Idelalisib

Idelalisib es un inhibidor selectivo de PI3Kδ, la isoforma delta de la fosfatidilinositol 3-cinasa. PI3Kδ es hiperactiva en las neoplasias malignas de linfocitos B y es fundamental en las vías de señalización que impulsan la proliferación, la supervivencia, la migración y la retención de las células malignas en el tejido linfoide y la médula ósea. A diferencia de las isoformas p110α y p110β, p110δ se expresa principalmente en los leucocitos.

Mecanismo de acción

• Inhibición de PI3Kδ: idelalisib bloquea la unión del ATP al dominio catalítico de PI3Kδ. Esto detiene la fosforilación del segundo mensajero lipídico clave fosfatidilinositol e impide la fosforilación de Akt (proteína cinasa B).
• Apoptosis: induce la apoptosis e inhibe la proliferación en líneas celulares de linfocitos B malignos y en células tumorales primarias.
• Migración y retención: al bloquear la señalización de CXCR4 y CXCR5, inducida por las quimiocinas CXCL12 y CXCL13, inhibe la migración y la retención de los linfocitos B malignos en los tejidos linfoides y la médula ósea.
• Linfocitosis: al inicio del tratamiento se observa un aumento transitorio del recuento de linfocitos (al menos un 50 % por encima del valor basal y por encima de 5.000/mm³). No debe considerarse progresión de la enfermedad en ausencia de otros hallazgos clínicos.
• Electrofisiología cardíaca: con 2,7 veces la dosis máxima recomendada, idelalisib no prolongó el intervalo QT/QTc (en menos de 10 ms).
• Resistencia: en los estudios clínicos no se ha identificado ninguna explicación mecanicista de la resistencia a idelalisib.

Farmacocinética

• Absorción: las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2–4 horas después de una dosis con alimentos y 0,5–1,5 horas en ayunas. En el estado estacionario con 150 mg dos veces al día, la concentración máxima media y el AUC son 1.953 ng/ml y 10.439 ng·h/ml para idelalisib, y 4.039 ng/ml y 39.744 ng·h/ml para su metabolito GS-563117. La exposición es aproximadamente proporcional a la dosis entre 50 y 100 mg y menos que proporcional por encima de 100 mg. Una comida rica en grasas aumentó el AUC en un 36 % sin modificar la concentración máxima, por lo que puede tomarse independientemente de las comidas.
• Distribución: se une en un 93–94 % a las proteínas plasmáticas; la relación sangre-plasma es de aproximadamente 0,5 y el volumen de distribución aparente de unos 96 l.
• Metabolismo: principalmente por la aldehído oxidasa y, en menor medida, por CYP3A y UGT1A4. El único metabolito circulante, GS-563117, es inactivo frente a PI3Kδ pero es un potente inhibidor de CYP3A.
• Eliminación: semivida terminal de 8,2 horas (intervalo 1,9–37,2) y aclaramiento aparente de 14,9 l/h. Tras una dosis de 150 mg marcada radiactivamente, aproximadamente el 78 % se excretó en las heces y el 15 % en la orina.
• Poblaciones especiales: el sexo y la raza no tienen un efecto clínicamente relevante sobre la exposición. Se espera que la exposición sea mayor en la insuficiencia hepática (véase Precauciones especiales).

• Leucemia linfocítica crónica (LLC): en combinación con rituximab, en adultos que han recibido al menos un tratamiento previo, o como tratamiento de primera línea en presencia de deleción 17p o mutación de TP53 en pacientes que no son candidatos a ningún otro tratamiento.
• Linfoma folicular (LF): en monoterapia, en adultos cuya enfermedad es refractaria a dos líneas de tratamiento previas.

• Hipersensibilidad a idelalisib o a alguno de los excipientes.

En los estudios clínicos de neoplasias hematológicas, las reacciones más frecuentes fueron infecciones (70 %), neutropenia (55 %), aumento de las transaminasas (53 %), diarrea (48 %), aumento de los triglicéridos (47 %), pirexia (36 %), erupción cutánea (30 %) y linfocitosis (21 %). Las reacciones graves (de grado 3 o superior) más frecuentes fueron infecciones (39 %), neutropenia (33 %), diarrea/colitis (22 %), aumento de las transaminasas (15 %) y linfocitosis (13 %).

