Idarubicyna

Idarubicyna jest antracykliną, która interkaluje do DNA, oddziałuje z topoizomerazą II i hamuje syntezę kwasów nukleinowych. Modyfikacja w pozycji 4 struktury antracykliny sprawia, że jest ona silnie lipofilna, co zwiększa wychwyt komórkowy w porównaniu z doksorubicyną i daunorubicyną.

Mechanizm działania

• Interkalacja do DNA i topoizomeraza II: idarubicyna wsuwa się między pary zasad DNA i stabilizuje kompleks DNA–topoizomeraza II, zapobiegając etapowi ponownego łączenia, który enzym zwykle kończy. Daje to działanie przeciwmitotyczne i cytotoksyczne.
• Inne proponowane działania: może także hamować aktywność polimerazy, zmieniać ekspresję genów i powodować uszkodzenie DNA przez wolne rodniki. Antracykliny nie są swoiste dla jednej fazy cyklu komórkowego.
• Oporność krzyżowa: w badaniach laboratoryjnych na komórkach mysich i ludzkich opornych na antracykliny idarubicyna wykazywała mniejszą oporność krzyżową niż doksorubicyna lub daunorubicyna.
• Aktywny metabolit: idarubicynol wykazuje aktywność przeciwnowotworową in vitro i in vivo; u szczurów, w takich samych dawkach, jest wyraźnie mniej kardiotoksyczny niż idarubicyna.

Farmakokinetyka

• Dystrybucja: u pacjentów z białaczką maksymalne stężenia idarubicyny w jądrzastych komórkach krwi i szpiku kostnego osiągane są kilka minut po wstrzyknięciu. Ze względu na lipofilność w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (97% dla idarubicyny, 94% dla idarubicynolu) i dystrybuuje do tkanek, w tym do guzów. Stężenia w jądrzastych komórkach krwi i szpiku kostnego są około 100 razy większe niż stężenia w osoczu, a objętość dystrybucji wynosi około 1500 l/m².
• Metabolizm: w dużym stopniu przekształcana w aktywny metabolit idarubicynol, w wątrobie i innych tkankach (SmPC wymienia CYP2C9 i CYP2D6).
• Eliminacja: po podaniu dożylnym przy prawidłowej czynności wątroby i nerek końcowy okres półtrwania idarubicyny w osoczu wynosi 11–25 godzin, a idarubicynolu 41–69 godzin. W komórkach okresy półtrwania wynoszą około 15 godzin (idarubicyna) i 72 godziny (idarubicynol). Eliminacja zachodzi z żółcią i przez nerki (mniej niż 10% leku i metabolitów w moczu), głównie w postaci idarubicynolu.
• Szczególne populacje: zaburzenia czynności nerek lub wątroby mogą zwiększać stężenia w osoczu. U siedmiorga dzieci, którym podawano idarubicynę dożylnie, mediana okresu półtrwania wynosiła 8,5 godziny, a idarubicynolu 43,7 godziny.

• Ostra białaczka szpikowa (AML) u dorosłych (dawniej nazywana ostrą białaczką nielimfoblastyczną): indukcja remisji jako leczenie pierwszego rzutu lub indukcja remisji u pacjentów z nawrotem lub opornych na leczenie.
• AML u dzieci: w skojarzeniu z cytarabiną, indukcja remisji jako leczenie pierwszego rzutu u wcześniej nieleczonych dzieci.
• Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL): u dorosłych i dzieci, leczenie drugiego rzutu nawrotowej ALL.
• Idarubicyna jest powszechnie stosowana w schematach chemioterapii razem z innymi lekami cytotoksycznymi.

