Idarubicine

Idarubicine is een antracycline dat in het DNA intercaleert, een interactie aangaat met topo-isomerase II en de synthese van nucleïnezuren remt. Een modificatie op positie 4 van de antracyclinestructuur maakt het sterk lipofiel, waardoor de opname in de cel toeneemt in vergelijking met doxorubicine en daunorubicine.

Werkingsmechanisme

• DNA-intercalatie en topo-isomerase II: idarubicine nestelt zich tussen de basenparen van het DNA en stabiliseert het DNA-topo-isomerase II-complex, waardoor de religatiestap wordt voorkomen die het enzym normaal voltooit. Dit geeft antimitotische en cytotoxische activiteit.
• Andere voorgestelde effecten: het kan ook de polymeraseactiviteit remmen, de genexpressie veranderen en DNA-schade door vrije radicalen veroorzaken. Antracyclinen zijn niet specifiek voor één fase van de celcyclus.
• Kruisresistentie: in laboratoriumonderzoek met antracyclineresistente cellen van muizen en mensen vertoonde idarubicine minder kruisresistentie dan doxorubicine of daunorubicine.
• Actieve metaboliet: idarubicinol heeft antitumoractiviteit in vitro en in vivo; bij ratten is het bij dezelfde doses duidelijk minder cardiotoxisch dan idarubicine.

Farmacokinetiek

• Distributie: bij leukemiepatiënten worden de piekconcentraties van idarubicine in gekernde bloedcellen en beenmergcellen enkele minuten na de injectie bereikt. Vanwege de lipofiliteit is het uitgebreid gebonden aan plasma-eiwitten (97% voor idarubicine, 94% voor idarubicinol) en verdeelt het zich over de weefsels, inclusief tumoren. De concentraties in gekernde bloedcellen en beenmergcellen zijn ongeveer 100 keer zo hoog als de plasmaconcentraties, en het distributievolume bedraagt ongeveer 1.500 l/m².
• Metabolisme: uitgebreid omgezet in de actieve metaboliet idarubicinol, in de lever en andere weefsels (de SmPC noemt CYP2C9 en CYP2D6).
• Eliminatie: na intraveneuze toediening bij een normale lever- en nierfunctie bedraagt de terminale plasmahalfwaardetijd van idarubicine 11–25 uur en die van idarubicinol 41–69 uur. In cellen bedragen de halfwaardetijden ongeveer 15 uur (idarubicine) en 72 uur (idarubicinol). De eliminatie verloopt via de gal en de nieren (minder dan 10% van het geneesmiddel en de metabolieten in de urine), voornamelijk als idarubicinol.
• Speciale populaties: nier- of leverinsufficiëntie kan de plasmaconcentraties verhogen. Bij zeven kinderen die intraveneus idarubicine kregen, bedroeg de mediane halfwaardetijd 8,5 uur en die van idarubicinol 43,7 uur.

• Acute myeloïde leukemie (AML) bij volwassenen (voorheen acute niet-lymfatische leukemie genoemd): inductie van remissie als eerstelijnsbehandeling, of inductie van remissie bij patiënten met recidiverende of refractaire ziekte.
• AML bij kinderen: in combinatie met cytarabine, inductie van remissie als eerstelijnsbehandeling bij voorheen onbehandelde kinderen.
• Acute lymfatische leukemie (ALL): bij volwassenen en kinderen, tweedelijnsbehandeling van recidiverende ALL.
• Idarubicine wordt vaak gebruikt in chemotherapieschema’s samen met andere cytotoxische middelen.

• Overgevoeligheid voor idarubicine, voor een van de hulpstoffen, of voor andere antracyclinen of antraceendionen.
• Ernstige leverinsufficiëntie.
• Ernstige nierinsufficiëntie.
• Niet-gecontroleerde infecties.
• Ernstige cardiomyopathie, acute inflammatoire hartziekte, ernstige myocardinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige aritmieën.
• Persisterende myelosuppressie.
• Eerdere behandeling met de maximale cumulatieve doses idarubicine en/of andere antracyclinen en antraceendionen.
• Hemorragische diathese.
• Stomatitis.
• Borstvoeding.
• Combinatie met gele-koortsvaccin.

Ernstige beenmergsuppressie en cardiale toxiciteit zijn twee van de belangrijkste bijwerkingen. De reacties zijn bij volwassenen en kinderen vergelijkbaar, behalve dat kinderen gevoeliger zijn voor door antracyclinen veroorzaakte cardiale toxiciteit.

