Idarubicina

La idarubicina es una antraciclina que se intercala en el ADN, interactúa con la topoisomerasa II e inhibe la síntesis de ácidos nucleicos. Una modificación en la posición 4 de la estructura de antraciclina la hace muy lipófila, lo que aumenta la captación celular en comparación con la doxorubicina y la daunorubicina.

Mecanismo de acción

• Intercalación en el ADN y topoisomerasa II: la idarubicina se inserta entre los pares de bases del ADN y estabiliza el complejo ADN–topoisomerasa II, lo que impide el paso de religación que la enzima completa normalmente. Esto confiere actividad antimitótica y citotóxica.
• Otros efectos propuestos: también puede inhibir la actividad polimerasa, alterar la expresión génica y causar daño por radicales libres en el ADN. Las antraciclinas no son específicas de una fase del ciclo celular.
• Resistencia cruzada: en estudios de laboratorio con células murinas y humanas resistentes a antraciclinas, la idarubicina mostró menos resistencia cruzada que la doxorubicina o la daunorubicina.
• Metabolito activo: el idarubicinol tiene actividad antitumoral in vitro e in vivo; en ratas, a las mismas dosis, es claramente menos cardiotóxico que la idarubicina.

Farmacocinética

• Distribución: en pacientes con leucemia, las concentraciones máximas de idarubicina en las células nucleadas de la sangre y de la médula ósea se alcanzan pocos minutos después de la inyección. Debido a su lipofilia, se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (97 % para la idarubicina, 94 % para el idarubicinol) y se distribuye en los tejidos, incluidos los tumores. Las concentraciones en las células nucleadas de la sangre y de la médula ósea son aproximadamente 100 veces las concentraciones plasmáticas, y el volumen de distribución es de alrededor de 1.500 l/m².
• Metabolismo: se convierte ampliamente en el metabolito activo idarubicinol, en el hígado y en otros tejidos (la ficha técnica menciona CYP2C9 y CYP2D6).
• Eliminación: tras la administración intravenosa con función hepática y renal normales, la semivida plasmática terminal de la idarubicina es de 11–25 horas y la del idarubicinol de 41–69 horas. En las células, las semividas son de aproximadamente 15 horas (idarubicina) y 72 horas (idarubicinol). La eliminación es biliar y renal (menos del 10 % del fármaco y de los metabolitos en la orina), principalmente como idarubicinol.
• Poblaciones especiales: la insuficiencia renal o hepática puede aumentar las concentraciones plasmáticas. En siete niños que recibieron idarubicina por vía intravenosa, la semivida mediana fue de 8,5 horas y la del idarubicinol de 43,7 horas.

• Leucemia mieloide aguda (LMA) en adultos (antes denominada leucemia aguda no linfoblástica): inducción de la remisión como tratamiento de primera línea, o inducción de la remisión en pacientes recidivantes o refractarios.
• LMA en niños: en combinación con citarabina, inducción de la remisión como tratamiento de primera línea en niños no tratados previamente.
• Leucemia linfoblástica aguda (LLA): en adultos y niños, tratamiento de segunda línea de la LLA recidivante.
• La idarubicina se usa habitualmente en regímenes de quimioterapia junto con otros agentes citotóxicos.

• Hipersensibilidad a la idarubicina, a alguno de los excipientes o a otras antraciclinas o antracenodionas.
• Insuficiencia hepática grave.
• Insuficiencia renal grave.
• Infecciones no controladas.
• Miocardiopatía grave, enfermedad cardíaca inflamatoria aguda, insuficiencia miocárdica grave, infarto de miocardio reciente, arritmias graves.
• Mielosupresión persistente.
• Tratamiento previo con las dosis acumuladas máximas de idarubicina y/u otras antraciclinas y antracenodionas.
• Diátesis hemorrágica.
• Estomatitis.
• Lactancia.
• Combinación con la vacuna de la fiebre amarilla.

La supresión grave de la médula ósea y la toxicidad cardíaca son dos de los efectos adversos más importantes. Las reacciones son similares en adultos y niños, salvo que los niños son más susceptibles a la toxicidad cardíaca inducida por antraciclinas.

