Idélalisib

L’idélalisib est un inhibiteur sélectif de la PI3Kδ, l’isoforme delta de la phosphatidylinositol 3-kinase. La PI3Kδ est hyperactive dans les hémopathies malignes à cellules B et joue un rôle central dans les voies de signalisation qui favorisent la prolifération, la survie, la migration et la rétention des cellules malignes dans le tissu lymphoïde et la moelle osseuse. Contrairement aux isoformes p110α et p110β, la p110δ est principalement exprimée dans les globules blancs.

Mécanisme d’action

• Inhibition de la PI3Kδ : l’idélalisib bloque la liaison de l’ATP au domaine catalytique de la PI3Kδ. Cela interrompt la phosphorylation du second messager lipidique clé, le phosphatidylinositol, et empêche la phosphorylation d’Akt (protéine kinase B).
• Apoptose : il induit l’apoptose et inhibe la prolifération dans les lignées cellulaires B malignes et dans les cellules tumorales primaires.
• Migration et rétention : en bloquant la signalisation de CXCR4 et CXCR5, induite par les chimiokines CXCL12 et CXCL13, il inhibe la migration et la rétention des cellules B malignes dans les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse.
• Lymphocytose : au début du traitement, une élévation transitoire du nombre de lymphocytes (au moins 50 % au-dessus de la valeur initiale et supérieure à 5 000/mm³) est observée. Elle ne doit pas être considérée comme une progression de la maladie en l’absence d’autres signes cliniques.
• Électrophysiologie cardiaque : à 2,7 fois la dose maximale recommandée, l’idélalisib n’a pas allongé l’intervalle QT/QTc (de moins de 10 ms).
• Résistance : aucune explication mécanistique de la résistance à l’idélalisib n’a été identifiée dans les études cliniques.

Pharmacocinétique

• Absorption : les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 2–4 heures après une dose prise avec de la nourriture et 0,5–1,5 heure à jeun. À l’état d’équilibre sous 150 mg deux fois par jour, la concentration maximale moyenne et l’ASC sont de 1 953 ng/ml et 10 439 ng·h/ml pour l’idélalisib, et de 4 039 ng/ml et 39 744 ng·h/ml pour son métabolite GS-563117. L’exposition est à peu près proportionnelle à la dose de 50 à 100 mg et moins que proportionnelle au-delà de 100 mg. Un repas riche en graisses a augmenté l’ASC de 36 % sans modifier le pic, de sorte qu’il peut être pris indépendamment des repas.
• Distribution : liée à 93–94 % aux protéines plasmatiques ; le rapport sang/plasma est d’environ 0,5 et le volume de distribution apparent d’environ 96 l.
• Métabolisme : principalement par l’aldéhyde oxydase et, dans une moindre mesure, par le CYP3A et l’UGT1A4. Le seul métabolite circulant, le GS-563117, est inactif contre la PI3Kδ mais est un inhibiteur puissant du CYP3A.
• Élimination : demi-vie terminale de 8,2 heures (intervalle 1,9–37,2) et clairance apparente de 14,9 l/h. Après une dose de 150 mg marquée par un radio-isotope, environ 78 % ont été excrétés dans les fèces et 15 % dans les urines.
• Populations particulières : le sexe et l’origine ethnique n’ont pas d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition. L’exposition devrait être plus élevée en cas d’insuffisance hépatique (voir Précautions particulières).

• Leucémie lymphoïde chronique (LLC) : en association avec le rituximab, chez les adultes ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en traitement de première ligne en présence d’une délétion 17p ou d’une mutation de TP53 chez les patients non éligibles à tout autre traitement.
• Lymphome folliculaire (LF) : en monothérapie, chez les adultes dont la maladie est réfractaire à deux lignes de traitement antérieures.

• Hypersensibilité à l’idélalisib ou à l’un des excipients.

Dans les études cliniques portant sur des hémopathies malignes, les réactions les plus fréquentes ont été les infections (70 %), la neutropénie (55 %), l’élévation des transaminases (53 %), la diarrhée (48 %), l’élévation des triglycérides (47 %), la fièvre (36 %), l’éruption cutanée (30 %) et la lymphocytose (21 %). Les réactions sévères (grade 3 ou supérieur) les plus fréquentes ont été les infections (39 %), la neutropénie (33 %), la diarrhée/colite (22 %), l’élévation des transaminases (15 %) et la lymphocytose (13 %).