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones (incluidas la neumonía por Pneumocystis jirovecii y la infección por citomegalovirus, otras infecciones oportunistas, e infecciones bacterianas y víricas como neumonía, bronquitis y sepsis); neutropenia; linfocitosis; diarrea/colitis; aumento de las transaminasas; erupción cutánea; pirexia; aumento de los triglicéridos.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): neumonitis; lesión hepatocelular.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neumonía organizada.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Frecuencia no conocida: reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

En el grado 3 o superior, las infecciones, la neutropenia, la linfocitosis, la diarrea/colitis y el aumento de las transaminasas siguieron siendo muy frecuentes, mientras que la neumonitis, la lesión hepatocelular, la erupción cutánea, la pirexia y el aumento de los triglicéridos fueron frecuentes.

Las infecciones fueron más frecuentes que con el tratamiento de control, incluidas las de grado 3–4; la mayoría afectaron al aparato respiratorio o fueron episodios sépticos, y se identificaron tanto patógenos convencionales como oportunistas, entre ellos Pneumocystis jirovecii y citomegalovirus. Casi todos los casos de neumonía por Pneumocystis jirovecii, incluidos los mortales, se produjeron sin profilaxis, y algunos aparecieron tras suspender idelalisib. La erupción cutánea fue por lo general de leve a moderada y motivó la suspensión del tratamiento en el 2,1 % de los sujetos. Se produjeron casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y DRESS cuando idelalisib se administró con otros medicamentos asociados a estos síndromes (bendamustina, rituximab, alopurinol, amoxicilina, sulfametoxazol/trimetoprima); los dos primeros se produjeron en el plazo de un mes desde la combinación y algunos fueron mortales.

Idelalisib se elimina principalmente por la aldehído oxidasa y, en menor medida, por CYP3A y UGT1A4, y tanto él como GS-563117 son sustratos de la glucoproteína P y de BCRP. GS-563117 es un potente inhibidor de CYP3A, por lo que idelalisib aumenta las concentraciones de muchos otros medicamentos.

• Inductores de CYP3A (rifampicina, fenitoína, hierba de San Juan, carbamazepina): la rifampicina redujo la exposición a idelalisib en aproximadamente un 75 %. Deben evitarse los inductores moderados o potentes porque la eficacia puede disminuir.
• Inhibidores de CYP3A/gp-P: el ketoconazol aumentó las concentraciones máximas de idelalisib en un 26 % y el AUC en un 79 %. No es necesario modificar la dosis inicial, pero se deben vigilar más estrechamente las reacciones adversas.
• Sustratos sensibles de CYP3A: la exposición a midazolam oral aumentó en aproximadamente un 440 % (concentración máxima, en torno a un 140 %). La inhibición de CYP3A es irreversible, por lo que la actividad enzimática normal solo se recupera a lo largo de varios días después de suspender idelalisib.
• No combinar con: alfuzosina; amiodarona o quinidina; pimozida o quetiapina; ergotamina o dihidroergotamina; cisaprida; lovastatina o simvastatina; sildenafilo para la hipertensión arterial pulmonar; midazolam oral o triazolam. No se recomienda el salmeterol, y la colchicina no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal o hepática.
• Combinar solo con vigilancia o ajuste de la dosis: warfarina (INR); opioides como fentanilo, alfentanilo, metadona y buprenorfina/naloxona (depresión respiratoria, sedación); sedantes e hipnóticos como buspirona, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam y zolpidem; trazodona; carbamazepina; antagonistas del calcio; antifúngicos azólicos; claritromicina y telitromicina (considerar alternativas a la claritromicina si el aclaramiento de creatinina es inferior a 60 ml/min); rifabutina (neutropenia, uveítis); inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C; dasatinib, nilotinib, vincristina y vinblastina; bosentán; ciclosporina, sirólimus y tacrólimus; budesonida y fluticasona; atorvastatina; tadalafilo y sildenafilo para la disfunción eréctil. Siempre debe consultarse la ficha técnica del otro medicamento.
• Otros sustratos enzimáticos: precaución con los medicamentos de índice terapéutico estrecho metabolizados por CYP2C8 (paclitaxel) o por enzimas inducibles como CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 y UGT (warfarina, fenitoína, S-mefenitoína). No puede excluirse la inhibición de la gp-P intestinal, que podría aumentar la exposición a sustratos sensibles como el dabigatrán etexilato.
• Alimentos: evitar los productos con pomelo, que inhiben el metabolismo por CYP3A y pueden aumentar las concentraciones de idelalisib; evitar la hierba de San Juan. Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.

