Idarubicina

L’idarubicina è un’antraciclina che si intercala nel DNA, interagisce con la topoisomerasi II e inibisce la sintesi degli acidi nucleici. Una modifica in posizione 4 della struttura dell’antraciclina la rende altamente lipofila, il che aumenta la captazione cellulare rispetto alla doxorubicina e alla daunorubicina.

Meccanismo d’azione

• Intercalazione nel DNA e topoisomerasi II: l’idarubicina si inserisce tra le coppie di basi del DNA e stabilizza il complesso DNA–topoisomerasi II, impedendo la fase di religazione che l’enzima normalmente completa. Ciò determina un’attività antimitotica e citotossica.
• Altri effetti ipotizzati: può inoltre inibire l’attività della polimerasi, alterare l’espressione genica e causare danni al DNA da radicali liberi. Le antracicline non sono specifiche per una fase del ciclo cellulare.
• Resistenza crociata: in studi di laboratorio su cellule murine e umane resistenti alle antracicline, l’idarubicina ha mostrato una minore resistenza crociata rispetto alla doxorubicina o alla daunorubicina.
• Metabolita attivo: l’idarubicinolo ha attività antitumorale in vitro e in vivo; nei ratti, alle stesse dosi, è chiaramente meno cardiotossico dell’idarubicina.

Farmacocinetica

• Distribuzione: nei pazienti con leucemia, le concentrazioni massime di idarubicina nelle cellule nucleate del sangue e del midollo osseo vengono raggiunte pochi minuti dopo l’iniezione. A causa della sua lipofilia, si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (97% per l’idarubicina, 94% per l’idarubicinolo) e si distribuisce nei tessuti, compresi i tumori. Le concentrazioni nelle cellule nucleate del sangue e del midollo osseo sono circa 100 volte le concentrazioni plasmatiche, e il volume di distribuzione è di circa 1.500 l/m².
• Metabolismo: viene ampiamente convertita nel metabolita attivo idarubicinolo, nel fegato e in altri tessuti (l’RCP indica CYP2C9 e CYP2D6).
• Eliminazione: dopo somministrazione endovenosa con funzionalità epatica e renale normali, l’emivita plasmatica terminale dell’idarubicina è di 11–25 ore e quella dell’idarubicinolo di 41–69 ore. Nelle cellule le emivite sono di circa 15 ore (idarubicina) e 72 ore (idarubicinolo). L’eliminazione è biliare e renale (meno del 10% del farmaco e dei metaboliti nelle urine), principalmente come idarubicinolo.
• Popolazioni particolari: la compromissione renale o epatica può aumentare le concentrazioni plasmatiche. In sette bambini trattati con idarubicina per via endovenosa, l’emivita mediana è stata di 8,5 ore e quella dell’idarubicinolo di 43,7 ore.

• Leucemia mieloide acuta (LMA) negli adulti (precedentemente denominata leucemia acuta non linfoblastica): induzione della remissione come terapia di prima linea, oppure induzione della remissione nei pazienti recidivanti o refrattari.
• LMA nei bambini: in associazione con la citarabina, induzione della remissione come terapia di prima linea nei bambini non precedentemente trattati.
• Leucemia linfoblastica acuta (LLA): negli adulti e nei bambini, trattamento di seconda linea della LLA recidivante.
• L’idarubicina è comunemente usata in regimi chemioterapici insieme ad altri agenti citotossici.

• Ipersensibilità all’idarubicina, a uno qualsiasi degli eccipienti, o ad altre antracicline o antracenedioni.
• Grave compromissione epatica.
• Grave compromissione renale.
• Infezioni non controllate.
• Grave cardiomiopatia, cardiopatia infiammatoria acuta, grave insufficienza miocardica, infarto miocardico recente, gravi aritmie.
• Mielosoppressione persistente.
• Precedente trattamento con le dosi cumulative massime di idarubicina e/o di altre antracicline e antracenedioni.
• Diatesi emorragica.
• Stomatite.
• Allattamento.
• Associazione con il vaccino contro la febbre gialla.

La grave soppressione del midollo osseo e la tossicità cardiaca sono due degli effetti indesiderati più importanti. Le reazioni sono simili negli adulti e nei bambini, tranne che i bambini sono più suscettibili alla tossicità cardiaca indotta dalle antracicline.

Molto comuni (≥1/10): infezione; anemia, leucopenia grave, neutropenia, trombocitopenia e pancitopenia; anoressia; nausea, vomito, mucosite/stomatite, diarrea e dolore addominale o sensazione di bruciore; alopecia (di solito reversibile); colorazione rossa delle urine per 1–2 giorni dopo il trattamento; febbre, cefalea e brividi.