Très fréquents (≥1/10) : infections (y compris la pneumonie à Pneumocystis jirovecii et l’infection à cytomégalovirus, d’autres infections opportunistes, et des infections bactériennes et virales telles que pneumonie, bronchite et septicémie) ; neutropénie ; lymphocytose ; diarrhée/colite ; élévation des transaminases ; éruption cutanée ; fièvre ; élévation des triglycérides.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : pneumopathie inflammatoire ; atteinte hépatocellulaire.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pneumonie organisée.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.

Fréquence indéterminée : réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).

Au grade 3 ou supérieur, les infections, la neutropénie, la lymphocytose, la diarrhée/colite et l’élévation des transaminases sont restées très fréquentes, tandis que la pneumopathie inflammatoire, l’atteinte hépatocellulaire, l’éruption cutanée, la fièvre et l’élévation des triglycérides étaient fréquentes.

Les infections ont été plus fréquentes qu’avec le traitement témoin, y compris celles de grade 3–4 ; la plupart touchaient l’appareil respiratoire ou étaient des événements septiques, et des agents pathogènes aussi bien conventionnels qu’opportunistes, dont Pneumocystis jirovecii et le cytomégalovirus, ont été identifiés. Presque tous les cas de pneumonie à Pneumocystis jirovecii, y compris les cas mortels, sont survenus sans prophylaxie, et certains après l’arrêt de l’idélalisib. L’éruption cutanée était généralement légère à modérée et a conduit à l’arrêt du traitement chez 2,1 % des sujets. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et de DRESS sont survenus lorsque l’idélalisib était administré avec d’autres médicaments associés à ces syndromes (bendamustine, rituximab, allopurinol, amoxicilline, sulfaméthoxazole/triméthoprime) ; les deux premiers sont survenus dans le mois suivant l’association et certains ont été mortels.

L’idélalisib est éliminé principalement par l’aldéhyde oxydase et, dans une moindre mesure, par le CYP3A et l’UGT1A4, et lui-même ainsi que le GS-563117 sont des substrats de la glycoprotéine P et de la BCRP. Le GS-563117 est un inhibiteur puissant du CYP3A, de sorte que l’idélalisib augmente les concentrations de nombreux autres médicaments.

• Inducteurs du CYP3A (rifampicine, phénytoïne, millepertuis, carbamazépine) : la rifampicine a réduit l’exposition à l’idélalisib d’environ 75 %. Éviter les inducteurs modérés ou puissants, car l’efficacité peut diminuer.
• Inhibiteurs du CYP3A/de la P-gp : le kétoconazole a augmenté les concentrations maximales d’idélalisib de 26 % et l’ASC de 79 %. Aucune modification de la dose initiale n’est nécessaire, mais les effets indésirables doivent être surveillés plus étroitement.
• Substrats sensibles du CYP3A : l’exposition au midazolam par voie orale a augmenté d’environ 440 % (pic d’environ 140 %). L’inhibition du CYP3A est irréversible, de sorte que l’activité enzymatique normale ne revient qu’en plusieurs jours après l’arrêt de l’idélalisib.
• Ne pas associer à : alfuzosine ; amiodarone ou quinidine ; pimozide ou quétiapine ; ergotamine ou dihydroergotamine ; cisapride ; lovastatine ou simvastatine ; sildénafil dans l’hypertension artérielle pulmonaire ; midazolam par voie orale ou triazolam. Le salmétérol n’est pas recommandé, et la colchicine ne doit pas être administrée aux patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
• Associer uniquement avec une surveillance ou un ajustement de la dose : warfarine (INR) ; opioïdes tels que fentanyl, alfentanil, méthadone et buprénorphine/naloxone (dépression respiratoire, sédation) ; sédatifs et hypnotiques tels que buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam et zolpidem ; trazodone ; carbamazépine ; inhibiteurs calciques ; antifongiques azolés ; clarithromycine et télithromycine (envisager des alternatives à la clarithromycine si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min) ; rifabutine (neutropénie, uvéite) ; inhibiteurs de protéase du virus de l’hépatite C ; dasatinib, nilotinib, vincristine et vinblastine ; bosentan ; ciclosporine, sirolimus et tacrolimus ; budésonide et fluticasone ; atorvastatine ; tadalafil et sildénafil dans la dysfonction érectile. Le RCP de l’autre médicament doit toujours être consulté.
• Autres substrats enzymatiques : prudence avec les médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés par le CYP2C8 (paclitaxel) ou par des enzymes inductibles telles que les CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 et les UGT (warfarine, phénytoïne, S-méphénytoïne). Une inhibition de la P-gp intestinale, qui pourrait augmenter l’exposition à des substrats sensibles tels que le dabigatran étexilate, ne peut être exclue.
• Aliments : éviter les produits à base de pamplemousse, qui inhibent le métabolisme par le CYP3A et peuvent augmenter les concentrations d’idélalisib ; éviter le millepertuis. Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.

