Idarubicin

Idarubicin ist ein Anthrazyklin, das in die DNA interkaliert, mit der Topoisomerase II interagiert und die Nukleinsäuresynthese hemmt. Eine Modifikation an Position 4 der Anthrazyklin-Struktur macht es stark lipophil, was die zelluläre Aufnahme im Vergleich zu Doxorubicin und Daunorubicin erhöht.

Wirkmechanismus

• DNA-Interkalation und Topoisomerase II: Idarubicin lagert sich zwischen die Basenpaare der DNA ein und stabilisiert den Komplex aus DNA und Topoisomerase II; dadurch wird der Religationsschritt verhindert, den das Enzym normalerweise vollzieht. Dies bewirkt eine antimitotische und zytotoxische Aktivität.
• Weitere vermutete Wirkungen: Es kann außerdem die Polymeraseaktivität hemmen, die Genexpression verändern und die DNA durch freie Radikale schädigen. Anthrazykline sind nicht auf eine bestimmte Phase des Zellzyklus spezifisch.
• Kreuzresistenz: In Laborstudien an anthrazyklinresistenten Zellen von Mäusen und Menschen zeigte Idarubicin eine geringere Kreuzresistenz als Doxorubicin oder Daunorubicin.
• Aktiver Metabolit: Idarubicinol besitzt in vitro und in vivo eine Antitumoraktivität; bei Ratten ist es in denselben Dosen deutlich weniger kardiotoxisch als Idarubicin.

Pharmakokinetik

• Verteilung: Bei Leukämiepatienten werden die Spitzenkonzentrationen von Idarubicin in kernhaltigen Blutzellen und Knochenmarkzellen wenige Minuten nach der Injektion erreicht. Aufgrund seiner Lipophilie ist es weitgehend an Plasmaproteine gebunden (97 % bei Idarubicin, 94 % bei Idarubicinol) und verteilt sich in die Gewebe, einschließlich Tumoren. Die Konzentrationen in kernhaltigen Blutzellen und Knochenmarkzellen sind etwa 100-mal so hoch wie die Plasmakonzentrationen, und das Verteilungsvolumen beträgt etwa 1.500 l/m².
• Metabolismus: Es wird weitgehend zum aktiven Metaboliten Idarubicinol umgewandelt, in der Leber und in anderen Geweben (die Fachinformation nennt CYP2C9 und CYP2D6).
• Elimination: Nach intravenöser Gabe bei normaler Leber- und Nierenfunktion beträgt die terminale Plasmahalbwertszeit von Idarubicin 11–25 Stunden und die von Idarubicinol 41–69 Stunden. In den Zellen betragen die Halbwertszeiten etwa 15 Stunden (Idarubicin) und 72 Stunden (Idarubicinol). Die Elimination erfolgt biliär und renal (weniger als 10 % des Wirkstoffs und der Metaboliten im Urin), hauptsächlich als Idarubicinol.
• Besondere Patientengruppen: Eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung kann die Plasmakonzentrationen erhöhen. Bei sieben Kindern, die intravenös Idarubicin erhielten, betrug die mediane Halbwertszeit 8,5 Stunden und die von Idarubicinol 43,7 Stunden.

• Akute myeloische Leukämie (AML) bei Erwachsenen (früher akute nicht-lymphoblastische Leukämie genannt): Remissionsinduktion als Erstlinientherapie oder Remissionsinduktion bei rezidivierten oder refraktären Patienten.
• AML bei Kindern: in Kombination mit Cytarabin Remissionsinduktion als Erstlinientherapie bei zuvor unbehandelten Kindern.
• Akute lymphatische Leukämie (ALL): bei Erwachsenen und Kindern Zweitlinientherapie der rezidivierten ALL.
• Idarubicin wird häufig in Chemotherapieschemata zusammen mit anderen zytotoxischen Substanzen angewendet.