Comuni (≥1/100, <1/10): insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, bradicardia, tachicardia sinusale, tachiaritmia e cali asintomatici della frazione di eiezione ventricolare sinistra; flebite locale, tromboflebite ed emorragia; emorragia gastrointestinale e dolore addominale; aumento degli enzimi epatici e della bilirubina; eritema, prurito e ipersensibilità della cute irradiata (fenomeno di richiamo da radiazioni).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sepsi e setticemia; leucemia secondaria (leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica); disidratazione; iperuricemia e sindrome da lisi tumorale; anomalia dell’ECG (alterazioni aspecifiche del tratto ST-T) e infarto miocardico; shock; esofagite e colite (compresa grave enterocolite o enterocolite neutropenica con perforazione); iperpigmentazione della cute e delle unghie, orticaria, cellulite (che può essere grave) e necrosi tissutale.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): emorragia cerebrale.

Molto rari (<1/10.000): anafilassi; miocardite, blocco atrioventricolare, blocco di branca destra e pericardite; tromboembolia (compresa embolia polmonare) e vampate di calore; erosione o ulcerazione gastrica; eritema acrale.

Non nota: reazione locale.

Una marcata soppressione del midollo osseo è l’effetto più grave, anche se è necessaria per eradicare le cellule leucemiche. L’insufficienza cardiaca congestizia pericolosa per la vita è la forma più grave di cardiomiopatia da antracicline e rappresenta la tossicità cumulativa che limita la dose. Una grave stomatite può progredire a ulcerazione della mucosa, con disidratazione da vomito e diarrea continui e rischio di perforazione del colon. La fuoriuscita paravenosa può causare dolore, grave cellulite e necrosi tissutale. L’idratazione, l’alcalinizzazione delle urine e la profilassi con allopurinolo possono ridurre al minimo il rischio di lisi tumorale.

• Altro trattamento mielosoppressivo: l’idarubicina è un potente mielosoppressore, per cui l’associazione con altra chemioterapia ad azione simile dà effetti additivi. Una mielosoppressione additiva si verifica anche con la radioterapia somministrata contemporaneamente o nelle 2–3 settimane precedenti.
• Medicinali cardiotossici o cardioattivi: con altra chemioterapia cardiotossica o medicinali cardioattivi (per esempio i calcio-antagonisti), la funzionalità cardiaca deve essere monitorata durante tutto il trattamento. Ove possibile, le antracicline non devono essere somministrate prima che siano trascorse 27 settimane dalla fine del trastuzumab; se somministrate prima, monitorare attentamente la funzionalità cardiaca.
• Le modifiche della funzionalità epatica o renale causate da altri trattamenti possono alterare il metabolismo, la farmacocinetica, l’efficacia e la tossicità dell’idarubicina.
• Vaccini vivi attenuati (per esempio contro la febbre gialla): non raccomandati, a causa del rischio di malattia sistemica fatale, che è maggiore nei pazienti immunosoppressi; usare un vaccino inattivato ove disponibile. L’associazione con il vaccino contro la febbre gialla è controindicata.
• Anticoagulanti orali: controllare l’INR più spesso durante la chemioterapia, poiché non si può escludere un’interazione.
• Ciclosporina A: somministrata come unico chemiosensibilizzante, ha aumentato l’AUC dell’idarubicina di 1,78 volte e quella dell’idarubicinolo di 2,46 volte nella leucemia acuta. La rilevanza clinica è sconosciuta e in alcuni pazienti può essere necessario un aggiustamento della dose.

L’idarubicina viene somministrata solo per via endovenosa, mai per via intratecale, sotto la supervisione di medici esperti in chemioterapia citotossica. Le dosi sono calcolate sulla superficie corporea e sono indicazioni generali; si devono consultare i protocolli individuali.

Leucemia mieloide acuta

• Adulti: 12 mg/m² al giorno per via endovenosa per 3 giorni in associazione con la citarabina, oppure 8 mg/m² al giorno per via endovenosa per 5 giorni come agente singolo e/o in associazione.
• Bambini: in associazione con la citarabina, 10–12 mg/m² di superficie corporea al giorno per 3 giorni mediante iniezione endovenosa lenta.

Leucemia linfoblastica acuta

• Adulti: 12 mg/m² al giorno per via endovenosa per 3 giorni in regimi di associazione adeguati.
• Bambini: 10 mg/m² al giorno per via endovenosa per 3 giorni in regimi di associazione adeguati.