• Nadwrażliwość na idarubicynę, na którąkolwiek substancję pomocniczą lub na inne antracykliny albo antracenodiony.
• Ciężka niewydolność wątroby.
• Ciężka niewydolność nerek.
• Niekontrolowane zakażenia.
• Ciężka kardiomiopatia, ostra zapalna choroba serca, ciężka niewydolność mięśnia sercowego, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, ciężkie zaburzenia rytmu serca.
• Utrzymująca się mielosupresja.
• Wcześniejsze leczenie maksymalnymi dawkami skumulowanymi idarubicyny i (lub) innych antracyklin i antracenodionów.
• Skaza krwotoczna.
• Zapalenie jamy ustnej.
• Karmienie piersią.
• Skojarzenie ze szczepionką przeciw żółtej febrze.

Ciężka supresja szpiku kostnego i toksyczność dla serca to dwa z najważniejszych działań niepożądanych. Reakcje są podobne u dorosłych i dzieci, z tą różnicą, że dzieci są bardziej podatne na toksyczność dla serca wywołaną przez antracykliny.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie; niedokrwistość, ciężka leukopenia, neutropenia, małopłytkowość i pancytopenia; jadłowstręt; nudności, wymioty, zapalenie błon śluzowych/zapalenie jamy ustnej, biegunka oraz ból brzucha lub uczucie pieczenia; łysienie (zwykle odwracalne); czerwone zabarwienie moczu przez 1–2 dni po leczeniu; gorączka, ból głowy i dreszcze.

Częste (≥1/100 do <1/10): zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, bradykardia, tachykardia zatokowa, tachyarytmia i bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory; miejscowe zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył i krwotok; krwotok z przewodu pokarmowego i ból brzucha; zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i zwiększone stężenie bilirubiny; rumień, świąd i nadwrażliwość napromieniowanej skóry (zjawisko przypomnienia popromiennego).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): sepsa i posocznica; wtórna białaczka (ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny); odwodnienie; hiperurykemia i zespół rozpadu guza; nieprawidłowy zapis EKG (niespecyficzne zmiany odcinka ST–T) i zawał mięśnia sercowego; wstrząs; zapalenie przełyku i zapalenie okrężnicy (w tym ciężkie zapalenie jelit lub neutropeniczne zapalenie jelit z perforacją); hiperpigmentacja skóry i paznokci, pokrzywka, zapalenie tkanki łącznej (które może być ciężkie) i martwica tkanek.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): krwotok mózgowy.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): anafilaksja; zapalenie mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy, blok prawej odnogi pęczka Hisa i zapalenie osierdzia; choroba zakrzepowo-zatorowa (w tym zatorowość płucna) i uderzenia gorąca; nadżerka lub owrzodzenie żołądka; rumień akralny.

Częstość nieznana: reakcja miejscowa.

Wyraźna supresja szpiku kostnego jest najpoważniejszym działaniem, choć jest ona konieczna do wyeliminowania komórek białaczkowych. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii antracyklinowej i stanowi skumulowaną toksyczność ograniczającą dawkę. Ciężkie zapalenie jamy ustnej może przechodzić w owrzodzenie błony śluzowej, z odwodnieniem wskutek utrzymujących się wymiotów i biegunki oraz ryzykiem perforacji okrężnicy. Wyciek poza żyłę może powodować ból, ciężkie zapalenie tkanki łącznej i martwicę tkanek. Nawodnienie, alkalizacja moczu i profilaktyka allopurynolem mogą zminimalizować ryzyko rozpadu guza.