• Überempfindlichkeit gegen Idarubicin, einen der sonstigen Bestandteile oder andere Anthrazykline oder Anthracendione.
• Schwere Leberfunktionsstörung.
• Schwere Nierenfunktionsstörung.
• Nicht kontrollierte Infektionen.
• Schwere Kardiomyopathie, akute entzündliche Herzerkrankung, schwere Myokardinsuffizienz, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, schwere Arrhythmien.
• Anhaltende Myelosuppression.
• Vorangegangene Behandlung mit den maximalen kumulativen Dosen von Idarubicin und/oder anderen Anthrazyklinen und Anthracendionen.
• Hämorrhagische Diathese.
• Stomatitis.
• Stillzeit.
• Kombination mit Gelbfieber-Impfstoff.

Schwere Knochenmarksuppression und Kardiotoxizität sind zwei der wichtigsten Nebenwirkungen. Die Reaktionen sind bei Erwachsenen und Kindern ähnlich, nur sind Kinder anfälliger für die anthrazyklininduzierte Kardiotoxizität.

Sehr häufig (≥1/10): Infektion; Anämie, schwere Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Panzytopenie; Anorexie; Übelkeit, Erbrechen, Mukositis/Stomatitis, Diarrhö sowie Bauchschmerzen oder Brennen; Alopezie (meist reversibel); Rotfärbung des Urins für 1–2 Tage nach der Behandlung; Fieber, Kopfschmerzen und Schüttelfrost.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Bradykardie, Sinustachykardie, Tachyarrhythmie und asymptomatische Abnahmen der linksventrikulären Ejektionsfraktion; lokale Phlebitis, Thrombophlebitis und Blutung; gastrointestinale Blutung und Bauchschmerzen; erhöhte Leberenzyme und erhöhtes Bilirubin; Erythem, Pruritus und Überempfindlichkeit der bestrahlten Haut (Radiation-Recall-Reaktion).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Sepsis und Septikämie; Sekundärleukämie (akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom); Dehydratation; Hyperurikämie und Tumorlysesyndrom; EKG-Veränderung (unspezifische ST-T-Veränderungen) und Myokardinfarkt; Schock; Ösophagitis und Kolitis (einschließlich schwerer Enterokolitis oder neutropenischer Enterokolitis mit Perforation); Hyperpigmentierung der Haut und der Nägel, Urtikaria, Zellulitis (die schwer sein kann) und Gewebenekrose.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): zerebrale Blutung.

Sehr selten (<1/10.000): Anaphylaxie; Myokarditis, atrioventrikulärer Block, Rechtsschenkelblock und Perikarditis; Thromboembolie (einschließlich Lungenembolie) und Hitzewallungen; Magenerosion oder -ulzeration; akrales Erythem.

Nicht bekannt: lokale Reaktion.

Eine ausgeprägte Knochenmarksuppression ist die schwerwiegendste Wirkung, wenngleich sie notwendig ist, um Leukämiezellen zu beseitigen. Eine lebensbedrohliche kongestive Herzinsuffizienz ist die schwerste Anthrazyklin-Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität dar. Eine schwere Stomatitis kann zu Schleimhautulzerationen fortschreiten, mit Dehydratation durch anhaltendes Erbrechen und anhaltende Diarrhö und dem Risiko einer Kolonperforation. Ein paravenöses Austreten kann Schmerzen, schwere Zellulitis und Gewebenekrose verursachen. Hydratation, Harnalkalisierung und eine Allopurinol-Prophylaxe können das Risiko einer Tumorlyse minimieren.

