Idarubicine

L’idarubicine est une anthracycline qui s’intercale dans l’ADN, interagit avec la topoisomérase II et inhibe la synthèse des acides nucléiques. Une modification en position 4 de la structure de l’anthracycline la rend très lipophile, ce qui augmente la captation cellulaire par rapport à la doxorubicine et à la daunorubicine.

Mécanisme d’action

• Intercalation dans l’ADN et topoisomérase II : l’idarubicine s’insère entre les paires de bases de l’ADN et stabilise le complexe ADN–topoisomérase II, empêchant l’étape de religation que l’enzyme réalise normalement. Cela confère une activité antimitotique et cytotoxique.
• Autres effets proposés : elle peut aussi inhiber l’activité de la polymérase, modifier l’expression des gènes et provoquer des lésions de l’ADN par des radicaux libres. Les anthracyclines ne sont pas spécifiques d’une phase du cycle cellulaire.
• Résistance croisée : dans des études de laboratoire sur des cellules murines et humaines résistantes aux anthracyclines, l’idarubicine a montré une résistance croisée moindre que la doxorubicine ou la daunorubicine.
• Métabolite actif : l’idarubicinol a une activité antitumorale in vitro et in vivo ; chez le rat, aux mêmes doses, il est nettement moins cardiotoxique que l’idarubicine.

Pharmacocinétique

• Distribution : chez les patients atteints de leucémie, les concentrations maximales d’idarubicine dans les cellules nucléées du sang et de la moelle osseuse sont atteintes quelques minutes après l’injection. En raison de sa lipophilie, elle est fortement liée aux protéines plasmatiques (97 % pour l’idarubicine, 94 % pour l’idarubicinol) et distribuée dans les tissus, y compris les tumeurs. Les concentrations dans les cellules nucléées du sang et de la moelle osseuse sont environ 100 fois supérieures aux concentrations plasmatiques, et le volume de distribution est d’environ 1 500 l/m².
• Métabolisme : elle est largement convertie en métabolite actif, l’idarubicinol, dans le foie et d’autres tissus (le RCP cite CYP2C9 et CYP2D6).
• Élimination : après administration intraveineuse avec une fonction hépatique et rénale normale, la demi-vie plasmatique terminale de l’idarubicine est de 11–25 heures et celle de l’idarubicinol de 41–69 heures. Dans les cellules, les demi-vies sont d’environ 15 heures (idarubicine) et 72 heures (idarubicinol). L’élimination est biliaire et rénale (moins de 10 % du médicament et des métabolites dans les urines), principalement sous forme d’idarubicinol.
• Populations particulières : une insuffisance rénale ou hépatique peut augmenter les concentrations plasmatiques. Chez sept enfants ayant reçu de l’idarubicine par voie intraveineuse, la demi-vie médiane était de 8,5 heures et celle de l’idarubicinol de 43,7 heures.

• Leucémie myéloïde aiguë (LMA) chez l’adulte (anciennement appelée leucémie aiguë non lymphoblastique) : induction de la rémission en traitement de première ligne, ou induction de la rémission chez les patients en rechute ou réfractaires.
• LMA chez l’enfant : en association avec la cytarabine, induction de la rémission en traitement de première ligne chez les enfants non traités auparavant.
• Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) : chez l’adulte et l’enfant, traitement de deuxième ligne de la LAL en rechute.
• L’idarubicine est couramment utilisée dans des schémas de chimiothérapie avec d’autres agents cytotoxiques.

• Hypersensibilité à l’idarubicine, à l’un des excipients, ou à d’autres anthracyclines ou anthracènediones.
• Insuffisance hépatique sévère.
• Insuffisance rénale sévère.
• Infections non contrôlées.
• Cardiomyopathie sévère, maladie cardiaque inflammatoire aiguë, insuffisance myocardique sévère, infarctus du myocarde récent, arythmies sévères.
• Myélosuppression persistante.
• Traitement antérieur par les doses cumulées maximales d’idarubicine et/ou d’autres anthracyclines et anthracènediones.
• Diathèse hémorragique.
• Stomatite.
• Allaitement.
• Association avec le vaccin contre la fièvre jaune.