Aggiustamenti della dose

• Tenere conto dello stato ematologico del paziente e delle dosi di altri medicinali citotossici.
• Nei pazienti che sviluppano una grave mucosite, ritardare una seconda dose fino alla guarigione e ridurre la dose del 25%.
• Non superare una dose massima di 120 mg/m² di superficie corporea.
• Può essere necessario un aggiustamento della dose in caso di compromissione renale o epatica; la bilirubina e la creatinina sieriche vengono controllate prima e durante il trattamento (vedere Avvertenze speciali).

Modo di somministrazione

L’infusione può essere preparata mediante diluizione con sodio cloruro allo 0,9% o glucosio al 5%. In alternativa, il volume necessario non diluito può essere somministrato lentamente, in un tempo compreso tra 5 e 10 minuti, nel deflussore di un’infusione endovenosa di sodio cloruro allo 0,9% o glucosio al 5% che scorre liberamente. L’iniezione diretta non è raccomandata a causa del rischio di stravaso, che può verificarsi anche quando il sangue viene aspirato indietro dall’ago. Le istruzioni per la diluizione sono riportate al paragrafo 6.6 dell’RCP.

Generalità

L’idarubicina viene somministrata solo sotto la supervisione di medici esperti in chemioterapia citotossica, in modo che le complicanze gravi della malattia o del suo trattamento (come emorragie e infezioni ripetute) possano essere trattate immediatamente. I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità acute di un precedente trattamento citotossico (stomatite, neutropenia, trombocitopenia, infezione generalizzata), e le infezioni sistemiche devono essere sotto controllo prima di iniziare. Le raccomandazioni di protezione per gli operatori sanitari che manipolano questo medicinale citotossico si trovano al paragrafo 6.6.

Cardiotossicità

• Effetti precoci: tachicardia sinusale e/o alterazioni dell’ECG (alterazioni aspecifiche del tratto ST-T), tachiaritmie comprese contrazioni ventricolari premature e tachicardia ventricolare, bradicardia, e blocco atrioventricolare e di branca. Di solito non predicono una cardiotossicità successiva, raramente hanno rilevanza clinica e in genere non sono un motivo per sospendere il trattamento.
• Effetti tardivi: di solito tardivamente nel corso del trattamento o 2–3 mesi dopo la sua conclusione, sebbene siano stati segnalati eventi a distanza di mesi o anni. Si manifestano con una frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) ridotta e/o segni di insufficienza cardiaca congestizia (dispnea, edema polmonare, edema periferico, cardiomegalia, epatomegalia, oliguria, ascite, versamento pleurico, ritmo di galoppo); si sono verificate anche pericardite/miocardite. L’insufficienza cardiaca congestizia pericolosa per la vita è la tossicità cumulativa che limita la dose.
• Dose cumulativa: non sono stati definiti limiti per l’idarubicina cloridrato per via endovenosa o orale. Una cardiomiopatia correlata al trattamento è stata segnalata nel 5% dei pazienti che hanno ricevuto dosi cumulative endovenose comprese tra 150 e 290 mg/m². I dati nei pazienti che hanno ricevuto dosi cumulative orali fino a 400 mg/m² suggeriscono una bassa probabilità di cardiotossicità. La cardiotossicità può comunque verificarsi a dosi cumulative inferiori, in presenza o meno di fattori di rischio cardiaco.
• Monitoraggio: valutare la funzionalità cardiaca prima del trattamento, con un ECG e una scintigrafia MUGA o un’ecocardiografia, soprattutto nei pazienti a rischio più elevato, e ripetere le misurazioni della FEVS con lo stesso metodo durante il trattamento, in particolare a dosi cumulative elevate di antracicline. Sospendere l’idarubicina al primo segno di compromissione della funzione.
• Fattori di rischio: malattia cardiovascolare attiva o latente, radioterapia precedente o concomitante dell’area pericardica o mediastinica, precedenti antracicline o antracenedioni e medicinali che sopprimono la contrattilità cardiaca (per esempio trastuzumab). Le antracicline non devono essere associate ad altri agenti cardiotossici, a meno che la funzionalità cardiaca non sia monitorata attentamente.
• Bambini: lattanti e bambini sembrano più suscettibili, per cui è necessaria una valutazione cardiaca periodica a lungo termine.