• Andere myelosuppressive Behandlung: Idarubicin ist ein starkes Myelosuppressivum, daher führt die Kombination mit anderer Chemotherapie mit ähnlicher Wirkung zu additiven Effekten. Eine additive Myelosuppression tritt auch bei gleichzeitiger Strahlentherapie oder bei einer Strahlentherapie in den 2–3 Wochen zuvor auf.
• Kardiotoxische oder kardioaktive Arzneimittel: Bei anderer kardiotoxischer Chemotherapie oder kardioaktiven Arzneimitteln (zum Beispiel Calciumkanalblockern) muss die Herzfunktion während der gesamten Behandlung überwacht werden. Anthrazykline sollten nach Möglichkeit erst 27 Wochen nach dem Ende der Trastuzumab-Behandlung gegeben werden; bei früherer Gabe ist die Herzfunktion sorgfältig zu überwachen.
• Veränderungen der Leber- oder Nierenfunktion, die durch andere Behandlungen verursacht werden, können den Metabolismus, die Pharmakokinetik, die Wirksamkeit und die Toxizität von Idarubicin verändern.
• Attenuierte Lebendimpfstoffe (zum Beispiel Gelbfieber): nicht empfohlen wegen des Risikos einer tödlichen systemischen Erkrankung, das bei immunsupprimierten Patienten höher ist; wenn verfügbar, einen inaktivierten Impfstoff verwenden. Die Kombination mit Gelbfieber-Impfstoff ist kontraindiziert.
• Orale Antikoagulanzien: Den INR während der Chemotherapie häufiger kontrollieren, da eine Wechselwirkung nicht ausgeschlossen werden kann.
• Ciclosporin A: Als einzelner Chemosensibilisator gegeben, erhöhte es bei akuter Leukämie die AUC von Idarubicin um das 1,78-Fache und die von Idarubicinol um das 2,46-Fache. Die klinische Relevanz ist unbekannt, und bei einigen Patienten kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Idarubicin wird nur intravenös verabreicht, niemals intrathekal, unter Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der zytotoxischen Chemotherapie. Die Dosen werden anhand der Körperoberfläche berechnet und sind allgemeine Richtwerte; die individuellen Protokolle sind zu beachten.

Akute myeloische Leukämie

• Erwachsene: 12 mg/m² täglich intravenös an 3 Tagen in Kombination mit Cytarabin oder 8 mg/m² täglich intravenös an 5 Tagen als Monotherapie und/oder in Kombination.
• Kinder: in Kombination mit Cytarabin 10–12 mg/m² Körperoberfläche täglich an 3 Tagen als langsame intravenöse Injektion.

Akute lymphatische Leukämie

• Erwachsene: 12 mg/m² täglich intravenös an 3 Tagen in geeigneten Kombinationsschemata.
• Kinder: 10 mg/m² täglich intravenös an 3 Tagen in geeigneten Kombinationsschemata.

Dosisanpassungen

• Der hämatologische Status des Patienten und die Dosen anderer zytotoxischer Arzneimittel sind zu berücksichtigen.
• Bei Patienten mit schwerer Mukositis ist eine zweite Dosis bis zur Erholung zu verschieben und die Dosis um 25 % zu reduzieren.
• Eine Höchstdosis von 120 mg/m² Körperoberfläche nicht überschreiten.
• Bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung kann eine Dosisanpassung erforderlich sein; Serumbilirubin und -kreatinin werden vor und während der Behandlung kontrolliert (siehe Besondere Hinweise).

Art der Anwendung

Die Infusion kann durch Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung zubereitet werden. Alternativ kann das erforderliche unverdünnte Volumen langsam über 5 bis 10 Minuten in den Schlauch einer frei laufenden intravenösen Infusion von 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung gegeben werden. Eine direkte Injektion wird wegen des Risikos einer Paravasation nicht empfohlen, die auch dann auftreten kann, wenn Blut aus der Nadel zurückgesaugt wird. Hinweise zur Verdünnung finden sich in Abschnitt 6.6 der Fachinformation.

Allgemeines

Idarubicin wird nur unter Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der zytotoxischen Chemotherapie gegeben, damit schwerwiegende Komplikationen der Erkrankung oder ihrer Behandlung (wie Blutungen und wiederholte Infektionen) sofort behandelt werden können. Die Patienten sollten sich von akuten Toxizitäten einer früheren zytotoxischen Behandlung (Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie, generalisierte Infektion) erholt haben, und systemische Infektionen sollten vor Beginn unter Kontrolle sein. Schutzempfehlungen für medizinisches Fachpersonal beim Umgang mit diesem zytotoxischen Arzneimittel finden sich in Abschnitt 6.6.