Muy frecuentes (≥1/10): infección; anemia, leucopenia grave, neutropenia, trombocitopenia y pancitopenia; anorexia; náuseas, vómitos, mucositis/estomatitis, diarrea y dolor abdominal o sensación de quemazón; alopecia (generalmente reversible); coloración roja de la orina durante 1–2 días tras el tratamiento; fiebre, cefalea y escalofríos.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): insuficiencia cardíaca congestiva, miocardiopatía, bradicardia, taquicardia sinusal, taquiarritmia y descensos asintomáticos de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo; flebitis local, tromboflebitis y hemorragia; hemorragia gastrointestinal y dolor abdominal; aumento de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina; eritema, prurito e hipersensibilidad de la piel irradiada (fenómeno de recuerdo de la radiación).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): sepsis y septicemia; leucemia secundaria (leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico); deshidratación; hiperuricemia y síndrome de lisis tumoral; anomalía del ECG (cambios inespecíficos del segmento ST-T) e infarto de miocardio; shock; esofagitis y colitis (incluida la enterocolitis grave o la enterocolitis neutropénica con perforación); hiperpigmentación de la piel y las uñas, urticaria, celulitis (que puede ser grave) y necrosis tisular.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): hemorragia cerebral.

Muy raros (<1/10.000): anafilaxia; miocarditis, bloqueo auriculoventricular, bloqueo de rama derecha y pericarditis; tromboembolia (incluida la embolia pulmonar) y sofocos; erosión o ulceración gástrica; eritema acral.

Frecuencia no conocida: reacción local.

Una supresión marcada de la médula ósea es el efecto más grave, aunque es necesaria para erradicar las células leucémicas. La insuficiencia cardíaca congestiva potencialmente mortal es la miocardiopatía más grave por antraciclinas y representa la toxicidad acumulativa limitante de la dosis. La estomatitis grave puede progresar a ulceración de la mucosa, con deshidratación por vómitos y diarrea continuos y riesgo de perforación del colon. La fuga paravenosa puede causar dolor, celulitis grave y necrosis tisular. La hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol pueden reducir al mínimo el riesgo de lisis tumoral.

• Otro tratamiento mielosupresor: la idarubicina es un potente mielosupresor, por lo que su combinación con otra quimioterapia de acción similar produce efectos aditivos. También se produce mielosupresión aditiva con la radioterapia administrada al mismo tiempo o en las 2–3 semanas anteriores.
• Medicamentos cardiotóxicos o cardioactivos: con otra quimioterapia cardiotóxica o con medicamentos cardioactivos (por ejemplo, los antagonistas del calcio), debe vigilarse la función cardíaca durante todo el tratamiento. Siempre que sea posible, las antraciclinas no deben administrarse hasta 27 semanas después de finalizar el trastuzumab; si se administran antes, se debe vigilar cuidadosamente la función cardíaca.
• Los cambios en la función hepática o renal causados por otro tratamiento pueden alterar el metabolismo, la farmacocinética, la eficacia y la toxicidad de la idarubicina.
• Vacunas vivas atenuadas (por ejemplo, la de la fiebre amarilla): no se recomiendan, por el riesgo de enfermedad sistémica mortal, que es mayor en pacientes inmunodeprimidos; utilizar una vacuna inactivada cuando esté disponible. La combinación con la vacuna de la fiebre amarilla está contraindicada.
• Anticoagulantes orales: controlar el INR con más frecuencia durante la quimioterapia, ya que no puede excluirse una interacción.
• Ciclosporina A: administrada como único quimiosensibilizador, aumentó el AUC de la idarubicina 1,78 veces y el del idarubicinol 2,46 veces en la leucemia aguda. Se desconoce la relevancia clínica, y puede ser necesario ajustar la dosis en algunos pacientes.

La idarubicina se administra únicamente por vía intravenosa, nunca por vía intratecal, bajo la supervisión de médicos con experiencia en quimioterapia citotóxica. Las dosis se calculan según la superficie corporal y son pautas generales; deben consultarse los protocolos individuales.

Leucemia mieloide aguda

• Adultos: 12 mg/m² al día por vía intravenosa durante 3 días en combinación con citarabina, o 8 mg/m² al día por vía intravenosa durante 5 días como agente único y/o en combinación.
• Niños: en combinación con citarabina, 10–12 mg/m² de superficie corporal al día durante 3 días mediante inyección intravenosa lenta.

Leucemia linfoblástica aguda

• Adultos: 12 mg/m² al día por vía intravenosa durante 3 días en regímenes de combinación adecuados.
• Niños: 10 mg/m² al día por vía intravenosa durante 3 días en regímenes de combinación adecuados.

