Idelalisib

Idelalisib is een selectieve remmer van PI3Kδ, de delta-isovorm van fosfatidylinositol-3-kinase. PI3Kδ is hyperactief bij B-celmaligniteiten en speelt een centrale rol in de signaleringsroutes die proliferatie, overleving, homing en retentie van maligne cellen in lymfoïd weefsel en beenmerg aansturen. In tegenstelling tot de isovormen p110α en p110β komt p110δ voornamelijk tot expressie in witte bloedcellen.

Werkingsmechanisme

• PI3Kδ-remming: idelalisib blokkeert de binding van ATP aan het katalytische domein van PI3Kδ. Dit stopt de fosforylering van de belangrijke lipide-second messenger fosfatidylinositol en voorkomt de fosforylering van Akt (proteïnekinase B).
• Apoptose: het induceert apoptose en remt de proliferatie in maligne B-cellijnen en in primaire tumorcellen.
• Homing en retentie: door de CXCR4- en CXCR5-signalering, geïnduceerd door de chemokinen CXCL12 en CXCL13, te blokkeren remt het de homing en retentie van maligne B-cellen in lymfoïde weefsels en beenmerg.
• Lymfocytose: aan het begin van de behandeling wordt een tijdelijke stijging van het aantal lymfocyten gezien (ten minste 50% boven de uitgangswaarde en boven 5.000/mm³). Dit mag bij afwezigheid van andere klinische bevindingen niet worden beschouwd als ziekteprogressie.
• Cardiale elektrofysiologie: bij 2,7 maal de maximaal aanbevolen dosis verlengde idelalisib het QT/QTc-interval niet (met minder dan 10 ms).
• Resistentie: in klinische studies is geen mechanistische verklaring voor resistentie tegen idelalisib gevonden.

Farmacokinetiek

• Absorptie: maximale plasmaconcentraties treden op 2–4 uur na een dosis met voedsel en 0,5–1,5 uur bij nuchtere inname. Bij steady state met 150 mg tweemaal daags zijn de gemiddelde maximale concentratie en AUC 1.953 ng/ml en 10.439 ng·u/ml voor idelalisib, en 4.039 ng/ml en 39.744 ng·u/ml voor de metaboliet GS-563117. De blootstelling is ongeveer dosisproportioneel van 50 tot 100 mg en minder dan dosisproportioneel boven 100 mg. Een vetrijke maaltijd verhoogde de AUC met 36% zonder de piek te veranderen, zodat het ongeacht de voedselinname kan worden ingenomen.
• Distributie: 93–94% gebonden aan plasma-eiwitten; de bloed-plasmaratio is ongeveer 0,5 en het schijnbare distributievolume ongeveer 96 l.
• Metabolisme: voornamelijk door aldehyde-oxidase en in mindere mate door CYP3A en UGT1A4. De enige circulerende metaboliet, GS-563117, is inactief tegen PI3Kδ maar is een sterke CYP3A-remmer.
• Eliminatie: terminale halfwaardetijd 8,2 uur (bereik 1,9–37,2) en schijnbare klaring 14,9 l/u. Na een radioactief gemerkte dosis van 150 mg werd ongeveer 78% met de feces en 15% met de urine uitgescheiden.
• Speciale populaties: geslacht en ras hebben geen klinisch relevant effect op de blootstelling. Bij leverfunctiestoornis wordt een hogere blootstelling verwacht (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

• Chronische lymfatische leukemie (CLL): in combinatie met rituximab, bij volwassenen die ten minste één eerdere behandeling hebben gekregen, of als eerstelijnsbehandeling bij aanwezigheid van een 17p-deletie of TP53-mutatie bij patiënten die niet in aanmerking komen voor enige andere behandeling.
• Folliculair lymfoom (FL): als monotherapie bij volwassenen bij wie de ziekte refractair is voor twee eerdere behandellijnen.

• Overgevoeligheid voor idelalisib of voor een van de hulpstoffen.

In klinische studies naar hematologische maligniteiten waren de meest voorkomende reacties infecties (70%), neutropenie (55%), verhoogde transaminasen (53%), diarree (48%), verhoogde triglyceriden (47%), pyrexie (36%), huiduitslag (30%) en lymfocytose (21%). De meest voorkomende ernstige reacties (graad 3 of hoger) waren infecties (39%), neutropenie (33%), diarree/colitis (22%), verhoogde transaminasen (15%) en lymfocytose (13%).