La suppression sévère de la moelle osseuse et la toxicité cardiaque comptent parmi les effets indésirables les plus importants. Les réactions sont similaires chez l’adulte et chez l’enfant, sauf que les enfants sont plus sensibles à la toxicité cardiaque induite par les anthracyclines.

Très fréquents (≥1/10) : infection ; anémie, leucopénie sévère, neutropénie, thrombocytopénie et pancytopénie ; anorexie ; nausées, vomissements, mucite/stomatite, diarrhée, et douleur abdominale ou sensation de brûlure ; alopécie (généralement réversible) ; coloration rouge des urines pendant 1–2 jours après le traitement ; fièvre, céphalées et frissons.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, bradycardie, tachycardie sinusale, tachyarythmie et baisses asymptomatiques de la fraction d’éjection ventriculaire gauche ; phlébite locale, thrombophlébite et hémorragie ; hémorragie gastro-intestinale et douleur abdominale ; élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine ; érythème, prurit et hypersensibilité de la peau irradiée (phénomène de rappel de l’irradiation).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : sepsis et septicémie ; leucémie secondaire (leucémie myéloïde aiguë et syndrome myélodysplasique) ; déshydratation ; hyperuricémie et syndrome de lyse tumorale ; anomalie de l’ECG (modifications non spécifiques du segment ST-T) et infarctus du myocarde ; choc ; œsophagite et colite (y compris entérocolite sévère ou entérocolite neutropénique avec perforation) ; hyperpigmentation de la peau et des ongles, urticaire, cellulite (qui peut être sévère) et nécrose tissulaire.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : hémorragie cérébrale.

Très rares (<1/10 000) : anaphylaxie ; myocardite, bloc auriculo-ventriculaire, bloc de branche droit et péricardite ; thromboembolie (y compris embolie pulmonaire) et bouffées de chaleur ; érosion ou ulcération gastrique ; érythème acral.

Fréquence indéterminée : réaction locale.

Une suppression marquée de la moelle osseuse est l’effet le plus grave, bien qu’elle soit nécessaire pour éradiquer les cellules leucémiques. L’insuffisance cardiaque congestive engageant le pronostic vital est la forme la plus sévère de cardiomyopathie due aux anthracyclines et représente la toxicité cumulative limitant la dose. Une stomatite sévère peut évoluer vers une ulcération des muqueuses, avec une déshydratation due à des vomissements et une diarrhée persistants et un risque de perforation du côlon. Une fuite paraveineuse peut provoquer une douleur, une cellulite sévère et une nécrose tissulaire. L’hydratation, l’alcalinisation des urines et la prophylaxie par l’allopurinol peuvent réduire au minimum le risque de lyse tumorale.

• Autre traitement myélosuppresseur : l’idarubicine est un puissant myélosuppresseur ; son association avec une autre chimiothérapie d’action similaire donne donc des effets additifs. Une myélosuppression additive survient également avec une radiothérapie administrée en même temps ou dans les 2–3 semaines précédentes.
• Médicaments cardiotoxiques ou cardioactifs : avec une autre chimiothérapie cardiotoxique ou des médicaments cardioactifs (par exemple les inhibiteurs calciques), la fonction cardiaque doit être surveillée tout au long du traitement. Dans la mesure du possible, il ne faut pas administrer d’anthracyclines avant que 27 semaines se soient écoulées depuis la fin du trastuzumab ; si elles sont administrées plus tôt, surveiller attentivement la fonction cardiaque.
• Les modifications de la fonction hépatique ou rénale causées par un autre traitement peuvent modifier le métabolisme, la pharmacocinétique, l’efficacité et la toxicité de l’idarubicine.
• Vaccins vivants atténués (par exemple contre la fièvre jaune) : déconseillés, en raison du risque de maladie systémique fatale, plus élevé chez les patients immunodéprimés ; utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il est disponible. L’association avec le vaccin contre la fièvre jaune est contre-indiquée.
• Anticoagulants oraux : contrôler l’INR plus souvent pendant la chimiothérapie, car une interaction ne peut être exclue.
• Ciclosporine A : administrée comme chimiosensibilisant unique, elle a augmenté l’ASC de l’idarubicine de 1,78 fois et celle de l’idarubicinol de 2,46 fois dans la leucémie aiguë. La pertinence clinique est inconnue, et un ajustement de la dose peut être nécessaire chez certains patients.

