17p o mutazione di TP53 nei pazienti non idonei a nessun’altra terapia.
• Linfoma follicolare (FL): in monoterapia negli adulti la cui malattia è refrattaria a due precedenti linee di trattamento.

• Ipersensibilità a idelalisib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Negli studi clinici sulle neoplasie ematologiche, le reazioni più frequenti sono state infezioni (70%), neutropenia (55%), aumento delle transaminasi (53%), diarrea (48%), aumento dei trigliceridi (47%), piressia (36%), eruzione cutanea (30%) e linfocitosi (21%). Le reazioni gravi (di grado 3 o superiore) più frequenti sono state infezioni (39%), neutropenia (33%), diarrea/colite (22%), aumento delle transaminasi (15%) e linfocitosi (13%).

Molto comuni (≥1/10): infezioni (comprese la polmonite da Pneumocystis jirovecii e l’infezione da citomegalovirus, altre infezioni opportunistiche e infezioni batteriche e virali come polmonite, bronchite e sepsi); neutropenia; linfocitosi; diarrea/colite; aumento delle transaminasi; eruzione cutanea; piressia; aumento dei trigliceridi.

Comuni (≥1/100, <1/10): pneumonite; danno epatocellulare.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): polmonite organizzata.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Al grado 3 o superiore, infezioni, neutropenia, linfocitosi, diarrea/colite e aumento delle transaminasi sono rimasti molto comuni, mentre pneumonite, danno epatocellulare, eruzione cutanea, piressia e aumento dei trigliceridi sono stati comuni.

Le infezioni sono state più frequenti, comprese quelle di grado 3–4, rispetto al trattamento di controllo; la maggior parte interessava l’apparato respiratorio o erano eventi settici, e sono stati identificati sia patogeni convenzionali sia opportunisti, tra cui Pneumocystis jirovecii e citomegalovirus. Quasi tutti i casi di polmonite da Pneumocystis jirovecii, compresi quelli fatali, si sono verificati in assenza di profilassi, e alcuni dopo l’interruzione di idelalisib. L’eruzione cutanea è stata in genere da lieve a moderata e ha portato alla sospensione nel 2,1% dei soggetti. Si sono verificati casi di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e DRESS quando idelalisib è stato somministrato con altri medicinali associati a queste sindromi (bendamustina, rituximab, allopurinolo, amoxicillina, sulfametoxazolo/trimetoprim); le prime due si sono verificate entro un mese dall’associazione e alcune sono state fatali.

Idelalisib viene eliminato principalmente dall’aldeide ossidasi e, in misura minore, da CYP3A e UGT1A4, ed esso e GS-563117 sono substrati della glicoproteina P e di BCRP. GS-563117 è un forte inibitore di CYP3A, pertanto idelalisib aumenta i livelli di molti altri medicinali.

• Induttori del CYP3A (rifampicina, fenitoina, erba di San Giovanni, carbamazepina): la rifampicina ha ridotto l’esposizione a idelalisib di circa il 75%. Evitare gli induttori moderati o forti perché l’efficacia può diminuire.
• Inibitori del CYP3A/P-gp: il ketoconazolo ha aumentato i picchi di idelalisib del 26% e l’AUC del 79%. Non è necessaria alcuna modifica della dose iniziale, ma le reazioni avverse devono essere monitorate più attentamente.
• Substrati sensibili del CYP3A: l’esposizione a midazolam orale è aumentata di circa il 440% (picco di circa il 140%). L’inibizione del CYP3A è irreversibile, pertanto la normale attività enzimatica si ripristina solo nell’arco di diversi giorni dopo l’interruzione di idelalisib.
• Non associare a: alfuzosina; amiodarone o chinidina; pimozide o quetiapina; ergotamina o diidroergotamina; cisapride; lovastatina o simvastatina; sildenafil per l’ipertensione arteriosa polmonare; midazolam orale o triazolam. Salmeterolo non è raccomandato e colchicina non deve essere somministrata a pazienti con compromissione renale o epatica.
• Associare solo con monitoraggio o aggiustamento della dose: warfarin (INR); oppioidi come fentanil, alfentanil, metadone e buprenorfina/naloxone (depressione respiratoria, sedazione); sedativi e ipnotici come buspirone, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam e zolpidem; trazodone; carbamazepina; calcio-antagonisti; antimicotici azolici; claritromicina e telitromicina (valutare alternative alla claritromicina se la clearance della creatinina è inferiore a 60 ml/min); rifabutina (neutropenia, uveite); inibitori della proteasi dell’epatite C; dasatinib, nilotinib, vincristina e vinblastina; bosentan; ciclosporina, sirolimus e tacrolimus; budesonide e fluticasone; atorvastatina; tadalafil e sildenafil per la disfunzione erettile. Il RCP dell’altro medicinale deve sempre essere consultato.
• Altri substrati enzimatici: cautela con i medicinali a indice terapeutico ristretto metabolizzati da CYP2C8 (paclitaxel) o da enzimi inducibili come CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 e UGT (warfarin, fenitoina, S-mefenitoina). Non può essere esclusa l’inibizione della P-gp intestinale, che potrebbe aumentare l’esposizione a substrati sensibili come dabigatran etexilato.
• Alimenti: evitare i prodotti a base di pompelmo, che inibiscono il metabolismo del CYP3A e possono aumentare i livelli di idelalisib; evitare l’erba di San Giovanni. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo.