Soppressione del midollo osseo

Una grave mielosoppressione si verifica in tutti i pazienti alle dosi terapeutiche. Prima del trattamento e durante ogni ciclo è necessario un emocromo con formula leucocitaria. Una leucopenia e/o neutropenia reversibile e dose-dipendente è la tossicità dose-limitante più comune; possono verificarsi anche trombocitopenia e anemia. I nadir dei neutrofili e delle piastrine vengono di solito raggiunti nei giorni 10–14 e i valori si normalizzano entro la terza settimana. Si sono verificati decessi per infezione e/o emorragia durante la grave mielosoppressione, e per la neutropenia febbrile si raccomandano antibiotici per via endovenosa.

Altre avvertenze

• Leucemia secondaria: segnalata con le antracicline, con o senza una fase preleucemica, più spesso quando associate ad agenti antineoplastici che danneggiano il DNA, dopo un pretrattamento citotossico intensivo o con dosi di antracicline aumentate; la latenza è di 1–3 anni.
• Gastrointestinale: l’idarubicina è emetogena. La mucosite (principalmente stomatite) compare in genere subito dopo la somministrazione e, se grave, può progredire a ulcerazione nel giro di pochi giorni; la maggior parte dei pazienti guarisce entro la terza settimana.
• Funzionalità epatica e renale: una funzionalità compromessa può alterare la disponibilità dell’idarubicina. La bilirubina e la creatinina sieriche vengono valutate prima e durante il trattamento. In diversi studi di fase III il farmaco era controindicato quando una delle due superava 2,0 mg/dl, e con le altre antracicline la dose viene in genere ridotta del 50% a livelli di 1,2–2,0 mg/dl.
• Sito di iniezione e stravaso: l’iniezione in un piccolo vaso o l’iniezione ripetuta nella stessa vena può causare flebosclerosi. Lo stravaso causa dolore locale e grave danno tissutale (vescicole, grave cellulite, necrosi); interrompere immediatamente l’infusione se sospettato. Il dexrazoxano può essere usato per prevenire o ridurre il danno tissutale.
• Sindrome da lisi tumorale: l’idarubicina può causare iperuricemia. Controllare acido urico, potassio, fosfato di calcio e creatinina dopo il primo trattamento; idratazione, alcalinizzazione delle urine e profilassi con allopurinolo possono ridurre al minimo le complicanze.
• Vaccini: i vaccini vivi o vivi attenuati (come quello contro la febbre gialla) possono causare infezioni gravi o fatali nei pazienti immunocompromessi dalla chemioterapia e devono essere evitati; i vaccini inattivati possono essere somministrati, ma la risposta può essere ridotta.
• Altro: si sono verificati tromboflebite ed eventi tromboembolici, compresa l’embolia polmonare. Le urine possono diventare rosse per 1–2 giorni, e i pazienti devono essere informati.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Fertilità: l’idarubicina può causare danni cromosomici negli spermatozoi umani. Gli uomini devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 3,5 mesi dopo la sua conclusione, e devono essere invitati a informarsi sulla conservazione dello sperma prima di iniziare, poiché il trattamento può causare infertilità irreversibile. Non esistono dati nell’uomo sulla fertilità femminile; effetti avversi sono stati osservati negli animali.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono evitare una gravidanza e usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 6,5 mesi dopo l’ultima dose. Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 3,5 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: il potenziale embriotossico è stato dimostrato in vitro e in vivo, e non esistono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. L’idarubicina deve essere usata in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio per il feto, e la paziente deve essere informata del danno potenziale.
• Allattamento: controindicato.

Effetto sulla guida

L’effetto sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari non è stato valutato in modo sistematico, ma la capacità può essere compromessa nei pazienti più debilitati.

Conservare in frigorifero a 2–8 °C, con il flaconcino mantenuto nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. Trattandosi di un prodotto refrigerato, richiede una gestione in catena del freddo durante il trasporto e lo stoccaggio. I flaconcini sono di vetro trasparente di tipo I con un tappo di gomma alobutilica rivestito di fluoropolimero, con o senza un rivestimento protettivo di plastica (Onco-Safe o manicotto) che aggiunge protezione durante il trasporto. Le confezioni contengono 1, 5 o 10 flaconcini da 5 mg/5 ml, 10 mg/10 ml o 20 mg/20 ml; non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.

2 anni per i flaconcini integri. Dopo la diluizione, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 14 giorni a 2–8 °C e a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Solo su prescrizione medica (Rx). L’idarubicina è un medicinale citotossico prescritto e somministrato in ospedale sotto la supervisione di un medico esperto in chemioterapia citotossica. Viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.