Le traitement est dirigé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Les comprimés sont avalés entiers, sans être mâchés ni écrasés, pendant ou en dehors des repas.

Dose recommandée

• 150 mg deux fois par jour, poursuivis jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Il est administré avec le rituximab dans la LLC et seul dans le lymphome folliculaire.

Modification de la dose

• Élévation des transaminases : suspendre en cas d’élévation de grade 3 ou 4 (ALAT/ASAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale). Lorsque les valeurs reviennent au grade 1 ou en dessous (ALAT/ASAT jusqu’à 3 fois la limite supérieure), reprendre à 100 mg deux fois par jour ; si l’élévation ne réapparaît pas, la dose peut être de nouveau portée à 150 mg deux fois par jour à la discrétion du médecin. Si elle réapparaît, suspendre jusqu’au grade 1 ou en dessous, puis envisager de reprendre à 100 mg deux fois par jour.
• Diarrhée/colite : suspendre en cas de grade 3 ou 4. Une fois le grade 1 ou en dessous atteint, reprendre à 100 mg deux fois par jour, avec une nouvelle augmentation à 150 mg si elle ne réapparaît pas.
• Pneumopathie inflammatoire : suspendre en cas de suspicion. Après résolution, et si un nouveau traitement est approprié, reprendre à 100 mg deux fois par jour. Arrêter définitivement en cas de pneumopathie inflammatoire symptomatique modérée ou sévère ou de pneumonie organisée.
• Éruption cutanée : suspendre en cas de grade 3 ou 4. Une fois le grade 1 ou en dessous atteint, reprendre à 100 mg deux fois par jour, avec une nouvelle augmentation si elle ne réapparaît pas.
• Neutropénie : avec un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) de 1 000 à moins de 1 500/mm³, maintenir la posologie. Avec un nombre de PNN de 500 à moins de 1 000/mm³, maintenir la posologie et surveiller le nombre de PNN au moins une fois par semaine. Avec un nombre de PNN inférieur à 500/mm³, interrompre le traitement et surveiller au moins une fois par semaine jusqu’à ce que le nombre de PNN soit d’au moins 500/mm³, puis reprendre à 100 mg deux fois par jour.
• Réactions cutanées sévères : interrompre en cas de suspicion de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique ou de DRESS, et arrêter définitivement si le diagnostic est confirmé.

Dose oubliée

Si une dose est oubliée avec un retard de 6 heures au maximum, la prendre dès que possible et poursuivre le schéma habituel. En cas de retard de plus de 6 heures, ne pas la prendre et reprendre le schéma habituel.

Populations particulières

• Sujets âgés (65 ans ou plus) : aucun ajustement spécifique de la dose.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (clairance de la créatinine 60–80 ml/min), modérée (30–59 ml/min) ou sévère (15–29 ml/min).
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement au début du traitement en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), mais les effets indésirables doivent être surveillés plus étroitement. En cas d’insuffisance sévère, les données sont trop limitées pour une recommandation posologique : utiliser avec prudence et une surveillance renforcée.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant l’âge de 18 ans n’ont pas été établies.

Infections graves et prophylaxie

L’idélalisib ne doit pas être instauré chez les patients présentant le moindre signe d’infection systémique bactérienne, fongique ou virale en cours. Des infections graves et mortelles sont survenues, y compris des infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PJP) et le cytomégalovirus (CMV).