Kardiotoxizität

• Frühe Wirkungen: Sinustachykardie und/oder EKG-Veränderungen (unspezifische ST-T-Veränderungen), Tachyarrhythmien einschließlich ventrikulärer Extrasystolen und ventrikulärer Tachykardie, Bradykardie sowie atrioventrikulärer Block und Schenkelblock. Sie sagen in der Regel keine spätere Kardiotoxizität voraus, sind selten klinisch relevant und sind im Allgemeinen kein Grund zum Absetzen.
• Späte Wirkungen: meist spät im Behandlungsverlauf oder 2–3 Monate nach dessen Ende, wobei auch Ereignisse Monate bis Jahre später berichtet wurden. Sie zeigen sich als verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) und/oder als Zeichen einer kongestiven Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Lungenödem, periphere Ödeme, Kardiomegalie, Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Pleuraerguss, Galopprhythmus); auch Perikarditis/Myokarditis ist aufgetreten. Eine lebensbedrohliche kongestive Herzinsuffizienz ist die kumulative dosislimitierende Toxizität.
• Kumulative Dosis: Für intravenös oder oral angewendetes Idarubicinhydrochlorid wurden keine Grenzwerte festgelegt. Eine behandlungsbedingte Kardiomyopathie wurde bei 5 % der Patienten berichtet, die intravenöse kumulative Dosen zwischen 150 und 290 mg/m² erhielten. Daten von Patienten, die kumulative orale Dosen bis zu 400 mg/m² erhielten, deuten auf eine geringe Wahrscheinlichkeit einer Kardiotoxizität hin. Eine Kardiotoxizität kann dennoch bei niedrigeren kumulativen Dosen auftreten, unabhängig davon, ob kardiale Risikofaktoren vorliegen.
• Überwachung: Die Herzfunktion ist vor der Behandlung mit einem EKG und entweder einer MUGA-Szintigraphie oder einer Echokardiographie zu beurteilen, besonders bei Patienten mit höherem Risiko, und die LVEF-Messungen sind während der Behandlung mit derselben Methode zu wiederholen, insbesondere bei hohen kumulativen Anthrazyklin-Dosen. Idarubicin ist beim ersten Anzeichen einer beeinträchtigten Funktion abzusetzen.
• Risikofaktoren: aktive oder latente Herz-Kreislauf-Erkrankung, vorangegangene oder gleichzeitige Strahlentherapie im Bereich des Perikards oder Mediastinums, frühere Anthrazykline oder Anthracendione und Arzneimittel, die die Herzkontraktilität unterdrücken (zum Beispiel Trastuzumab). Anthrazykline sollten nicht mit anderen kardiotoxischen Substanzen kombiniert werden, es sei denn, die Herzfunktion wird engmaschig überwacht.
• Kinder: Säuglinge und Kinder scheinen anfälliger zu sein, daher ist eine langfristige regelmäßige Herzuntersuchung erforderlich.

Knochenmarksuppression

Bei allen Patienten tritt in therapeutischen Dosen eine schwere Myelosuppression auf. Vor der Behandlung und in jedem Zyklus ist ein Blutbild mit Differenzialblutbild erforderlich. Eine reversible, dosisabhängige Leukopenie und/oder Neutropenie ist die häufigste dosislimitierende Toxizität; es können auch Thrombozytopenie und Anämie auftreten. Die Nadirs der Neutrophilen und Thrombozyten werden in der Regel an den Tagen 10–14 erreicht, und die Zellzahlen normalisieren sich bis zur dritten Woche. Todesfälle durch Infektion und/oder Blutung sind während einer schweren Myelosuppression aufgetreten, und bei febriler Neutropenie werden intravenöse Antibiotika empfohlen.