El tratamiento lo dirige un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. Los comprimidos se tragan enteros, sin masticar ni triturar, con o sin alimentos.

Dosis recomendada

• 150 mg dos veces al día, que se mantienen hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Se administra con rituximab en la LLC y en monoterapia en el linfoma folicular.

Modificación de la dosis

• Aumento de las transaminasas: suspender en caso de elevación de grado 3 o 4 (ALT/AST más de 5 veces el límite superior de la normalidad). Cuando los valores vuelvan al grado 1 o inferior (ALT/AST hasta 3 veces el límite superior), reanudar con 100 mg dos veces al día; si no reaparece, la dosis puede volver a aumentarse a 150 mg dos veces al día a criterio del médico. Si reaparece, suspender hasta el grado 1 o inferior y después considerar reiniciar con 100 mg dos veces al día.
• Diarrea/colitis: suspender en el grado 3 o 4. Una vez alcanzado el grado 1 o inferior, reanudar con 100 mg dos veces al día, con nuevo aumento a 150 mg si no reaparece.
• Neumonitis: suspender si se sospecha. Tras la resolución, y si es adecuado volver a tratar, reanudar con 100 mg dos veces al día. Suspender definitivamente en caso de neumonitis sintomática moderada o grave o de neumonía organizada.
• Erupción cutánea: suspender en el grado 3 o 4. Una vez alcanzado el grado 1 o inferior, reanudar con 100 mg dos veces al día, con nuevo aumento de la dosis si no reaparece.
• Neutropenia: con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de 1.000 a menos de 1.500/mm³, mantener la dosis. Con un RAN de 500 a menos de 1.000/mm³, mantener la dosis y vigilar el RAN al menos una vez por semana. Con un RAN inferior a 500/mm³, interrumpir la administración y vigilar al menos una vez por semana hasta que el RAN sea de al menos 500/mm³; después reanudar con 100 mg dos veces al día.
• Reacciones cutáneas graves: interrumpir si se sospecha síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o DRESS, y suspender definitivamente si se confirma.

Dosis omitida

Si la dosis se omite con un retraso de hasta 6 horas, debe tomarse lo antes posible y continuar con la pauta habitual. Si el retraso es de más de 6 horas, debe omitirse y reanudarse la pauta habitual.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada (65 años o más): sin ajuste específico de la dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve (aclaramiento de creatinina 60–80 ml/min), moderada (30–59 ml/min) o grave (15–29 ml/min).
• Insuficiencia hepática: sin ajuste al iniciar el tratamiento en la insuficiencia leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B), pero se deben vigilar más estrechamente las reacciones adversas. En la insuficiencia grave hay muy pocos datos para hacer una recomendación posológica: usar con precaución y con una vigilancia intensificada.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años.

Infecciones graves y profilaxis

No debe iniciarse idelalisib en pacientes con cualquier indicio de infección sistémica bacteriana, fúngica o vírica en curso. Se han producido infecciones graves y mortales, incluidas infecciones oportunistas como la neumonía por Pneumocystis jirovecii (NPJ) y el citomegalovirus (CMV).