Zeer vaak (≥1/10): infectie; anemie, ernstige leukopenie, neutropenie, trombocytopenie en pancytopenie; anorexie; misselijkheid, braken, mucositis/stomatitis, diarree, en buikpijn of branderig gevoel; alopecia (meestal omkeerbaar); rode verkleuring van de urine gedurende 1–2 dagen na de behandeling; koorts, hoofdpijn en koude rillingen.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): congestief hartfalen, cardiomyopathie, bradycardie, sinustachycardie, tachyaritmie en asymptomatische dalingen van de linkerventrikelejectiefractie; lokale flebitis, tromboflebitis en bloeding; gastro-intestinale bloeding en buikpijn; verhoogde leverenzymen en bilirubine; erytheem, pruritus en overgevoeligheid van bestraalde huid (recall-fenomeen na bestraling).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): sepsis en septikemie; secundaire leukemie (acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom); dehydratie; hyperurikemie en tumorlysissyndroom; ECG-afwijking (niet-specifieke ST-T-veranderingen) en myocardinfarct; shock; oesofagitis en colitis (waaronder ernstige enterocolitis of neutropene enterocolitis met perforatie); hyperpigmentatie van huid en nagels, urticaria, cellulitis (die ernstig kan zijn) en weefselnecrose.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): cerebrale bloeding.

Zeer zelden (<1/10.000): anafylaxie; myocarditis, atrioventriculair blok, rechter bundeltakblok en pericarditis; trombo-embolie (waaronder longembolie) en opvliegers; maagerosie of -ulceratie; acraal erytheem.

Niet bekend: lokale reactie.

Een uitgesproken beenmergsuppressie is het ernstigste effect, hoewel die nodig is om leukemiecellen uit te roeien. Levensbedreigend congestief hartfalen is de ernstigste antracyclinecardiomyopathie en vormt de cumulatieve dosisbeperkende toxiciteit. Ernstige stomatitis kan overgaan in slijmvliesulceratie, met dehydratie door aanhoudend braken en diarree en een risico op colonperforatie. Paraveneus lekken kan pijn, ernstige cellulitis en weefselnecrose veroorzaken. Hydratie, alkalisering van de urine en allopurinolprofylaxe kunnen het risico op tumorlyse tot een minimum beperken.

• Andere myelosuppressieve behandeling: idarubicine is een krachtig myelosuppressivum, dus combinatie met andere chemotherapie met een vergelijkbare werking geeft additieve effecten. Additieve myelosuppressie treedt ook op bij radiotherapie die gelijktijdig of in de 2–3 weken ervoor is gegeven.
• Cardiotoxische of cardioactieve geneesmiddelen: bij andere cardiotoxische chemotherapie of cardioactieve geneesmiddelen (bijvoorbeeld calciumantagonisten) moet de hartfunctie gedurende de hele behandeling worden gecontroleerd. Antracyclinen mogen waar mogelijk pas 27 weken na het einde van trastuzumab worden gegeven; als ze eerder worden gegeven, moet de hartfunctie zorgvuldig worden gecontroleerd.
• Veranderingen in de lever- of nierfunctie door andere behandeling kunnen het metabolisme, de farmacokinetiek, de werkzaamheid en de toxiciteit van idarubicine veranderen.
• Levend-verzwakte vaccins (bijvoorbeeld gele koorts): niet aanbevolen, vanwege het risico op fatale systemische ziekte, dat hoger is bij immuungesuppresseerde patiënten; gebruik een geïnactiveerd vaccin indien beschikbaar. Combinatie met gele-koortsvaccin is gecontra-indiceerd.
• Orale anticoagulantia: controleer de INR vaker tijdens chemotherapie, aangezien een interactie niet kan worden uitgesloten.
• Ciclosporine A: toegediend als enige chemosensibilisator verhoogde het de AUC van idarubicine 1,78-voudig en die van idarubicinol 2,46-voudig bij acute leukemie. De klinische relevantie is onbekend, en bij sommige patiënten kan een dosisaanpassing nodig zijn.

Idarubicine wordt alleen via de intraveneuze route toegediend, nooit intrathecaal, onder toezicht van artsen met ervaring in cytotoxische chemotherapie. De doses worden berekend op basis van het lichaamsoppervlak en zijn algemene richtlijnen; de individuele protocollen moeten worden geraadpleegd.

Acute myeloïde leukemie

• Volwassenen: 12 mg/m² per dag intraveneus gedurende 3 dagen in combinatie met cytarabine, of 8 mg/m² per dag intraveneus gedurende 5 dagen als monotherapie en/of in combinatie.
• Kinderen: in combinatie met cytarabine, 10–12 mg/m² lichaamsoppervlak per dag gedurende 3 dagen via langzame intraveneuze injectie.

Acute lymfatische leukemie

• Volwassenen: 12 mg/m² per dag intraveneus gedurende 3 dagen in geschikte combinatieschema’s.
• Kinderen: 10 mg/m² per dag intraveneus gedurende 3 dagen in geschikte combinatieschema’s.