• Inne leczenie mielosupresyjne: idarubicyna jest silnym lekiem mielosupresyjnym, dlatego jej skojarzenie z inną chemioterapią o podobnym działaniu daje efekty addytywne. Addytywna mielosupresja występuje także przy radioterapii stosowanej w tym samym czasie lub w ciągu 2–3 tygodni wcześniej.
• Leki kardiotoksyczne lub kardioaktywne: przy innej chemioterapii kardiotoksycznej lub lekach kardioaktywnych (na przykład blokerach kanału wapniowego) czynność serca należy monitorować przez cały czas leczenia. Jeśli to możliwe, antracyklin nie należy podawać wcześniej niż 27 tygodni po zakończeniu leczenia trastuzumabem; jeśli podano je wcześniej, należy uważnie monitorować czynność serca.
• Zmiany czynności wątroby lub nerek spowodowane innym leczeniem mogą zmieniać metabolizm, farmakokinetykę, skuteczność i toksyczność idarubicyny.
• Żywe atenuowane szczepionki (na przykład przeciw żółtej febrze): niezalecane z powodu ryzyka śmiertelnej choroby ogólnoustrojowej, które jest większe u pacjentów z immunosupresją; jeśli to możliwe, należy zastosować szczepionkę inaktywowaną. Skojarzenie ze szczepionką przeciw żółtej febrze jest przeciwwskazane.
• Doustne leki przeciwzakrzepowe: podczas chemioterapii należy częściej kontrolować INR, ponieważ nie można wykluczyć interakcji.
• Cyklosporyna A: podana jako jedyny czynnik chemouczulający zwiększyła AUC idarubicyny 1,78-krotnie, a idarubicynolu 2,46-krotnie w ostrej białaczce. Znaczenie kliniczne nie jest znane i u niektórych pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki.

Idarubicynę podaje się wyłącznie drogą dożylną, nigdy dooponowo, pod nadzorem lekarzy doświadczonych w chemioterapii cytotoksycznej. Dawki oblicza się na podstawie powierzchni ciała i są one ogólnymi wytycznymi; należy zapoznać się z indywidualnymi protokołami.

Ostra białaczka szpikowa

• Dorośli: 12 mg/m² na dobę dożylnie przez 3 dni w skojarzeniu z cytarabiną lub 8 mg/m² na dobę dożylnie przez 5 dni w monoterapii i (lub) w skojarzeniu.
• Dzieci: w skojarzeniu z cytarabiną 10–12 mg/m² powierzchni ciała na dobę przez 3 dni w powolnym wstrzyknięciu dożylnym.

Ostra białaczka limfoblastyczna

• Dorośli: 12 mg/m² na dobę dożylnie przez 3 dni w odpowiednich schematach skojarzonych.
• Dzieci: 10 mg/m² na dobę dożylnie przez 3 dni w odpowiednich schematach skojarzonych.

Dostosowanie dawki

• Należy uwzględnić stan hematologiczny pacjenta i dawki innych leków cytotoksycznych.
• U pacjentów, u których wystąpi ciężkie zapalenie błon śluzowych, drugą dawkę należy opóźnić do czasu ustąpienia i zmniejszyć dawkę o 25%.
• Nie przekraczać maksymalnej dawki 120 mg/m² powierzchni ciała.
• W niewydolności nerek lub wątroby może być konieczne dostosowanie dawki; stężenie bilirubiny i kreatyniny w surowicy kontroluje się przed leczeniem i w jego trakcie (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Sposób podawania

Wlew można przygotować przez rozcieńczenie 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Alternatywnie wymaganą objętość nierozcieńczoną można podawać powoli przez 5 do 10 minut do drenu swobodnie przebiegającego wlewu dożylnego 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy. Bezpośrednie wstrzyknięcie nie jest zalecane z powodu ryzyka wynaczynienia, które może wystąpić nawet wtedy, gdy krew jest aspirowana z igły. Instrukcje dotyczące rozcieńczania znajdują się w punkcie 6.6 SmPC.

Informacje ogólne

Idarubicynę podaje się wyłącznie pod nadzorem lekarzy doświadczonych w chemioterapii cytotoksycznej, aby poważne powikłania choroby lub jej leczenia (takie jak krwotok i nawracające zakażenia) można było natychmiast leczyć. Pacjenci powinni wyzdrowieć po ostrej toksyczności wcześniejszego leczenia cytotoksycznego (zapalenie jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość, uogólnione zakażenie), a zakażenia ogólnoustrojowe powinny być opanowane przed rozpoczęciem leczenia. Zalecenia dotyczące ochrony pracowników ochrony zdrowia posługujących się tym lekiem cytotoksycznym znajdują się w punkcie 6.6.