Ajustes de dosis

• Tener en cuenta el estado hematológico del paciente y las dosis de otros medicamentos citotóxicos.
• En los pacientes que desarrollen mucositis grave, retrasar una segunda dosis hasta la recuperación y reducir la dosis un 25 %.
• No superar una dosis máxima de 120 mg/m² de superficie corporal.
• Puede ser necesario ajustar la dosis en la insuficiencia renal o hepática; se comprueban la bilirrubina y la creatinina séricas antes y durante el tratamiento (véase Precauciones especiales).

Forma de administración

La perfusión puede prepararse por dilución con cloruro de sodio al 0,9 % o glucosa al 5 %. Como alternativa, el volumen necesario sin diluir puede administrarse lentamente durante 5 a 10 minutos en el tubo de una perfusión intravenosa de cloruro de sodio al 0,9 % o glucosa al 5 % que corra libremente. No se recomienda la inyección directa por el riesgo de extravasación, que puede producirse incluso cuando se aspira sangre de vuelta desde la aguja. Las instrucciones de dilución se encuentran en el apartado 6.6 de la ficha técnica.

Generalidades

La idarubicina se administra únicamente bajo la supervisión de médicos con experiencia en quimioterapia citotóxica, de modo que las complicaciones graves de la enfermedad o de su tratamiento (como la hemorragia y las infecciones repetidas) puedan tratarse de inmediato. Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades agudas de un tratamiento citotóxico previo (estomatitis, neutropenia, trombocitopenia, infección generalizada), y las infecciones sistémicas deben estar controladas antes de comenzar. Las recomendaciones de protección para los profesionales sanitarios que manipulan este medicamento citotóxico figuran en el apartado 6.6.

Cardiotoxicidad

• Efectos precoces: taquicardia sinusal y/o alteraciones del ECG (cambios inespecíficos del segmento ST-T), taquiarritmias, incluidas extrasístoles ventriculares y taquicardia ventricular, bradicardia, y bloqueo auriculoventricular y de rama. Por lo general no predicen una cardiotoxicidad posterior, rara vez tienen relevancia clínica y en general no son motivo para suspender el tratamiento.
• Efectos tardíos: habitualmente tarde en el tratamiento o 2–3 meses después de su finalización, aunque se han notificado acontecimientos meses o años más tarde. Se manifiestan como una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida y/o signos de insuficiencia cardíaca congestiva (disnea, edema pulmonar, edema periférico, cardiomegalia, hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural, ritmo de galope); también se han producido pericarditis/miocarditis. La insuficiencia cardíaca congestiva potencialmente mortal es la toxicidad acumulativa limitante de la dosis.
• Dosis acumulada: no se han definido límites para el hidrocloruro de idarubicina intravenoso u oral. Se notificó miocardiopatía relacionada con el tratamiento en el 5 % de los pacientes que recibieron dosis acumuladas intravenosas de entre 150 y 290 mg/m². Los datos de pacientes que recibieron dosis acumuladas orales de hasta 400 mg/m² sugieren una baja probabilidad de cardiotoxicidad. La cardiotoxicidad aún puede producirse con dosis acumuladas más bajas, con o sin factores de riesgo cardíaco.
• Vigilancia: evaluar la función cardíaca antes del tratamiento, con un ECG y una gammagrafía MUGA o una ecocardiografía, especialmente en pacientes de mayor riesgo, y repetir las mediciones de la FEVI con el mismo método durante el tratamiento, sobre todo con dosis acumuladas altas de antraciclinas. Suspender la idarubicina ante el primer signo de deterioro de la función.
• Factores de riesgo: enfermedad cardiovascular activa o latente, radioterapia previa o concomitante en la zona pericárdica o mediastínica, antraciclinas o antracenodionas previas y medicamentos que suprimen la contractilidad cardíaca (por ejemplo, trastuzumab). Las antraciclinas no deben combinarse con otros agentes cardiotóxicos salvo que se vigile estrechamente la función cardíaca.
• Niños: los lactantes y los niños parecen más susceptibles, por lo que es necesaria una evaluación cardíaca periódica a largo plazo.