Dosisaanpassingen

• Houd rekening met de hematologische status van de patiënt en met de doses van andere cytotoxische geneesmiddelen.
• Stel bij patiënten die ernstige mucositis krijgen een tweede dosis uit tot na herstel en verlaag de dosis met 25%.
• Overschrijd een maximale dosis van 120 mg/m² lichaamsoppervlak niet.
• Bij nier- of leverinsufficiëntie kan een dosisaanpassing nodig zijn; serumbilirubine en -creatinine worden vóór en tijdens de behandeling gecontroleerd (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Wijze van toediening

Het infuus kan worden bereid door verdunning met natriumchloride 0,9% of glucose 5%. Als alternatief kan het benodigde onverdunde volume langzaam gedurende 5 tot 10 minuten worden toegediend in de slang van een vrij lopend intraveneus infuus van natriumchloride 0,9% of glucose 5%. Directe injectie wordt niet aanbevolen vanwege het risico op extravasatie, dat zelfs kan optreden wanneer bloed uit de naald wordt teruggezogen. Instructies voor verdunning staan in rubriek 6.6 van de SmPC.

Algemeen

Idarubicine wordt alleen toegediend onder toezicht van artsen met ervaring in cytotoxische chemotherapie, zodat ernstige complicaties van de ziekte of de behandeling ervan (zoals bloeding en herhaalde infecties) onmiddellijk kunnen worden behandeld. Patiënten moeten zijn hersteld van acute toxiciteit van eerdere cytotoxische behandeling (stomatitis, neutropenie, trombocytopenie, gegeneraliseerde infectie), en systemische infecties moeten vóór aanvang onder controle zijn. Beschermende aanbevelingen voor zorgprofessionals die dit cytotoxische geneesmiddel hanteren staan in rubriek 6.6.

Cardiotoxiciteit

• Vroege effecten: sinustachycardie en/of ECG-veranderingen (niet-specifieke ST-T-veranderingen), tachyaritmieën waaronder premature ventriculaire contracties en ventriculaire tachycardie, bradycardie, en atrioventriculair blok en bundeltakblok. Ze voorspellen gewoonlijk geen latere cardiotoxiciteit, zijn zelden klinisch relevant en vormen over het algemeen geen reden om te stoppen.
• Late effecten: meestal laat in de behandeling of 2–3 maanden na het einde ervan, hoewel effecten maanden tot jaren later zijn gemeld. Ze uiten zich als een verlaagde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) en/of tekenen van congestief hartfalen (dyspneu, longoedeem, perifeer oedeem, cardiomegalie, hepatomegalie, oligurie, ascites, pleuravocht, galopritme); pericarditis/myocarditis is ook opgetreden. Levensbedreigend congestief hartfalen is de cumulatieve dosisbeperkende toxiciteit.
• Cumulatieve dosis: er zijn geen grenzen vastgesteld voor intraveneus of oraal idarubicinehydrochloride. Behandelingsgerelateerde cardiomyopathie werd gemeld bij 5% van de patiënten die intraveneuze cumulatieve doses tussen 150 en 290 mg/m² kregen. Gegevens bij patiënten die cumulatieve orale doses tot 400 mg/m² kregen, wijzen op een geringe kans op cardiotoxiciteit. Cardiotoxiciteit kan nog steeds optreden bij lagere cumulatieve doses, ongeacht of er cardiale risicofactoren aanwezig zijn.
• Controle: beoordeel de hartfunctie vóór de behandeling, met een ECG en een MUGA-scan of echocardiografie, vooral bij patiënten met een hoger risico, en herhaal de LVEF-metingen met dezelfde methode tijdens de behandeling, met name bij hoge cumulatieve antracyclinedoses. Stop idarubicine bij het eerste teken van verminderde functie.
• Risicofactoren: actieve of latente hart- en vaatziekte, eerdere of gelijktijdige radiotherapie van het pericardiale of mediastinale gebied, eerdere antracyclinen of antraceendionen, en geneesmiddelen die de hartcontractiliteit onderdrukken (bijvoorbeeld trastuzumab). Antracyclinen mogen niet worden gecombineerd met andere cardiotoxische middelen, tenzij de hartfunctie nauwlettend wordt gecontroleerd.
• Kinderen: zuigelingen en kinderen lijken gevoeliger, daarom is langdurige periodieke cardiale beoordeling nodig.

Beenmergsuppressie

Ernstige myelosuppressie treedt bij alle patiënten op bij therapeutische doses. Een bloedbeeld met leukocytendifferentiatie is nodig vóór de behandeling en tijdens elke cyclus. Omkeerbare, dosisafhankelijke leukopenie en/of neutropenie is de meest voorkomende dosisbeperkende toxiciteit; trombocytopenie en anemie kunnen ook optreden. De nadirs van neutrofielen en bloedplaatjes worden gewoonlijk bereikt op dag 10–14 en de aantallen normaliseren in de derde week. Sterfgevallen door infectie en/of bloeding zijn voorgekomen tijdens ernstige myelosuppressie, en voor febriele neutropenie worden intraveneuze antibiotica aanbevolen.

