Idarrubicina

A idarrubicina é uma antraciclina que se intercala no ADN, interage com a topoisomerase II e inibe a síntese de ácidos nucleicos. Uma modificação na posição 4 da estrutura da antraciclina torna-a muito lipofílica, o que aumenta a captação celular em comparação com a doxorrubicina e a daunorrubicina.

Mecanismo de ação

• Intercalação no ADN e topoisomerase II: a idarrubicina insere-se entre os pares de bases do ADN e estabiliza o complexo ADN–topoisomerase II, impedindo a etapa de religação que a enzima normalmente completa. Isto confere atividade antimitótica e citotóxica.
• Outros efeitos propostos: também pode inibir a atividade da polimerase, alterar a expressão génica e causar lesão do ADN por radicais livres. As antraciclinas não são específicas de uma fase do ciclo celular.
• Resistência cruzada: em estudos laboratoriais com células murinas e humanas resistentes às antraciclinas, a idarrubicina mostrou menos resistência cruzada do que a doxorrubicina ou a daunorrubicina.
• Metabolito ativo: o idarrubicinol tem atividade antitumoral in vitro e in vivo; no rato, às mesmas doses, é claramente menos cardiotóxico do que a idarrubicina.

Farmacocinética

• Distribuição: nos doentes com leucemia, as concentrações máximas de idarrubicina nas células nucleadas do sangue e da medula óssea são atingidas poucos minutos após a injeção. Devido à sua lipofilia, liga-se amplamente às proteínas plasmáticas (97 % para a idarrubicina, 94 % para o idarrubicinol) e distribui-se pelos tecidos, incluindo os tumores. As concentrações nas células nucleadas do sangue e da medula óssea são cerca de 100 vezes as concentrações plasmáticas, e o volume de distribuição é de cerca de 1500 L/m².
• Metabolismo: é amplamente convertida no metabolito ativo idarrubicinol, no fígado e noutros tecidos (o RCM refere CYP2C9 e CYP2D6).
• Eliminação: após administração intravenosa com função hepática e renal normais, a semivida plasmática terminal da idarrubicina é de 11–25 horas e a do idarrubicinol de 41–69 horas. Nas células, as semividas são de cerca de 15 horas (idarrubicina) e 72 horas (idarrubicinol). A eliminação é biliar e renal (menos de 10 % do fármaco e dos metabolitos na urina), principalmente sob a forma de idarrubicinol.
• Populações especiais: o compromisso renal ou hepático pode aumentar as concentrações plasmáticas. Em sete crianças que receberam idarrubicina por via intravenosa, a semivida mediana foi de 8,5 horas e a do idarrubicinol de 43,7 horas.

• Leucemia mieloide aguda (LMA) em adultos (anteriormente designada leucemia aguda não linfoblástica): indução da remissão como terapêutica de primeira linha, ou indução da remissão em doentes recidivantes ou refratários.
• LMA em crianças: em associação com a citarabina, indução da remissão como terapêutica de primeira linha em crianças não tratadas previamente.
• Leucemia linfoblástica aguda (LLA): em adultos e crianças, tratamento de segunda linha da LLA recidivante.
• A idarrubicina é habitualmente utilizada em esquemas de quimioterapia juntamente com outros agentes citotóxicos.

• Hipersensibilidade à idarrubicina, a qualquer um dos excipientes, ou a outras antraciclinas ou antracenodionas.
• Compromisso hepático grave.
• Compromisso renal grave.
• Infeções não controladas.
• Cardiomiopatia grave, doença cardíaca inflamatória aguda, insuficiência miocárdica grave, enfarte do miocárdio recente, arritmias graves.
• Mielossupressão persistente.
• Tratamento prévio com as doses cumulativas máximas de idarrubicina e/ou de outras antraciclinas e antracenodionas.
• Diátese hemorrágica.
• Estomatite.
• Amamentação.
• Associação com a vacina contra a febre amarela.

A supressão grave da medula óssea e a toxicidade cardíaca são dois dos efeitos indesejáveis mais importantes. As reações são semelhantes em adultos e crianças, exceto que as crianças são mais suscetíveis à toxicidade cardíaca induzida pelas antraciclinas.