L’idarubicine est administrée uniquement par voie intraveineuse, jamais par voie intrathécale, sous la surveillance de médecins expérimentés dans la chimiothérapie cytotoxique. Les doses sont calculées en fonction de la surface corporelle et constituent des recommandations générales ; les protocoles individuels doivent être consultés.

Leucémie myéloïde aiguë

• Adultes : 12 mg/m² par jour par voie intraveineuse pendant 3 jours en association avec la cytarabine, ou 8 mg/m² par jour par voie intraveineuse pendant 5 jours en monothérapie et/ou en association.
• Enfants : en association avec la cytarabine, 10–12 mg/m² de surface corporelle par jour pendant 3 jours en injection intraveineuse lente.

Leucémie aiguë lymphoblastique

• Adultes : 12 mg/m² par jour par voie intraveineuse pendant 3 jours dans des schémas d’association appropriés.
• Enfants : 10 mg/m² par jour par voie intraveineuse pendant 3 jours dans des schémas d’association appropriés.

Ajustements de dose

• Tenir compte du statut hématologique du patient et des doses des autres médicaments cytotoxiques.
• Chez les patients qui développent une mucite sévère, retarder une deuxième dose jusqu’à la guérison et réduire la dose de 25 %.
• Ne pas dépasser une dose maximale de 120 mg/m² de surface corporelle.
• Un ajustement de la dose peut être nécessaire en cas d’insuffisance rénale ou hépatique ; la bilirubine et la créatinine sériques sont contrôlées avant et pendant le traitement (voir Précautions particulières).

Mode d’administration

La perfusion peut être préparée par dilution avec du chlorure de sodium à 0,9 % ou du glucose à 5 %. Alternativement, le volume nécessaire non dilué peut être administré lentement en 5 à 10 minutes dans la tubulure d’une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 % s’écoulant librement. L’injection directe n’est pas recommandée en raison du risque d’extravasation, qui peut survenir même lorsque du sang est aspiré en retour par l’aiguille. Les instructions de dilution figurent à la rubrique 6.6 du RCP.

Généralités

L’idarubicine est administrée uniquement sous la surveillance de médecins expérimentés dans la chimiothérapie cytotoxique, afin que les complications graves de la maladie ou de son traitement (telles que les hémorragies et les infections répétées) puissent être traitées immédiatement. Les patients doivent s’être remis des toxicités aiguës d’un traitement cytotoxique antérieur (stomatite, neutropénie, thrombocytopénie, infection généralisée), et les infections systémiques doivent être contrôlées avant de commencer. Les recommandations de protection pour les professionnels de santé qui manipulent ce médicament cytotoxique figurent à la rubrique 6.6.