• Une prophylaxie de la PJP doit être administrée à tous les patients pendant toute la durée du traitement par l’idélalisib et pendant 2 à 6 mois après son arrêt. La durée de la prophylaxie après le traitement relève du jugement clinique et peut tenir compte de facteurs de risque tels que les corticoïdes concomitants et une neutropénie prolongée.
• Surveillance respiratoire : les patients sont surveillés tout au long du traitement pour détecter des signes et symptômes respiratoires et doivent signaler rapidement tout nouveau symptôme respiratoire.
• CMV : une surveillance clinique et biologique régulière est recommandée chez les patients dont la sérologie CMV est positive au début du traitement ou présentant d’autres signes d’infection passée à CMV. Une virémie à CMV sans signes cliniques nécessite une surveillance attentive. En cas de virémie avec signes cliniques, envisager d’interrompre l’idélalisib jusqu’à la résolution de l’infection ; si une reprise est jugée utile, envisager un traitement anti-CMV préemptif.
• La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapportée avec des traitements immunosuppresseurs antérieurs ou concomitants associés à la LEMP. Il faut l’envisager chez les patients présentant des signes neurologiques, cognitifs ou comportementaux nouveaux ou qui s’aggravent ; en cas de suspicion, suspendre le traitement jusqu’à ce que la LEMP soit exclue et envisager l’orientation vers un neurologue, une IRM (de préférence avec produit de contraste) et la recherche d’ADN du virus JC dans le liquide céphalorachidien.

Neutropénie

Une neutropénie de grade 3 ou 4, y compris une neutropénie fébrile, est survenue. La numération formule sanguine est surveillée au moins toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et au moins une fois par semaine tant que le nombre de PNN est inférieur à 1 000/mm³.

Hépatotoxicité

Des élévations des ALAT et des ASAT de grade 3 et 4 (supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale) et des atteintes hépatocellulaires, y compris des insuffisances hépatiques, ont été rapportées. Les élévations ont généralement été observées au cours des 12 premières semaines et ont régressé à l’interruption ; 26 % des patients ayant repris à une dose plus faible ont présenté une récidive. Les ALAT, les ASAT et la bilirubine totale sont surveillées toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis selon l’indication clinique, et chaque semaine en cas d’élévations de grade 2 ou supérieur jusqu’à ce que les valeurs reviennent au grade 1 ou en dessous. L’idélalisib n’a pas été étudié dans l’hépatite chronique active, y compris l’hépatite virale ; la prudence est donc de mise en cas d’hépatite active.

Diarrhée et colite

Une colite sévère liée au médicament est survenue relativement tardivement (plusieurs mois après le début), parfois avec une aggravation rapide, et a disparu en quelques semaines avec l’interruption de la dose et un traitement symptomatique (par exemple le budésonide entérique). L’expérience chez les patients ayant des antécédents de maladie inflammatoire chronique de l’intestin est très limitée.

Pneumopathie inflammatoire et pneumonie organisée

Des cas, dont certains mortels, ont été rapportés. En cas d’événements pulmonaires graves, interrompre l’idélalisib et rechercher une autre explication ; l’arrêter définitivement si une pneumopathie inflammatoire symptomatique modérée ou sévère ou une pneumonie organisée est diagnostiquée.

Réactions cutanées sévères

Un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique et un DRESS sont survenus, avec une issue fatale lorsque l’idélalisib était administré avec d’autres médicaments associés à ces syndromes. Interrompre l’idélalisib en cas de suspicion et l’arrêter définitivement si le diagnostic est confirmé.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : l’idélalisib peut être nocif pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception très efficace pendant le traitement et pendant 1 mois après son arrêt. On ignore si l’idélalisib réduit l’efficacité des contraceptifs hormonaux ; les femmes qui en utilisent doivent donc y ajouter une méthode barrière.
• Grossesse : non recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception ; les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction.
• Allaitement : on ignore si l’idélalisib ou ses métabolites passent dans le lait maternel et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu ; l’allaitement doit donc être arrêté pendant le traitement.
• Fertilité : aucune donnée chez l’être humain ; les études chez l’animal indiquent de possibles effets nocifs sur la fertilité et le développement fœtal.

Excipients

Le comprimé à 100 mg contient le colorant azoïque jaune orangé S (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effets sur l’aptitude à conduire

L’idélalisib n’a aucune influence, ou une influence négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les comprimés de Zydelig ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés en flacon en polyéthylène haute densité avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène, contenant 60 comprimés pelliculés et une spirale en polyester ; chaque boîte contient un flacon.

5 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (annexe II B), avec un traitement dirigé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. L’idélalisib est pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.