Kardiotoksyczność

• Wczesne skutki: tachykardia zatokowa i (lub) zmiany w EKG (niespecyficzne zmiany odcinka ST–T), tachyarytmie, w tym przedwczesne skurcze komorowe i częstoskurcz komorowy, bradykardia oraz blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa. Zwykle nie przewidują późniejszej kardiotoksyczności, rzadko mają znaczenie kliniczne i zazwyczaj nie są powodem przerwania leczenia.
• Późne skutki: zwykle w późnym okresie leczenia lub 2–3 miesiące po jego zakończeniu, choć zgłaszano zdarzenia po miesiącach lub latach. Objawiają się zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) i (lub) objawami zastoinowej niewydolności serca (duszność, obrzęk płuc, obrzęki obwodowe, powiększenie serca, powiększenie wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy, rytm cwałowy); występowało także zapalenie osierdzia/zapalenie mięśnia sercowego. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest skumulowaną toksycznością ograniczającą dawkę.
• Dawka skumulowana: nie określono limitów dla idarubicyny chlorowodorku podawanej dożylnie ani doustnie. Kardiomiopatię związaną z leczeniem zgłaszano u 5% pacjentów, którzy otrzymali dożylne dawki skumulowane od 150 do 290 mg/m². Dane od pacjentów otrzymujących doustne dawki skumulowane do 400 mg/m² wskazują na małe prawdopodobieństwo kardiotoksyczności. Kardiotoksyczność może jednak wystąpić przy mniejszych dawkach skumulowanych, niezależnie od tego, czy występują czynniki ryzyka sercowego.
• Monitorowanie: czynność serca należy ocenić przed leczeniem za pomocą EKG oraz scyntygrafii MUGA lub echokardiografii, zwłaszcza u pacjentów z większym ryzykiem, a pomiary LVEF powtarzać w trakcie leczenia tą samą metodą, szczególnie przy dużych dawkach skumulowanych antracyklin. Idarubicynę należy odstawić przy pierwszych objawach zaburzenia czynności.
• Czynniki ryzyka: czynna lub utajona choroba układu sercowo-naczyniowego, wcześniejsza lub równoczesna radioterapia okolicy osierdzia lub śródpiersia, wcześniejsze antracykliny lub antracenodiony oraz leki zmniejszające kurczliwość serca (na przykład trastuzumab). Antracyklin nie należy łączyć z innymi lekami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca jest ściśle monitorowana.
• Dzieci: niemowlęta i dzieci wydają się bardziej podatne, dlatego konieczna jest długoterminowa okresowa ocena serca.

Supresja szpiku kostnego

Ciężka mielosupresja występuje u wszystkich pacjentów przy dawkach terapeutycznych. Przed leczeniem i w trakcie każdego cyklu konieczna jest morfologia krwi z rozmazem. Odwracalna, zależna od dawki leukopenia i (lub) neutropenia jest najczęstszą toksycznością ograniczającą dawkę; może również wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość. Najniższe wartości (nadir) liczby neutrofilów i płytek krwi osiągane są zwykle w dniach 10–14, a liczby komórek normalizują się do trzeciego tygodnia. W trakcie ciężkiej mielosupresji zdarzały się zgony z powodu zakażenia i (lub) krwotoku, a w neutropenii z gorączką zaleca się antybiotyki dożylne.