Muito frequentes (≥1/10): infeção; anemia, leucopenia grave, neutropenia, trombocitopenia e pancitopenia; anorexia; náuseas, vómitos, mucosite/estomatite, diarreia, e dor abdominal ou sensação de ardor; alopecia (geralmente reversível); coloração vermelha da urina durante 1–2 dias após o tratamento; febre, cefaleias e arrepios.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia, bradicardia, taquicardia sinusal, taquiarritmia e diminuições assintomáticas da fração de ejeção do ventrículo esquerdo; flebite local, tromboflebite e hemorragia; hemorragia gastrointestinal e dor abdominal; enzimas hepáticas e bilirrubina aumentadas; eritema, prurido e hipersensibilidade da pele irradiada (fenómeno de recordação da radiação).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): sépsis e septicemia; leucemia secundária (leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásica); desidratação; hiperuricemia e síndrome de lise tumoral; anomalia do ECG (alterações inespecíficas do segmento ST-T) e enfarte do miocárdio; choque; esofagite e colite (incluindo enterocolite grave ou enterocolite neutropénica com perfuração); hiperpigmentação da pele e das unhas, urticária, celulite (que pode ser grave) e necrose tecidular.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): hemorragia cerebral.

Muito raros (<1/10 000): anafilaxia; miocardite, bloqueio auriculoventricular, bloqueio de ramo direito e pericardite; tromboembolismo (incluindo embolia pulmonar) e afrontamentos; erosão ou ulceração gástrica; eritema acral.

Desconhecido: reação local.

Uma supressão acentuada da medula óssea é o efeito mais grave, embora seja necessária para erradicar as células leucémicas. A insuficiência cardíaca congestiva potencialmente fatal é a forma mais grave de cardiomiopatia por antraciclinas e representa a toxicidade cumulativa limitante da dose. A estomatite grave pode progredir para ulceração da mucosa, com desidratação por vómitos e diarreia persistentes e risco de perfuração do cólon. A fuga paravenosa pode causar dor, celulite grave e necrose tecidular. A hidratação, a alcalinização da urina e a profilaxia com alopurinol podem minimizar o risco de lise tumoral.

• Outro tratamento mielossupressor: a idarrubicina é um potente mielossupressor, pelo que a associação com outra quimioterapia de ação semelhante tem efeitos aditivos. Também ocorre mielossupressão aditiva com radioterapia administrada ao mesmo tempo ou nas 2–3 semanas anteriores.
• Medicamentos cardiotóxicos ou cardioativos: com outra quimioterapia cardiotóxica ou medicamentos cardioativos (por exemplo, bloqueadores dos canais de cálcio), a função cardíaca tem de ser monitorizada durante todo o tratamento. Sempre que possível, as antraciclinas não devem ser administradas antes de decorridas 27 semanas desde o fim do trastuzumab; se forem administradas mais cedo, monitorizar cuidadosamente a função cardíaca.
• As alterações da função hepática ou renal causadas por outro tratamento podem alterar o metabolismo, a farmacocinética, a eficácia e a toxicidade da idarrubicina.
• Vacinas vivas atenuadas (por exemplo, a da febre amarela): não recomendadas, devido ao risco de doença sistémica fatal, que é mais elevado nos doentes imunossuprimidos; utilizar uma vacina inativada quando disponível. A associação com a vacina contra a febre amarela está contraindicada.
• Anticoagulantes orais: verificar o INR com mais frequência durante a quimioterapia, uma vez que não se pode excluir uma interação.
• Ciclosporina A: administrada como único quimiossensibilizador, aumentou a AUC da idarrubicina 1,78 vezes e a do idarrubicinol 2,46 vezes na leucemia aguda. A relevância clínica é desconhecida e pode ser necessário um ajuste da dose em alguns doentes.

A idarrubicina é administrada apenas por via intravenosa, nunca por via intratecal, sob a supervisão de médicos com experiência em quimioterapia citotóxica. As doses são calculadas com base na superfície corporal e são orientações gerais; devem ser consultados os protocolos individuais.

Leucemia mieloide aguda

• Adultos: 12 mg/m² por dia por via intravenosa durante 3 dias em associação com a citarabina, ou 8 mg/m² por dia por via intravenosa durante 5 dias como agente único e/ou em associação.
• Crianças: em associação com a citarabina, 10–12 mg/m² de superfície corporal por dia durante 3 dias por injeção intravenosa lenta.

Leucemia linfoblástica aguda

• Adultos: 12 mg/m² por dia por via intravenosa durante 3 dias em esquemas de associação adequados.
• Crianças: 10 mg/m² por dia por via intravenosa durante 3 dias em esquemas de associação adequados.

