Идарубицин

Идарубицин — антрациклин, который интеркалирует в ДНК, взаимодействует с топоизомеразой II и подавляет синтез нуклеиновых кислот. Модификация в положении 4 структуры антрациклина делает его высоколипофильным, что увеличивает клеточное поглощение по сравнению с доксорубицином и даунорубицином.

Механизм действия

• Интеркаляция в ДНК и топоизомераза II: идарубицин встраивается между парами оснований ДНК и стабилизирует комплекс ДНК–топоизомераза II, препятствуя этапу повторного лигирования, который фермент обычно завершает. Это обеспечивает антимитотическую и цитотоксическую активность.
• Другие предполагаемые эффекты: он может также подавлять активность полимеразы, изменять экспрессию генов и вызывать повреждение ДНК свободными радикалами. Антрациклины не специфичны к какой-либо одной фазе клеточного цикла.
• Перекрёстная резистентность: в лабораторных исследованиях на клетках мыши и человека, устойчивых к антрациклинам, идарубицин показал меньшую перекрёстную резистентность, чем доксорубицин или даунорубицин.
• Активный метаболит: идарубицинол обладает противоопухолевой активностью in vitro и in vivo; у крыс при тех же дозах он заметно менее кардиотоксичен, чем идарубицин.

Фармакокинетика

• Распределение: у пациентов с лейкозом пиковые концентрации идарубицина в ядросодержащих клетках крови и костного мозга достигаются через несколько минут после инъекции. Благодаря липофильности он в значительной степени связывается с белками плазмы (97 % для идарубицина, 94 % для идарубицинола) и распределяется в тканях, включая опухоли. Концентрации в ядросодержащих клетках крови и костного мозга примерно в 100 раз превышают концентрации в плазме, а объём распределения составляет около 1 500 л/м².
• Метаболизм: интенсивно превращается в активный метаболит идарубицинол в печени и других тканях (в SmPC названы CYP2C9 и CYP2D6).
• Выведение: после внутривенного введения при нормальной функции печени и почек терминальный период полувыведения идарубицина из плазмы составляет 11–25 часов, а идарубицинола — 41–69 часов. В клетках периоды полувыведения составляют около 15 часов (идарубицин) и 72 часов (идарубицинол). Выведение происходит с желчью и почками (менее 10 % препарата и метаболитов в моче), главным образом в виде идарубицинола.
• Особые группы пациентов: нарушение функции почек или печени может повышать концентрации в плазме. У семи детей, получавших идарубицин внутривенно, медианный период полувыведения составил 8,5 часа, а идарубицинола — 43,7 часа.

• Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у взрослых (ранее назывался острым нелимфобластным лейкозом): индукция ремиссии в качестве терапии первой линии или индукция ремиссии у пациентов с рецидивом или рефрактерным течением.
• ОМЛ у детей: в комбинации с цитарабином — индукция ремиссии в качестве терапии первой линии у ранее не получавших лечения детей.
• Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ): у взрослых и детей — терапия второй линии при рецидивирующем ОЛЛ.
• Идарубицин часто применяют в схемах химиотерапии вместе с другими цитотоксическими средствами.

• Гиперчувствительность к идарубицину, к любому из вспомогательных веществ или к другим антрациклинам или антрацендионам.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Тяжёлая почечная недостаточность.
• Неконтролируемые инфекции.
• Тяжёлая кардиомиопатия, острое воспалительное заболевание сердца, тяжёлая миокардиальная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, тяжёлые аритмии.
• Стойкая миелосупрессия.
• Предшествующее лечение максимальными кумулятивными дозами идарубицина и/или других антрациклинов и антрацендионов.
• Геморрагический диатез.
• Стоматит.
• Грудное вскармливание.
• Комбинация с вакциной против жёлтой лихорадки.

Тяжёлое угнетение костного мозга и сердечная токсичность — два из наиболее важных нежелательных эффектов. Реакции сходны у взрослых и детей, за исключением того, что дети более чувствительны к сердечной токсичности, вызванной антрациклинами.

Очень частые (≥1/10): инфекция; анемия, тяжёлая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения и панцитопения; анорексия; тошнота, рвота, мукозит/стоматит, диарея, а также боль в животе или ощущение жжения; алопеция (обычно обратимая); красное окрашивание мочи в течение 1–2 дней после лечения; лихорадка, головная боль и озноб.