Inne ostrzeżenia

• Wtórna białaczka: zgłaszana przy stosowaniu antracyklin, z fazą przedbiałaczkową lub bez niej, częściej w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, po intensywnym wcześniejszym leczeniu cytotoksycznym lub przy zwiększonych dawkach antracyklin; okres utajenia wynosi 1–3 lata.
• Przewód pokarmowy: idarubicyna ma działanie wymiotne. Zapalenie błon śluzowych (głównie zapalenie jamy ustnej) pojawia się zwykle wkrótce po podaniu i, jeśli jest ciężkie, może w ciągu kilku dni przejść w owrzodzenie; większość pacjentów wraca do zdrowia do trzeciego tygodnia.
• Czynność wątroby i nerek: zaburzona czynność może zmieniać dostępność idarubicyny. Stężenie bilirubiny i kreatyniny w surowicy ocenia się przed leczeniem i w jego trakcie. W kilku badaniach fazy III lek był przeciwwskazany, gdy którekolwiek z nich przekraczało 2,0 mg/dl, a przy innych antracyklinach dawkę zwykle zmniejsza się o 50% przy wartościach 1,2–2,0 mg/dl.
• Miejsce wstrzyknięcia i wynaczynienie: wstrzyknięcie do małego naczynia lub powtarzane wstrzyknięcia do tej samej żyły mogą powodować stwardnienie żył. Wynaczynienie powoduje miejscowy ból i poważne uszkodzenie tkanek (pęcherze, ciężkie zapalenie tkanki łącznej, martwica); w razie podejrzenia należy natychmiast przerwać wlew. Deksrazoksan można stosować w celu zapobiegania uszkodzeniom tkanek lub ich zmniejszania.
• Zespół rozpadu guza: idarubicyna może powodować hiperurykemię. Po pierwszym leczeniu należy sprawdzić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny; nawodnienie, alkalizacja moczu i profilaktyka allopurynolem mogą zminimalizować powikłania.
• Szczepionki: szczepionki żywe lub żywe atenuowane (takie jak przeciw żółtej febrze) mogą powodować ciężkie lub śmiertelne zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością wskutek chemioterapii i należy ich unikać; szczepionki inaktywowane można podawać, ale odpowiedź może być osłabiona.
• Inne: wystąpiły zakrzepowe zapalenie żył i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zatorowość płucna. Mocz może zabarwić się na czerwono na 1–2 dni, o czym należy poinformować pacjentów.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Płodność: idarubicyna może powodować uszkodzenia chromosomów w ludzkich plemnikach. Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3,5 miesiąca po jego zakończeniu oraz należy im zalecić zasięgnięcie informacji o przechowywaniu nasienia przed rozpoczęciem, ponieważ leczenie może spowodować nieodwracalną niepłodność. Brak danych u ludzi dotyczących płodności kobiet; u zwierząt obserwowano działania niepożądane.
• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę i stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 6,5 miesiąca po ostatniej dawce. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3,5 miesiąca po ostatniej dawce.
• Ciąża: potencjał embriotoksyczny wykazano in vitro i in vivo, a brak jest odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Idarubicynę w ciąży należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść uzasadnia ryzyko dla płodu, a pacjentkę należy poinformować o potencjalnej szkodzie.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie był oceniany systematycznie, ale zdolność ta może być upośledzona u osłabionych pacjentów.

Przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, fiolkę trzymając w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Jako produkt przechowywany w warunkach chłodniczych wymaga postępowania zgodnego z zasadami łańcucha chłodniczego podczas transportu i przechowywania. Fiolki są wykonane z przezroczystego szkła typu I i zamknięte korkiem z gumy halobutylowej powlekanej fluoropolimerem, z ochronną powłoką z tworzywa sztucznego (Onco-Safe lub osłonka) lub bez niej, która zwiększa ochronę podczas transportu. Opakowania zawierają 1, 5 lub 10 fiolek po 5 mg/5 ml, 10 mg/10 ml lub 20 mg/20 ml; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

2 lata dla nieotwartych fiolek. Po rozcieńczeniu wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie stosowania przez 14 dni w temperaturze 2–8 °C i 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast; jeśli nie, czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania są odpowiedzialnością użytkownika i zwykle nie przekraczałyby 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Wyłącznie na receptę (Rx). Idarubicyna jest lekiem cytotoksycznym przepisywanym i podawanym w szpitalu pod nadzorem lekarza doświadczonego w chemioterapii cytotoksycznej. Jest dostarczana do szpitala lub kliniki, które ją podają, w ramach dostawy w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.