Ajustes de dose

• Ter em conta o estado hematológico do doente e as doses de outros medicamentos citotóxicos.
• Nos doentes que desenvolvam mucosite grave, adiar uma segunda dose até à recuperação e reduzir a dose em 25 %.
• Não exceder uma dose máxima de 120 mg/m² de superfície corporal.
• Pode ser necessário um ajuste da dose no compromisso renal ou hepático; a bilirrubina e a creatinina séricas são verificadas antes e durante o tratamento (ver Advertências e precauções especiais).

Modo de administração

A perfusão pode ser preparada por diluição com cloreto de sódio a 0,9 % ou glucose a 5 %. Em alternativa, o volume necessário sem diluir pode ser administrado lentamente durante 5 a 10 minutos no tubo de uma perfusão intravenosa de cloreto de sódio a 0,9 % ou glucose a 5 % que decorra livremente. A injeção direta não é recomendada devido ao risco de extravasamento, que pode ocorrer mesmo quando o sangue é aspirado de volta pela agulha. As instruções de diluição encontram-se na secção 6.6 do RCM.

Generalidades

A idarrubicina é administrada apenas sob a supervisão de médicos com experiência em quimioterapia citotóxica, para que as complicações graves da doença ou do seu tratamento (como hemorragia e infeções repetidas) possam ser tratadas de imediato. Os doentes devem ter recuperado das toxicidades agudas de um tratamento citotóxico anterior (estomatite, neutropenia, trombocitopenia, infeção generalizada), e as infeções sistémicas devem estar controladas antes de iniciar. As recomendações de proteção para os profissionais de saúde que manuseiam este medicamento citotóxico encontram-se na secção 6.6.

Cardiotoxicidade

• Efeitos precoces: taquicardia sinusal e/ou alterações do ECG (alterações inespecíficas do segmento ST-T), taquiarritmias incluindo contrações ventriculares prematuras e taquicardia ventricular, bradicardia, e bloqueio auriculoventricular e de ramo. Geralmente não preveem cardiotoxicidade posterior, raramente têm relevância clínica e, em geral, não são motivo para interromper.
• Efeitos tardios: geralmente tardiamente no tratamento ou 2–3 meses após o seu fim, embora tenham sido notificados acontecimentos meses a anos depois. Manifestam-se por uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) reduzida e/ou sinais de insuficiência cardíaca congestiva (dispneia, edema pulmonar, edema periférico, cardiomegalia, hepatomegalia, oligúria, ascite, derrame pleural, ritmo de galope); também ocorreram pericardite/miocardite. A insuficiência cardíaca congestiva potencialmente fatal é a toxicidade cumulativa limitante da dose.
• Dose cumulativa: não foram definidos limites para o cloridrato de idarrubicina intravenoso ou oral. Foi notificada cardiomiopatia relacionada com o tratamento em 5 % dos doentes que receberam doses cumulativas intravenosas entre 150 e 290 mg/m². Os dados em doentes que receberam doses cumulativas orais até 400 mg/m² sugerem uma baixa probabilidade de cardiotoxicidade. A cardiotoxicidade pode, ainda assim, ocorrer com doses cumulativas mais baixas, com ou sem fatores de risco cardíaco.
• Monitorização: avaliar a função cardíaca antes do tratamento, com um ECG e uma cintigrafia MUGA ou uma ecocardiografia, especialmente nos doentes de maior risco, e repetir as medições da FEVE pelo mesmo método durante o tratamento, particularmente com doses cumulativas elevadas de antraciclinas. Interromper a idarrubicina ao primeiro sinal de função comprometida.
• Fatores de risco: doença cardiovascular ativa ou latente, radioterapia anterior ou concomitante da área pericárdica ou mediastínica, antraciclinas ou antracenodionas anteriores e medicamentos que suprimem a contratilidade cardíaca (por exemplo, trastuzumab). As antraciclinas não devem ser associadas a outros agentes cardiotóxicos, a menos que a função cardíaca seja monitorizada de perto.
• Crianças: os lactentes e as crianças parecem mais suscetíveis, pelo que é necessária uma avaliação cardíaca periódica a longo prazo.

Supressão da medula óssea

Ocorre mielossupressão grave em todos os doentes com doses terapêuticas. É necessário um hemograma com fórmula leucocitária antes do tratamento e durante cada ciclo. A leucopenia e/ou neutropenia reversível e dependente da dose é a toxicidade limitante da dose mais comum; também podem ocorrer trombocitopenia e anemia. Os nadires de neutrófilos e plaquetas são habitualmente atingidos nos dias 10–14 e as contagens normalizam por volta da terceira semana. Ocorreram mortes por infeção e/ou hemorragia durante a mielossupressão grave, e recomendam-se antibióticos intravenosos para a neutropenia febril.