Zeer vaak (≥1/10): infecties (waaronder Pneumocystis jirovecii-pneumonie en cytomegalovirusinfectie, andere opportunistische infecties en bacteriële en virale infecties zoals pneumonie, bronchitis en sepsis); neutropenie; lymfocytose; diarree/colitis; verhoogde transaminasen; huiduitslag; pyrexie; verhoogde triglyceriden.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): pneumonitis; hepatocellulair letsel.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): organiserende pneumonie.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse.

Niet bekend: geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS).

Bij graad 3 of hoger bleven infecties, neutropenie, lymfocytose, diarree/colitis en verhoogde transaminasen zeer vaak voorkomen, terwijl pneumonitis, hepatocellulair letsel, huiduitslag, pyrexie en verhoogde triglyceriden vaak voorkwamen.

Infecties kwamen vaker voor dan bij de controlebehandeling, ook van graad 3–4; de meeste betroffen de luchtwegen of waren septische voorvallen, en zowel conventionele als opportunistische pathogenen, waaronder Pneumocystis jirovecii en cytomegalovirus, werden geïdentificeerd. Bijna alle gevallen van Pneumocystis jirovecii-pneumonie, ook fatale, deden zich voor zonder profylaxe, en sommige na het stoppen met idelalisib. Huiduitslag was over het algemeen licht tot matig en leidde bij 2,1% van de proefpersonen tot stopzetting. Gevallen van Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse en DRESS traden op wanneer idelalisib werd gegeven met andere geneesmiddelen die met deze syndromen worden geassocieerd (bendamustine, rituximab, allopurinol, amoxicilline, sulfamethoxazol/trimethoprim); de eerste twee traden op binnen één maand na de combinatie en sommige waren fataal.

Idelalisib wordt voornamelijk geklaard door aldehyde-oxidase en in mindere mate door CYP3A en UGT1A4, en zowel idelalisib als GS-563117 zijn substraten van P-glycoproteïne en BCRP. GS-563117 is een sterke CYP3A-remmer, zodat idelalisib de spiegels van veel andere geneesmiddelen verhoogt.

• CYP3A-inductoren (rifampicine, fenytoïne, sint-janskruid, carbamazepine): rifampicine verlaagde de blootstelling aan idelalisib met ongeveer 75%. Vermijd matige of sterke inductoren omdat de werkzaamheid kan afnemen.
• CYP3A/P-gp-remmers: ketoconazol verhoogde de piekspiegels van idelalisib met 26% en de AUC met 79%. Een aanpassing van de startdosis is niet nodig, maar controleer bijwerkingen nauwkeuriger.
• Gevoelige CYP3A-substraten: de blootstelling aan oraal midazolam nam met ongeveer 440% toe (piek ongeveer 140%). De CYP3A-remming is onomkeerbaar, zodat de normale enzymactiviteit pas over enkele dagen na het stoppen van idelalisib terugkeert.
• Niet combineren met: alfuzosine; amiodaron of kinidine; pimozide of quetiapine; ergotamine of dihydro-ergotamine; cisapride; lovastatine of simvastatine; sildenafil voor pulmonale arteriële hypertensie; oraal midazolam of triazolam. Salmeterol wordt niet aanbevolen en colchicine mag niet worden gegeven aan patiënten met nier- of leverfunctiestoornis.
• Alleen combineren met controle of dosisaanpassing: warfarine (INR); opioïden zoals fentanyl, alfentanil, methadon en buprenorfine/naloxon (ademhalingsdepressie, sedatie); sedativa en hypnotica zoals buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam en zolpidem; trazodon; carbamazepine; calciumantagonisten; azool-antimycotica; claritromycine en telitromycine (overweeg alternatieven voor claritromycine als de creatinineklaring lager is dan 60 ml/min); rifabutine (neutropenie, uveïtis); hepatitis C-proteaseremmers; dasatinib, nilotinib, vincristine en vinblastine; bosentan; ciclosporine, sirolimus en tacrolimus; budesonide en fluticason; atorvastatine; tadalafil en sildenafil voor erectiestoornis. De SmPC van het andere product moet altijd worden geraadpleegd.
• Andere enzymsubstraten: voorzichtigheid met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die worden gemetaboliseerd door CYP2C8 (paclitaxel) of door induceerbare enzymen zoals CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 en UGT (warfarine, fenytoïne, S-mefenytoïne). Remming van intestinaal P-gp, die de blootstelling aan gevoelige substraten zoals dabigatranetexilaat zou kunnen verhogen, kan niet worden uitgesloten.
• Voeding: vermijd producten met grapefruit, die het CYP3A-metabolisme remmen en de spiegels van idelalisib kunnen verhogen; vermijd sint-janskruid. De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

De behandeling wordt geleid door een arts met ervaring in het gebruik van antikankertherapieën. De tabletten worden in hun geheel doorgeslikt, niet gekauwd of fijngemaakt, met of zonder voedsel.