Supresión de la médula ósea

Se produce mielosupresión grave en todos los pacientes con dosis terapéuticas. Se necesita un hemograma con fórmula leucocitaria antes del tratamiento y durante cada ciclo. La leucopenia y/o neutropenia reversible y dependiente de la dosis es la toxicidad limitante de la dosis más frecuente; también pueden producirse trombocitopenia y anemia. Los nadires de neutrófilos y plaquetas suelen alcanzarse los días 10–14 y los recuentos se normalizan hacia la tercera semana. Se han producido muertes por infección y/o hemorragia durante la mielosupresión grave, y se recomiendan antibióticos intravenosos para la neutropenia febril.

Otras advertencias

• Leucemia secundaria: notificada con antraciclinas, con o sin fase preleucémica, con mayor frecuencia cuando se combinan con agentes antineoplásicos que dañan el ADN, tras un pretratamiento citotóxico intensivo o con dosis escaladas de antraciclinas; la latencia es de 1–3 años.
• Gastrointestinal: la idarubicina es emetógena. La mucositis (principalmente estomatitis) suele aparecer poco después de la administración y, si es grave, puede progresar a ulceración en pocos días; la mayoría de los pacientes se recuperan hacia la tercera semana.
• Función hepática y renal: la alteración de la función puede modificar la disponibilidad de la idarubicina. La bilirrubina y la creatinina séricas se evalúan antes y durante el tratamiento. En varios ensayos de fase III el fármaco estaba contraindicado cuando cualquiera de ellas superaba 2,0 mg/dl, y con otras antraciclinas la dosis se reduce generalmente un 50 % con niveles de 1,2–2,0 mg/dl.
• Lugar de inyección y extravasación: la inyección en un vaso pequeño o la inyección repetida en la misma vena pueden causar flebosclerosis. La extravasación causa dolor local y lesión tisular grave (ampollas, celulitis grave, necrosis); si se sospecha, detener la perfusión de inmediato. Puede utilizarse dexrazoxano para prevenir o reducir la lesión tisular.
• Síndrome de lisis tumoral: la idarubicina puede causar hiperuricemia. Comprobar el ácido úrico, el potasio, el fosfato cálcico y la creatinina después del primer tratamiento; la hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol pueden reducir al mínimo las complicaciones.
• Vacunas: las vacunas vivas o vivas atenuadas (como la de la fiebre amarilla) pueden causar infecciones graves o mortales en pacientes inmunodeprimidos por la quimioterapia y deben evitarse; pueden administrarse vacunas inactivadas, pero la respuesta puede ser menor.
• Otros: se han producido tromboflebitis y episodios tromboembólicos, incluida la embolia pulmonar. La orina puede volverse roja durante 1–2 días, y debe informarse a los pacientes.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Fertilidad: la idarubicina puede causar daño cromosómico en los espermatozoides humanos. Los hombres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y al menos durante 3,5 meses después de su finalización, y se les debe aconsejar que se informen sobre la conservación de esperma antes de empezar, ya que el tratamiento puede causar infertilidad irreversible. No hay datos en humanos sobre la fertilidad femenina; se observaron efectos adversos en animales.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo y utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y al menos durante 6,5 meses después de la última dosis. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y al menos durante 3,5 meses después de la última dosis.
• Embarazo: se ha demostrado potencial embriotóxico in vitro e in vivo, y no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La idarubicina solo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto, y se debe informar a la paciente del daño potencial.
• Lactancia: contraindicada.

Efecto sobre la conducción

El efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas no se ha evaluado de forma sistemática, pero la capacidad puede verse afectada en pacientes más débiles.

Conservar en nevera a 2–8 °C, con el vial en el envase original para protegerlo de la luz. Como producto refrigerado, requiere manipulación en cadena de frío durante el transporte y el almacenamiento. Los viales son de vidrio transparente de tipo I con un tapón de goma de halobutilo recubierto de fluoropolímero, con o sin una cubierta protectora de plástico (Onco-Safe o funda) que añade protección durante el transporte. Los envases contienen 1, 5 o 10 viales de 5 mg/5 ml, 10 mg/10 ml o 20 mg/20 ml; puede que no todos los tamaños de envase estén comercializados.

2 años para los viales sin abrir. Tras la dilución, se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 14 días a 2–8 °C y a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente; si no, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2–8 °C, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Solo con receta médica (Rx). La idarubicina es un medicamento citotóxico que se prescribe y se administra en el hospital bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia citotóxica. Se suministra al hospital o a la clínica que la administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.