Частые (≥1/100 до <1/10): застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, брадикардия, синусовая тахикардия, тахиаритмия и бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка; местный флебит, тромбофлебит и кровотечение; желудочно-кишечное кровотечение и боль в животе; повышение уровня печёночных ферментов и билирубина; эритема, зуд и гиперчувствительность облучённой кожи (феномен «радиационного воспоминания»).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): сепсис и септицемия; вторичный лейкоз (острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром); дегидратация; гиперурикемия и синдром лизиса опухоли; изменения ЭКГ (неспецифические изменения сегмента ST–T) и инфаркт миокарда; шок; эзофагит и колит (включая тяжёлый энтероколит или нейтропенический энтероколит с перфорацией); гиперпигментация кожи и ногтей, крапивница, целлюлит (который может быть тяжёлым) и некроз тканей.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): кровоизлияние в головной мозг.

Очень редкие (<1/10 000): анафилаксия; миокардит, атриовентрикулярная блокада, блокада правой ножки пучка Гиса и перикардит; тромбоэмболия (включая эмболию лёгочной артерии) и приливы жара; эрозия или изъязвление желудка; акральная эритема.

Частота неизвестна: местная реакция.

Выраженное угнетение костного мозга — наиболее серьёзный эффект, хотя оно необходимо для уничтожения лейкозных клеток. Угрожающая жизни застойная сердечная недостаточность — наиболее тяжёлая антрациклиновая кардиомиопатия, которая представляет собой кумулятивную дозолимитирующую токсичность. Тяжёлый стоматит может прогрессировать до изъязвления слизистой оболочки с обезвоживанием из-за продолжающейся рвоты и диареи и риском перфорации толстой кишки. Паравенозное затекание может вызывать боль, тяжёлый целлюлит и некроз тканей. Гидратация, защелачивание мочи и профилактика аллопуринолом могут свести к минимуму риск лизиса опухоли.

• Другое миелосупрессивное лечение: идарубицин — сильный миелосупрессивный препарат, поэтому его сочетание с другой химиотерапией сходного действия даёт аддитивные эффекты. Аддитивная миелосупрессия возникает также при лучевой терапии, проводимой одновременно или в течение 2–3 недель до этого.
• Кардиотоксичные или кардиоактивные препараты: при применении другой кардиотоксичной химиотерапии или кардиоактивных препаратов (например, блокаторов кальциевых каналов) функцию сердца необходимо контролировать на протяжении всего лечения. По возможности антрациклины не следует назначать ранее чем через 27 недель после окончания применения трастузумаба; если они назначены раньше, необходимо тщательно контролировать функцию сердца.
• Изменения функции печени или почек, вызванные другим лечением, могут изменить метаболизм, фармакокинетику, эффективность и токсичность идарубицина.
• Живые аттенуированные вакцины (например, против жёлтой лихорадки): не рекомендуются из-за риска смертельного системного заболевания, который выше у пациентов с иммуносупрессией; по возможности используйте инактивированную вакцину. Комбинация с вакциной против жёлтой лихорадки противопоказана.
• Пероральные антикоагулянты: во время химиотерапии чаще контролируйте МНО, так как взаимодействие нельзя исключить.
• Циклоспорин А: назначенный в качестве единственного химиосенсибилизатора, он повышал AUC идарубицина в 1,78 раза, а идарубицинола — в 2,46 раза при остром лейкозе. Клиническое значение неизвестно, и у некоторых пациентов может потребоваться коррекция дозы.

Идарубицин вводят только внутривенно, ни в коем случае не интратекально, под наблюдением врачей, имеющих опыт цитотоксической химиотерапии. Дозы рассчитывают на площадь поверхности тела; они являются общими ориентирами, и следует обращаться к индивидуальным протоколам.

Острый миелоидный лейкоз

• Взрослые: 12 мг/м² в сутки внутривенно в течение 3 дней в комбинации с цитарабином или 8 мг/м² в сутки внутривенно в течение 5 дней в монотерапии и/или в комбинации.
• Дети: в комбинации с цитарабином — 10–12 мг/м² площади поверхности тела в сутки в течение 3 дней в виде медленной внутривенной инъекции.

Острый лимфобластный лейкоз

• Взрослые: 12 мг/м² в сутки внутривенно в течение 3 дней в подходящих комбинированных схемах.
• Дети: 10 мг/м² в сутки внутривенно в течение 3 дней в подходящих комбинированных схемах.