Aanbevolen dosis

• Tweemaal daags 150 mg, voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Het wordt bij CLL met rituximab gegeven en bij folliculair lymfoom alleen.

Dosisaanpassing

• Verhoogde transaminasen: onderbreek bij een verhoging van graad 3 of 4 (ALAT/ASAT meer dan 5 maal de bovengrens van normaal). Wanneer de waarden terugkeren naar graad 1 of lager (ALAT/ASAT tot 3 maal de bovengrens), hervat met tweemaal daags 100 mg; als de verhoging niet terugkeert, kan de dosis naar goeddunken van de arts weer worden verhoogd tot tweemaal daags 150 mg. Als de verhoging terugkeert, onderbreek tot graad 1 of lager en overweeg daarna opnieuw te beginnen met tweemaal daags 100 mg.
• Diarree/colitis: onderbreek bij graad 3 of 4. Zodra graad 1 of lager is bereikt, hervat met tweemaal daags 100 mg, met opnieuw verhogen tot 150 mg als het niet terugkeert.
• Pneumonitis: onderbreek bij vermoeden. Na herstel, en als hernieuwde behandeling gepast is, hervat met tweemaal daags 100 mg. Stop definitief bij matige of ernstige symptomatische pneumonitis of organiserende pneumonie.
• Huiduitslag: onderbreek bij graad 3 of 4. Zodra graad 1 of lager is bereikt, hervat met tweemaal daags 100 mg, met opnieuw verhogen als het niet terugkeert.
• Neutropenie: bij een absoluut aantal neutrofielen (ANC) van 1.000 tot minder dan 1.500/mm³ de dosering handhaven. Bij een ANC van 500 tot minder dan 1.000/mm³ de dosering handhaven en de ANC ten minste wekelijks controleren. Bij een ANC lager dan 500/mm³ de toediening onderbreken en ten minste wekelijks controleren tot de ANC ten minste 500/mm³ is, en dan hervatten met tweemaal daags 100 mg.
• Ernstige huidreacties: onderbreek bij vermoeden van Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse of DRESS, en stop definitief als dit bevestigd wordt.

Gemiste dosis

Als een dosis tot 6 uur te laat wordt ingenomen, neem deze dan zo snel mogelijk in en ga door met het gebruikelijke schema. Als de dosis meer dan 6 uur te laat is, sla deze dan over en ga door met het gebruikelijke schema.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar of ouder): geen specifieke dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte (creatinineklaring 60–80 ml/min), matige (30–59 ml/min) of ernstige (15–29 ml/min) stoornis.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij aanvang van de behandeling bij lichte (Child-Pugh A) of matige (Child-Pugh B) stoornis, maar controleer bijwerkingen nauwkeuriger. Voor ernstige stoornis zijn er te weinig gegevens voor een doseringsadvies: gebruik met voorzichtigheid en geïntensiveerde controle.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Ernstige infecties en profylaxe

Idelalisib mag niet worden gestart bij patiënten met enig bewijs van een lopende systemische bacteriële, schimmel- of virusinfectie. Er zijn ernstige en fatale infecties opgetreden, waaronder opportunistische infecties zoals Pneumocystis jirovecii-pneumonie (PJP) en cytomegalovirus (CMV).