• La profilaxis de la NPJ debe administrarse a todos los pacientes durante todo el tratamiento con idelalisib y durante 2 a 6 meses después de suspenderlo. La duración de la profilaxis posterior al tratamiento es una cuestión de criterio clínico y puede tener en cuenta factores de riesgo como los corticosteroides concomitantes y la neutropenia prolongada.
• Vigilancia respiratoria: se vigila a los pacientes por si presentan signos y síntomas respiratorios durante todo el tratamiento, y deben comunicar de inmediato cualquier síntoma respiratorio nuevo.
• CMV: se recomienda una vigilancia clínica y analítica periódica en los pacientes con serología positiva para CMV al inicio u otros indicios de infección previa por CMV. La viremia por CMV sin signos clínicos requiere una vigilancia cuidadosa. Con viremia y signos clínicos, considerar interrumpir idelalisib hasta que se resuelva la infección; si se considera conveniente reanudarlo, valorar un tratamiento anticipado frente al CMV.
• La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) se ha notificado con tratamientos inmunosupresores previos o concomitantes asociados a la LMP. Debe considerarse en los pacientes con signos neurológicos, cognitivos o conductuales nuevos o que empeoran; si se sospecha, suspender el tratamiento hasta que se descarte la LMP y considerar la derivación a un neurólogo, una resonancia magnética (preferiblemente con contraste) y el análisis del líquido cefalorraquídeo para detectar ADN del virus JC.

Neutropenia

Se ha producido neutropenia de grado 3 o 4, incluida la neutropenia febril. El hemograma se controla al menos cada 2 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento, y al menos una vez por semana mientras el RAN sea inferior a 1.000/mm³.

Hepatotoxicidad

Se han notificado elevaciones de ALT y AST de grado 3 y 4 (más de 5 veces el límite superior de la normalidad) y lesión hepatocelular, incluida insuficiencia hepática. Los aumentos se observaron por lo general en las primeras 12 semanas y revirtieron con la interrupción; el 26 % de los pacientes que reanudaron el tratamiento con una dosis menor presentó una recurrencia. La ALT, la AST y la bilirrubina total se controlan cada 2 semanas durante los primeros 3 meses, después según esté clínicamente indicado y cada semana si se producen elevaciones de grado 2 o superior, hasta que los valores vuelvan al grado 1 o inferior. Idelalisib no se ha estudiado en la hepatitis crónica activa, incluida la hepatitis vírica, por lo que debe usarse con precaución en la hepatitis activa.

Diarrea y colitis

La colitis grave relacionada con el fármaco apareció con relativa tardanza (meses después del inicio), a veces con un empeoramiento rápido, y se resolvió en pocas semanas con la interrupción de la dosis y el tratamiento sintomático (por ejemplo, budesonida entérica). La experiencia en pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal es muy limitada.

Neumonitis y neumonía organizada

Se han notificado casos, algunos mortales. En caso de acontecimientos pulmonares graves, interrumpir idelalisib y buscar otra explicación; suspenderlo definitivamente si se diagnostica neumonitis sintomática moderada o grave o neumonía organizada.

Reacciones cutáneas graves

Se han producido síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y DRESS, con desenlace mortal cuando idelalisib se administró con otros medicamentos asociados a estos síndromes. Interrumpir idelalisib si se sospecha y suspenderlo definitivamente si se confirma.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: idelalisib puede causar daño fetal. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces durante el tratamiento y durante 1 mes después de suspenderlo. Se desconoce si idelalisib reduce la eficacia de los anticonceptivos hormonales, por lo que las mujeres que los utilicen deben añadir un método de barrera.
• Embarazo: no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción; los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción.
• Lactancia: se desconoce si idelalisib o sus metabolitos se excretan en la leche materna, y no puede excluirse un riesgo para el lactante, por lo que debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: no hay datos en seres humanos; los estudios en animales indican posibles efectos nocivos sobre la fertilidad y el desarrollo fetal.

Excipientes

El comprimido de 100 mg contiene el colorante azoico amarillo anaranjado S (E110), que puede provocar reacciones alérgicas. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente exento de sodio.

Efectos sobre la capacidad para conducir

Idelalisib no influye o su influencia es insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Los comprimidos de Zydelig no requieren condiciones especiales de conservación. Se presentan en un frasco de polietileno de alta densidad con un cierre de polipropileno a prueba de niños, que contiene 60 comprimidos recubiertos con película y una espiral de poliéster; cada caja contiene un frasco.

5 años.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx), de prescripción médica restringida (Anexo II B), con tratamiento dirigido por un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. Idelalisib se toma en el domicilio, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.