Overige waarschuwingen

• Secundaire leukemie: gemeld bij antracyclinen, met of zonder pre-leukemische fase, vaker bij combinatie met DNA-beschadigende antineoplastische middelen, na intensieve cytotoxische voorbehandeling of bij verhoogde antracyclinedoses; de latentietijd is 1–3 jaar.
• Maag-darmkanaal: idarubicine is emetogeen. Mucositis (voornamelijk stomatitis) verschijnt over het algemeen kort na toediening en kan, indien ernstig, binnen enkele dagen overgaan in ulceratie; de meeste patiënten herstellen in de derde week.
• Lever- en nierfunctie: een verminderde functie kan de beschikbaarheid van idarubicine veranderen. Serumbilirubine en -creatinine worden vóór en tijdens de behandeling bepaald. In verscheidene fase III-studies was het geneesmiddel gecontra-indiceerd wanneer een van beide hoger was dan 2,0 mg/dl, en bij andere antracyclinen wordt de dosis over het algemeen met 50% verlaagd bij waarden van 1,2–2,0 mg/dl.
• Injectieplaats en extravasatie: injectie in een klein bloedvat of herhaalde injectie in dezelfde ader kan flebosclerose veroorzaken. Extravasatie veroorzaakt lokale pijn en ernstig weefselletsel (blaarvorming, ernstige cellulitis, necrose); stop het infuus onmiddellijk als dit wordt vermoed. Dexrazoxaan kan worden gebruikt om weefselletsel te voorkomen of te verminderen.
• Tumorlysissyndroom: idarubicine kan hyperurikemie veroorzaken. Controleer urinezuur, kalium, calciumfosfaat en creatinine na de eerste behandeling; hydratie, alkalisering van de urine en allopurinolprofylaxe kunnen complicaties tot een minimum beperken.
• Vaccins: levende of levend-verzwakte vaccins (zoals gele koorts) kunnen ernstige of fatale infecties veroorzaken bij patiënten die door chemotherapie immuungecompromitteerd zijn en moeten worden vermeden; geïnactiveerde vaccins kunnen worden gegeven, maar de respons kan verminderd zijn.
• Overig: tromboflebitis en trombo-embolische voorvallen, waaronder longembolie, zijn opgetreden. De urine kan 1–2 dagen rood kleuren, en patiënten moeten hierover worden geïnformeerd.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Vruchtbaarheid: idarubicine kan chromosoomschade in menselijk sperma veroorzaken. Mannen moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3,5 maanden na het einde ervan effectieve anticonceptie gebruiken en moeten worden geadviseerd om vóór aanvang te informeren naar het bewaren van sperma, aangezien de behandeling onomkeerbare onvruchtbaarheid kan veroorzaken. Er zijn geen gegevens bij mensen over de vrouwelijke vruchtbaarheid; bij dieren werden bijwerkingen gezien.
• Anticonceptie: vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zwangerschap vermijden en tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6,5 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken. Mannen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3,5 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: embryotoxisch potentieel is aangetoond in vitro en in vivo, en er zijn geen adequate, goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen. Idarubicine mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het mogelijke voordeel het risico voor de foetus rechtvaardigt, en de patiënte moet worden geïnformeerd over de mogelijke schade.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd.

Effect op het rijden

Het effect op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen is niet systematisch geëvalueerd, maar het vermogen kan bij zwakkere patiënten verminderd zijn.

Bewaren in een koelkast bij 2–8 °C, met de injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Als gekoeld product vraagt het om koudeketenbeheer tijdens transport en opslag. De injectieflacons zijn van helder glas type I met een met fluorpolymeer gecoate halobutylrubberen stop, met of zonder beschermende kunststof omhulling (Onco-Safe of hoes) die extra bescherming biedt tijdens transport. De verpakkingen bevatten 1, 5 of 10 injectieflacons van 5 mg/5 ml, 10 mg/10 ml of 20 mg/20 ml; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

2 jaar voor ongeopende injectieflacons. Na verdunning is de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende 14 dagen bij 2–8 °C en bij 25 °C. Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt; zo niet, dan zijn de bewaartijden en -omstandigheden tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.

Uitsluitend op recept (Rx). Idarubicine is een cytotoxisch geneesmiddel dat in het ziekenhuis wordt voorgeschreven en toegediend onder toezicht van een arts met ervaring in cytotoxische chemotherapie. Het wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met levering in de koudeketen bij 2–8 °C.