Outras advertências

• Leucemia secundária: notificada com antraciclinas, com ou sem fase pré-leucémica, com maior frequência quando associadas a agentes antineoplásicos que lesam o ADN, após pré-tratamento citotóxico intensivo ou com doses escalonadas de antraciclinas; a latência é de 1–3 anos.
• Gastrointestinal: a idarrubicina é emetogénica. A mucosite (principalmente estomatite) surge geralmente pouco depois da administração e, se grave, pode progredir para ulceração em poucos dias; a maioria dos doentes recupera até à terceira semana.
• Função hepática e renal: a função comprometida pode alterar a disponibilidade da idarrubicina. A bilirrubina e a creatinina séricas são avaliadas antes e durante o tratamento. Em vários ensaios de fase III, o medicamento estava contraindicado quando qualquer uma delas excedia 2,0 mg/dL, e com outras antraciclinas a dose é geralmente reduzida em 50 % com valores de 1,2–2,0 mg/dL.
• Local de injeção e extravasamento: a injeção num vaso pequeno ou a injeção repetida na mesma veia pode causar flebosclerose. O extravasamento causa dor local e lesão tecidular grave (formação de bolhas, celulite grave, necrose); interromper a perfusão de imediato se for suspeito. O dexrazoxano pode ser utilizado para prevenir ou reduzir a lesão tecidular.
• Síndrome de lise tumoral: a idarrubicina pode causar hiperuricemia. Verificar o ácido úrico, o potássio, o fosfato de cálcio e a creatinina após o primeiro tratamento; a hidratação, a alcalinização da urina e a profilaxia com alopurinol podem minimizar as complicações.
• Vacinas: as vacinas vivas ou vivas atenuadas (como a da febre amarela) podem causar infeção grave ou fatal em doentes imunocomprometidos pela quimioterapia e devem ser evitadas; podem ser administradas vacinas inativadas, mas a resposta pode ser reduzida.
• Outros: ocorreram tromboflebite e acontecimentos tromboembólicos, incluindo embolia pulmonar. A urina pode ficar vermelha durante 1–2 dias, e os doentes devem ser informados.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Fertilidade: a idarrubicina pode causar lesão cromossómica nos espermatozoides humanos. Os homens devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 3,5 meses após o seu fim, e deve ser-lhes aconselhado que se informem sobre a conservação de esperma antes de iniciar, uma vez que o tratamento pode causar infertilidade irreversível. Não existem dados em humanos sobre a fertilidade feminina; foram observados efeitos adversos em animais.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem evitar a gravidez e utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 6,5 meses após a última dose. Os homens com parceiras com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 3,5 meses após a última dose.
• Gravidez: foi demonstrado potencial embriotóxico in vitro e in vivo, e não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A idarrubicina só deve ser utilizada na gravidez se o benefício potencial justificar o risco para o feto, e a doente tem de ser informada do dano potencial.
• Amamentação: contraindicada.

Efeito na condução

O efeito na capacidade de conduzir e utilizar máquinas não foi avaliado sistematicamente, mas a capacidade pode estar comprometida em doentes mais debilitados.

Conservar no frigorífico a 2–8 °C, com o frasco para injetáveis mantido na embalagem de origem para proteger da luz. Sendo um produto refrigerado, requer manuseamento em cadeia de frio durante o transporte e o armazenamento. Os frascos para injetáveis são de vidro transparente do tipo I com uma rolha de borracha de halobutilo revestida a fluoropolímero, com ou sem um revestimento protetor de plástico (Onco-Safe ou manga) que acrescenta proteção durante o transporte. As embalagens contêm 1, 5 ou 10 frascos para injetáveis de 5 mg/5 mL, 10 mg/10 mL ou 20 mg/20 mL; é possível que nem todas as apresentações sejam comercializadas.

2 anos para os frascos para injetáveis fechados. Após diluição, foi demonstrada a estabilidade química e física em utilização durante 14 dias a 2–8 °C e a 25 °C. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederiam 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

Apenas com receita médica (Rx). A idarrubicina é um medicamento citotóxico prescrito e administrado em meio hospitalar sob a supervisão de um médico com experiência em quimioterapia citotóxica. É fornecida ao hospital ou à clínica que a administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.