• PJP-profylaxe moet aan alle patiënten worden gegeven gedurende de gehele behandeling met idelalisib en gedurende 2 tot 6 maanden na het stoppen. De duur van de profylaxe na de behandeling is een kwestie van klinisch oordeel en kan rekening houden met risicofactoren zoals gelijktijdige corticosteroïden en langdurige neutropenie.
• Controle van de ademhaling: patiënten worden gedurende de gehele behandeling gecontroleerd op respiratoire tekenen en symptomen en moeten nieuwe respiratoire symptomen onmiddellijk melden.
• CMV: regelmatige klinische en laboratoriumcontrole wordt aanbevolen bij patiënten met een positieve CMV-serologie bij aanvang of ander bewijs van een eerdere CMV-infectie. CMV-viremie zonder klinische tekenen vereist zorgvuldige controle. Bij viremie met klinische tekenen, overweeg idelalisib te onderbreken tot de infectie is verdwenen; als hervatten zinvol wordt geacht, overweeg preëmptieve CMV-behandeling.
• Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) is gemeld bij eerdere of gelijktijdige immunosuppressieve behandelingen die met PML worden geassocieerd. Overweeg dit bij patiënten met nieuwe of verslechterende neurologische, cognitieve of gedragsmatige verschijnselen; bij vermoeden, schort de behandeling op tot PML is uitgesloten en overweeg verwijzing naar een neuroloog, MRI (bij voorkeur met contrast) en onderzoek van het hersenvocht op JC-virus-DNA.

Neutropenie

Neutropenie van graad 3 of 4, waaronder febriele neutropenie, is opgetreden. Het bloedbeeld wordt de eerste 6 maanden van de behandeling ten minste elke 2 weken gecontroleerd en ten minste wekelijks zolang de ANC lager is dan 1.000/mm³.

Hepatotoxiciteit

Er zijn ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 3 en 4 (meer dan 5 maal de bovengrens van normaal) en hepatocellulair letsel, waaronder leverfalen, gemeld. Verhogingen werden over het algemeen binnen de eerste 12 weken gezien en keerden terug bij onderbreking; bij 26% van de patiënten die met een lagere dosis hervatten trad herhaling op. ALAT, ASAT en totaal bilirubine worden de eerste 3 maanden elke 2 weken gecontroleerd, daarna naar klinische indicatie, en wekelijks als verhogingen van graad 2 of hoger optreden totdat de waarden terugkeren naar graad 1 of lager. Idelalisib is niet onderzocht bij chronische actieve hepatitis, waaronder virale hepatitis, dus wees voorzichtig bij actieve hepatitis.

Diarree en colitis

Ernstige geneesmiddelgerelateerde colitis trad relatief laat op (maanden na de start), soms met snelle verslechtering, en verdween binnen enkele weken na onderbreking van de dosis en symptomatische behandeling (bijvoorbeeld enterisch budesonide). De ervaring bij patiënten met inflammatoire darmziekte in de voorgeschiedenis is zeer beperkt.

Pneumonitis en organiserende pneumonie

Er zijn gevallen gemeld, sommige fatale. Onderbreek idelalisib bij ernstige longgebeurtenissen en zoek naar een andere verklaring; stop het definitief als matige of ernstige symptomatische pneumonitis of organiserende pneumonie wordt vastgesteld.

Ernstige huidreacties

Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse en DRESS zijn opgetreden, met fatale afloop wanneer idelalisib werd gegeven met andere geneesmiddelen die met deze syndromen worden geassocieerd. Onderbreek idelalisib bij vermoeden en stop definitief als dit bevestigd wordt.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: idelalisib kan schade aan de foetus veroorzaken. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na het stoppen zeer effectieve anticonceptie gebruiken. Het is niet bekend of idelalisib de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva vermindert, dus vrouwen die deze gebruiken moeten een barrièremethode toevoegen.
• Zwangerschap: niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken; dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan.
• Borstvoeding: het is niet bekend of idelalisib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen, en een risico voor het kind kan niet worden uitgesloten, dus moet de borstvoeding tijdens de behandeling worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: geen gegevens bij mensen; dierstudies wijzen op mogelijke schadelijke effecten op de vruchtbaarheid en de foetale ontwikkeling.

Hulpstoffen

De tablet van 100 mg bevat de azokleurstof zonnegeel FCF (E110), die allergische reacties kan veroorzaken. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat hij in wezen natriumvrij is.

Effect op de rijvaardigheid

Idelalisib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Zydelig-tabletten hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Ze worden geleverd in een fles van polyethyleen met hoge dichtheid met een kindveilige sluiting van polypropyleen, die 60 filmomhulde tabletten en een polyester spiraal bevat; elke doos bevat één fles.

5 jaar.

Alleen op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B), waarbij de behandeling wordt geleid door een arts met ervaring in het gebruik van antikankertherapieën. Idelalisib wordt thuis ingenomen en wordt daarom op recept aan de patiënt of aan de behandelende kliniek geleverd.