Il trattamento è condotto da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Le compresse vengono deglutite intere, senza masticarle né frantumarle, con o senza cibo.

Dose raccomandata

• 150 mg due volte al giorno, proseguiti fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Viene somministrato con rituximab nella LLC e da solo nel linfoma follicolare.

Modifica della dose

• Aumento delle transaminasi: sospendere in caso di aumento di grado 3 o 4 (ALT/AST superiori a 5 volte il limite superiore della norma). Quando i valori tornano al grado 1 o inferiore (ALT/AST fino a 3 volte il limite superiore), riprendere con 100 mg due volte al giorno; se non si ripresenta, la dose può essere nuovamente aumentata a 150 mg due volte al giorno a discrezione del medico. Se si ripresenta, sospendere fino al grado 1 o inferiore, quindi valutare la ripresa con 100 mg due volte al giorno.
• Diarrea/colite: sospendere in caso di grado 3 o 4. Una volta raggiunto il grado 1 o inferiore, riprendere con 100 mg due volte al giorno, con nuovo aumento a 150 mg se non si ripresenta.
• Pneumonite: sospendere se sospetta. Dopo la risoluzione, e se il ritrattamento è appropriato, riprendere con 100 mg due volte al giorno. Interrompere definitivamente in caso di pneumonite sintomatica moderata o grave o di polmonite organizzata.
• Eruzione cutanea: sospendere in caso di grado 3 o 4. Una volta raggiunto il grado 1 o inferiore, riprendere con 100 mg due volte al giorno, con nuovo aumento della dose se non si ripresenta.
• Neutropenia: con una conta assoluta dei neutrofili (ANC) da 1.000 a meno di 1.500/mm³, mantenere la dose. Con ANC da 500 a meno di 1.000/mm³, mantenere la dose e monitorare l’ANC almeno una volta alla settimana. Con ANC inferiore a 500/mm³, interrompere la somministrazione e monitorare almeno una volta alla settimana fino a quando l’ANC non è almeno 500/mm³, quindi riprendere con 100 mg due volte al giorno.
• Reazioni cutanee gravi: interrompere in caso di sospetta sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o DRESS, e interrompere definitivamente se confermata.

Dose dimenticata

Se una dose viene dimenticata con un ritardo fino a 6 ore, assumerla il prima possibile e proseguire con lo schema abituale. Se il ritardo è superiore a 6 ore, saltarla e riprendere lo schema abituale.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni o più): nessun aggiustamento specifico della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (clearance della creatinina 60–80 ml/min), moderata (30–59 ml/min) o grave (15–29 ml/min).
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento all’inizio del trattamento nella compromissione lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B), ma le reazioni avverse devono essere monitorate più attentamente. Per la compromissione grave i dati sono troppo scarsi per una raccomandazione posologica: usare con cautela e con monitoraggio intensificato.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Infezioni gravi e profilassi

Idelalisib non deve essere iniziato nei pazienti con qualsiasi evidenza di infezione sistemica batterica, fungina o virale in corso. Si sono verificate infezioni gravi e fatali, comprese infezioni opportunistiche come la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP) e il citomegalovirus (CMV).