Коррекция дозы

• Следует учитывать гематологический статус пациента и дозы других цитотоксических препаратов.
• У пациентов с тяжёлым мукозитом вторую дозу следует отложить до выздоровления и уменьшить дозу на 25 %.
• Не превышайте максимальную дозу 120 мг/м² площади поверхности тела.
• При почечной или печёночной недостаточности может потребоваться коррекция дозы; билирубин и креатинин сыворотки контролируют до и во время лечения (см. Особые указания).

Способ введения

Инфузию можно приготовить путём разведения 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Как вариант, необходимый неразведённый объём можно вводить медленно в течение от 5 до 10 минут в трубку свободно идущей внутривенной инфузии 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Прямое введение не рекомендуется из-за риска экстравазации, которая может возникнуть даже тогда, когда кровь аспирируется обратно из иглы. Инструкции по разведению приведены в разделе 6.6 SmPC.

Общие сведения

Идарубицин вводят только под наблюдением врачей, имеющих опыт цитотоксической химиотерапии, чтобы серьёзные осложнения заболевания или его лечения (такие как кровотечение и повторные инфекции) можно было лечить немедленно. Пациенты должны восстановиться после острой токсичности предшествующего цитотоксического лечения (стоматит, нейтропения, тромбоцитопения, генерализованная инфекция), а системные инфекции должны быть взяты под контроль до начала лечения. Рекомендации по защите медицинских работников, обращающихся с этим цитотоксическим препаратом, приведены в разделе 6.6.

Кардиотоксичность

• Ранние эффекты: синусовая тахикардия и/или изменения ЭКГ (неспецифические изменения сегмента ST–T), тахиаритмии, включая желудочковые экстрасистолы и желудочковую тахикардию, брадикардия, а также атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Они обычно не предсказывают более позднюю кардиотоксичность, редко имеют клиническое значение и, как правило, не являются причиной для прекращения лечения.
• Поздние эффекты: обычно на поздних сроках лечения или через 2–3 месяца после его окончания, хотя сообщалось и о случаях через месяцы и годы. Они проявляются снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или признаками застойной сердечной недостаточности (одышка, отёк лёгких, периферические отёки, кардиомегалия, гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот, ритм галопа); также развивались перикардит/миокардит. Угрожающая жизни застойная сердечная недостаточность — кумулятивная дозолимитирующая токсичность.
• Кумулятивная доза: пределы для идарубицина гидрохлорида при внутривенном или пероральном применении не определены. Кардиомиопатия, связанная с лечением, отмечена у 5 % пациентов, получивших внутривенные кумулятивные дозы от 150 до 290 мг/м². Данные о пациентах, получавших пероральные кумулятивные дозы до 400 мг/м², указывают на низкую вероятность кардиотоксичности. Кардиотоксичность всё же может развиться при более низких кумулятивных дозах, независимо от наличия факторов сердечного риска.
• Мониторинг: функцию сердца оценивают до лечения с помощью ЭКГ и либо сцинтиграфии MUGA, либо эхокардиографии, особенно у пациентов с более высоким риском, и повторяют измерения ФВЛЖ тем же методом во время лечения, особенно при высоких кумулятивных дозах антрациклинов. При первых признаках нарушения функции идарубицин отменяют.
• Факторы риска: активное или латентное сердечно-сосудистое заболевание, предшествующая или сопутствующая лучевая терапия области перикарда или средостения, предшествующее применение антрациклинов или антрацендионов и препараты, подавляющие сократимость сердца (например, трастузумаб). Антрациклины не следует комбинировать с другими кардиотоксичными средствами, если не проводится тщательный контроль функции сердца.
• Дети: младенцы и дети, по-видимому, более чувствительны, поэтому необходима длительная периодическая оценка состояния сердца.

Угнетение костного мозга

Тяжёлая миелосупрессия развивается у всех пациентов при терапевтических дозах. Анализ крови с лейкоцитарной формулой необходим до лечения и во время каждого цикла. Обратимая дозозависимая лейкопения и/или нейтропения — наиболее частая дозолимитирующая токсичность; могут также развиться тромбоцитопения и анемия. Надиры нейтрофилов и тромбоцитов обычно достигаются на 10–14-й день, а показатели нормализуются к третьей неделе. Во время тяжёлой миелосупрессии наблюдались смертельные исходы от инфекции и/или кровотечения, а при фебрильной нейтропении рекомендуются внутривенные антибиотики.