Weitere Warnhinweise

• Sekundärleukämie: unter Anthrazyklinen berichtet, mit oder ohne präleukämische Phase, häufiger bei Kombination mit DNA-schädigenden antineoplastischen Substanzen, nach intensiver zytotoxischer Vorbehandlung oder mit eskalierten Anthrazyklin-Dosen; die Latenzzeit beträgt 1–3 Jahre.
• Gastrointestinal: Idarubicin wirkt emetogen. Eine Mukositis (hauptsächlich Stomatitis) tritt im Allgemeinen bald nach der Anwendung auf und kann, wenn sie schwer ist, innerhalb weniger Tage zu Ulzerationen fortschreiten; die meisten Patienten erholen sich bis zur dritten Woche.
• Leber- und Nierenfunktion: Eine beeinträchtigte Funktion kann die Verfügbarkeit von Idarubicin verändern. Serumbilirubin und -kreatinin werden vor und während der Behandlung bestimmt. In mehreren Phase-III-Studien war das Arzneimittel kontraindiziert, wenn einer der beiden Werte 2,0 mg/dl überschritt, und bei anderen Anthrazyklinen wird die Dosis bei Werten von 1,2–2,0 mg/dl im Allgemeinen um 50 % reduziert.
• Injektionsstelle und Paravasation: Eine Injektion in ein kleines Gefäß oder wiederholte Injektionen in dieselbe Vene können eine Phlebosklerose verursachen. Eine Paravasation verursacht lokale Schmerzen und schwere Gewebeschäden (Blasenbildung, schwere Zellulitis, Nekrose); die Infusion ist bei Verdacht sofort abzubrechen. Dexrazoxan kann zur Vorbeugung oder Verringerung von Gewebeschäden eingesetzt werden.
• Tumorlysesyndrom: Idarubicin kann eine Hyperurikämie verursachen. Harnsäure, Kalium, Calciumphosphat und Kreatinin sind nach der ersten Behandlung zu kontrollieren; Hydratation, Harnalkalisierung und eine Allopurinol-Prophylaxe können Komplikationen minimieren.
• Impfstoffe: Lebend- oder attenuierte Lebendimpfstoffe (wie Gelbfieber) können bei durch Chemotherapie immungeschwächten Patienten schwere oder tödliche Infektionen verursachen und sind zu vermeiden; inaktivierte Impfstoffe können gegeben werden, das Ansprechen kann jedoch vermindert sein.
• Sonstiges: Es sind Thrombophlebitis und thromboembolische Ereignisse, einschließlich Lungenembolie, aufgetreten. Der Urin kann sich 1–2 Tage lang rot färben, und die Patienten sollten darüber informiert werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Fertilität: Idarubicin kann Chromosomenschäden in menschlichen Spermien verursachen. Männer sollten während der Behandlung und mindestens 3,5 Monate nach deren Ende eine wirksame Kontrazeption anwenden und sollten darauf hingewiesen werden, sich vor Behandlungsbeginn nach einer Spermakonservierung zu erkundigen, da die Behandlung zu irreversibler Unfruchtbarkeit führen kann. Es liegen keine Daten beim Menschen zur weiblichen Fertilität vor; bei Tieren wurden Nebenwirkungen beobachtet.
• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaft vermeiden und während der Behandlung sowie mindestens 6,5 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Kontrazeption anwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und mindestens 3,5 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Kontrazeption anwenden.
• Schwangerschaft: Ein embryotoxisches Potenzial wurde in vitro und in vivo gezeigt, und es gibt keine adäquaten, gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Idarubicin sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko für den Fetus rechtfertigt, und die Patientin muss über die mögliche Schädigung aufgeklärt werden.
• Stillzeit: kontraindiziert.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht systematisch untersucht, die Fähigkeit kann bei geschwächten Patienten jedoch beeinträchtigt sein.

Im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern, wobei die Durchstechflasche zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung aufbewahrt wird. Als gekühltes Produkt erfordert es beim Transport und bei der Lagerung eine Handhabung in der Kühlkette. Die Durchstechflaschen bestehen aus klarem Glas Typ I mit einem fluorpolymerbeschichteten Halobutyl-Gummistopfen, mit oder ohne Schutzumhüllung aus Kunststoff (Onco-Safe oder Hülle), die beim Transport zusätzlichen Schutz bietet. Die Packungen enthalten 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen zu 5 mg/5 ml, 10 mg/10 ml oder 20 mg/20 ml; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

2 Jahre für ungeöffnete Durchstechflaschen. Nach Verdünnung wurde die chemische und physikalische Stabilität bei Gebrauch für 14 Tage bei 2–8 °C und bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden; andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen bei Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Verschreibungspflichtig (Rx). Idarubicin ist ein zytotoxisches Arzneimittel, das im Krankenhaus unter Aufsicht eines in der zytotoxischen Chemotherapie erfahrenen Arztes verordnet und verabreicht wird. Es wird an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, mit Lieferung in der Kühlkette bei 2–8 °C.