• La profilassi della PJP deve essere somministrata a tutti i pazienti per tutta la durata del trattamento con idelalisib e da 2 a 6 mesi dopo la sua interruzione. La durata della profilassi dopo il trattamento è una questione di giudizio clinico e può tenere conto di fattori di rischio come i corticosteroidi concomitanti e la neutropenia prolungata.
• Monitoraggio respiratorio: i pazienti vengono monitorati per segni e sintomi respiratori durante tutto il trattamento e devono segnalare tempestivamente qualsiasi nuovo sintomo respiratorio.
• CMV: nei pazienti con sierologia positiva per CMV all’inizio o con altre evidenze di pregressa infezione da CMV si raccomanda un monitoraggio clinico e di laboratorio regolare. La viremia da CMV senza segni clinici richiede un monitoraggio attento. In presenza di viremia e segni clinici, valutare l’interruzione di idelalisib fino alla risoluzione dell’infezione; se la ripresa è ritenuta opportuna, valutare una terapia anti-CMV preventiva.
• La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è stata segnalata con terapie immunosoppressive precedenti o concomitanti associate alla PML. Va presa in considerazione nei pazienti con segni neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento; se sospetta, sospendere il trattamento fino all’esclusione della PML e valutare l’invio a un neurologo, la risonanza magnetica (preferibilmente con mezzo di contrasto) e l’analisi del liquido cerebrospinale per il DNA del virus JC.

Neutropenia

Si è verificata neutropenia di grado 3 o 4, compresa la neutropenia febbrile. L’emocromo viene monitorato almeno ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di trattamento e almeno una volta alla settimana finché l’ANC è inferiore a 1.000/mm³.

Epatotossicità

Sono stati segnalati aumenti di ALT e AST di grado 3 e 4 (superiori a 5 volte il limite superiore della norma) e danno epatocellulare, compresa l’insufficienza epatica. Gli aumenti sono stati osservati in genere entro le prime 12 settimane e si sono risolti con l’interruzione; il 26% dei pazienti che hanno ripreso con una dose inferiore ha avuto una recidiva. ALT, AST e bilirubina totale vengono monitorate ogni 2 settimane per i primi 3 mesi, poi secondo indicazione clinica, e ogni settimana in caso di aumenti di grado 2 o superiore fino a quando i valori tornano al grado 1 o inferiore. Idelalisib non è stato studiato nell’epatite cronica attiva, compresa l’epatite virale, pertanto occorre cautela nell’epatite attiva.

Diarrea e colite

La colite grave correlata al farmaco si è verificata in modo relativamente tardivo (mesi dopo l’inizio), talvolta con rapido peggioramento, e si è risolta entro alcune settimane con l’interruzione della dose e il trattamento sintomatico (ad esempio budesonide gastroresistente). L’esperienza nei pazienti con anamnesi di malattia infiammatoria intestinale è molto limitata.

Pneumonite e polmonite organizzata

Sono stati segnalati casi, alcuni fatali. In caso di eventi polmonari gravi, interrompere idelalisib e cercare un’altra spiegazione; interromperlo definitivamente se viene diagnosticata una pneumonite sintomatica moderata o grave o una polmonite organizzata.

Reazioni cutanee gravi

Si sono verificati sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e DRESS, con esito fatale quando idelalisib è stato somministrato con altri medicinali associati a queste sindromi. Interrompere idelalisib in caso di sospetto e interromperlo definitivamente se confermato.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: idelalisib può causare danni al feto. Le donne in età fertile devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per 1 mese dopo la sua interruzione. Non è noto se idelalisib riduca l’efficacia dei contraccettivi ormonali, pertanto le donne che li usano devono aggiungere un metodo di barriera.
• Gravidanza: non raccomandato durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione; gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.
• Allattamento: non è noto se idelalisib o i suoi metaboliti passino nel latte materno e un rischio per il lattante non può essere escluso, pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: nessun dato nell’uomo; gli studi sugli animali indicano possibili effetti dannosi sulla fertilità e sullo sviluppo fetale.

Eccipienti

La compressa da 100 mg contiene il colorante azoico giallo tramonto FCF (E110), che può causare reazioni allergiche. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, ovvero è essenzialmente priva di sodio.

Effetti sulla capacità di guidare

Idelalisib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le compresse di Zydelig non richiedono condizioni particolari di conservazione. Sono fornite in un flacone di polietilene ad alta densità con chiusura di sicurezza a prova di bambino in polipropilene, contenente 60 compresse rivestite con film e una spirale di poliestere; ogni scatola contiene un flacone.

5 anni.

Solo con prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B), con trattamento condotto da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Idelalisib viene assunto a domicilio, pertanto viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.