Прочие предупреждения

• Вторичный лейкоз: описан при применении антрациклинов, с предлейкемической фазой или без неё, чаще при комбинации с противоопухолевыми средствами, повреждающими ДНК, после интенсивного предшествующего цитотоксического лечения или при повышенных дозах антрациклинов; латентный период составляет 1–3 года.
• Желудочно-кишечный тракт: идарубицин вызывает рвоту (эметогенен). Мукозит (главным образом стоматит) обычно появляется вскоре после введения и в тяжёлых случаях может в течение нескольких дней перейти в изъязвление; большинство пациентов восстанавливаются к третьей неделе.
• Функция печени и почек: нарушение функции может изменять доступность идарубицина. Билирубин и креатинин сыворотки оценивают до и во время лечения. В нескольких исследованиях III фазы препарат был противопоказан, если любой из этих показателей превышал 2,0 мг/дл, а при применении других антрациклинов дозу обычно уменьшают на 50 % при уровнях 1,2–2,0 мг/дл.
• Место инъекции и экстравазация: введение в мелкий сосуд или повторные введения в ту же вену могут вызвать флебосклероз. Экстравазация вызывает местную боль и серьёзное повреждение тканей (образование пузырей, тяжёлый целлюлит, некроз); при подозрении на неё инфузию следует немедленно прекратить. Для профилактики или уменьшения повреждения тканей можно применять дексразоксан.
• Синдром лизиса опухоли: идарубицин может вызывать гиперурикемию. После первого лечения следует проверить мочевую кислоту, калий, фосфат кальция и креатинин; гидратация, защелачивание мочи и профилактика аллопуринолом могут свести осложнения к минимуму.
• Вакцины: живые или живые аттенуированные вакцины (например, против жёлтой лихорадки) могут вызвать тяжёлую или смертельную инфекцию у пациентов с иммунодефицитом, вызванным химиотерапией, и их следует избегать; инактивированные вакцины можно вводить, но ответ может быть снижен.
• Прочее: развивались тромбофлебит и тромбоэмболические осложнения, включая эмболию лёгочной артерии. Моча может окраситься в красный цвет на 1–2 дня, и пациентов следует об этом предупредить.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Фертильность: идарубицин может вызывать хромосомные повреждения в сперматозоидах человека. Мужчинам следует применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум 3,5 месяца после его окончания, а также рекомендовать им до начала лечения узнать о возможности сохранения спермы, так как лечение может вызвать необратимое бесплодие. Данных о женской фертильности у человека нет; у животных наблюдались нежелательные эффекты.
• Контрацепция: женщинам детородного возраста следует избегать беременности и применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум 6,5 месяца после последней дозы. Мужчинам, партнёрши которых способны к деторождению, следует применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум 3,5 месяца после последней дозы.
• Беременность: эмбриотоксический потенциал показан in vitro и in vivo, адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин нет. Идарубицин следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает риск для плода, а пациентку необходимо проинформировать о потенциальном вреде.
• Грудное вскармливание: противопоказано.

Влияние на вождение

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами систематически не оценивалось, однако у ослабленных пациентов эта способность может быть нарушена.

Хранить в холодильнике при 2–8 °C, флакон в оригинальной упаковке для защиты от света. Как охлаждаемый препарат он требует соблюдения холодовой цепи при транспортировке и хранении. Флаконы изготовлены из прозрачного стекла типа I с пробкой из галобутилкаучука с фторполимерным покрытием, с защитным пластиковым покрытием (Onco-Safe или оболочка) или без него, которое обеспечивает дополнительную защиту при транспортировке. В упаковке 1, 5 или 10 флаконов по 5 мг/5 мл, 10 мг/10 мл или 20 мг/20 мл; не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

2 года для невскрытых флаконов. После разведения химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 14 дней при 2–8 °C и при 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно; в противном случае сроки и условия хранения при использовании находятся в ответственности пользователя и обычно не превышали бы 24 часов при 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Только по рецепту (Rx). Идарубицин — цитотоксический препарат, который назначают и вводят в стационаре под наблюдением врача, имеющего опыт цитотоксической химиотерапии. Он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C.