Cardiotoxicité

• Effets précoces : tachycardie sinusale et/ou modifications de l’ECG (modifications non spécifiques du segment ST-T), tachyarythmies dont extrasystoles ventriculaires et tachycardie ventriculaire, bradycardie, et bloc auriculo-ventriculaire et bloc de branche. Ils ne prédisent généralement pas une cardiotoxicité ultérieure, ont rarement une importance clinique et ne justifient généralement pas l’arrêt.
• Effets tardifs : généralement tard dans le traitement ou 2–3 mois après sa fin, bien que des événements survenant des mois à des années plus tard aient été rapportés. Ils se manifestent par une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) diminuée et/ou des signes d’insuffisance cardiaque congestive (dyspnée, œdème pulmonaire, œdème périphérique, cardiomégalie, hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural, bruit de galop) ; une péricardite/myocardite est également survenue. L’insuffisance cardiaque congestive engageant le pronostic vital est la toxicité cumulative limitant la dose.
• Dose cumulée : des limites n’ont pas été définies pour le chlorhydrate d’idarubicine par voie intraveineuse ou orale. Une cardiomyopathie liée au traitement a été rapportée chez 5 % des patients ayant reçu des doses cumulées intraveineuses comprises entre 150 et 290 mg/m². Les données chez des patients ayant reçu des doses cumulées orales allant jusqu’à 400 mg/m² suggèrent une faible probabilité de cardiotoxicité. Une cardiotoxicité peut néanmoins survenir à des doses cumulées plus faibles, qu’il y ait ou non des facteurs de risque cardiaque.
• Surveillance : évaluer la fonction cardiaque avant le traitement, par un ECG et soit une scintigraphie MUGA, soit une échocardiographie, surtout chez les patients à risque plus élevé, et répéter les mesures de la FEVG par la même méthode pendant le traitement, en particulier à des doses cumulées élevées d’anthracyclines. Arrêter l’idarubicine au premier signe d’altération de la fonction.
• Facteurs de risque : maladie cardiovasculaire active ou latente, radiothérapie antérieure ou concomitante de la région péricardique ou médiastinale, anthracyclines ou anthracènediones antérieures, et médicaments qui répriment la contractilité cardiaque (par exemple le trastuzumab). Les anthracyclines ne doivent pas être associées à d’autres agents cardiotoxiques sans une surveillance étroite de la fonction cardiaque.
• Enfants : les nourrissons et les enfants semblent plus sensibles, c’est pourquoi une évaluation cardiaque périodique à long terme est nécessaire.

Suppression de la moelle osseuse

Une myélosuppression sévère survient chez tous les patients aux doses thérapeutiques. Une numération sanguine avec formule leucocytaire est nécessaire avant le traitement et pendant chaque cycle. Une leucopénie et/ou une neutropénie réversible, dépendant de la dose, est la toxicité limitant la dose la plus fréquente ; une thrombocytopénie et une anémie peuvent aussi survenir. Les nadirs des neutrophiles et des plaquettes sont généralement atteints aux jours 10–14 et les numérations se normalisent à la troisième semaine. Des décès par infection et/ou hémorragie sont survenus pendant une myélosuppression sévère, et des antibiotiques par voie intraveineuse sont recommandés en cas de neutropénie fébrile.

Autres mises en garde

• Leucémie secondaire : rapportée avec les anthracyclines, avec ou sans phase préleucémique, plus souvent en association avec des agents antinéoplasiques endommageant l’ADN, après un prétraitement cytotoxique intensif ou avec des doses croissantes d’anthracyclines ; la latence est de 1–3 ans.
• Gastro-intestinal : l’idarubicine est émétisante. Une mucite (principalement une stomatite) apparaît généralement peu après l’administration et, si elle est sévère, peut évoluer vers une ulcération en quelques jours ; la plupart des patients récupèrent à la troisième semaine.
• Fonction hépatique et rénale : une fonction altérée peut modifier la disponibilité de l’idarubicine. La bilirubine et la créatinine sériques sont évaluées avant et pendant le traitement. Dans plusieurs essais de phase III, le médicament était contre-indiqué lorsque l’une ou l’autre dépassait 2,0 mg/dl, et avec les autres anthracyclines la dose est généralement réduite de 50 % à des taux de 1,2–2,0 mg/dl.
• Site d’injection et extravasation : l’injection dans un petit vaisseau ou l’injection répétée dans la même veine peut provoquer une phlébosclérose. L’extravasation provoque une douleur locale et des lésions tissulaires graves (vésicules, cellulite sévère, nécrose) ; arrêter immédiatement la perfusion si elle est suspectée. Le dexrazoxane peut être utilisé pour prévenir ou réduire les lésions tissulaires.
• Syndrome de lyse tumorale : l’idarubicine peut provoquer une hyperuricémie. Contrôler l’acide urique, le potassium, le phosphate de calcium et la créatinine après le premier traitement ; l’hydratation, l’alcalinisation des urines et la prophylaxie par l’allopurinol peuvent réduire au minimum les complications.
• Vaccins : les vaccins vivants ou vivants atténués (tels que celui contre la fièvre jaune) peuvent provoquer une infection grave ou mortelle chez les patients immunodéprimés par la chimiothérapie et doivent être évités ; les vaccins inactivés peuvent être administrés, mais la réponse peut être diminuée.
• Autres : une thrombophlébite et des événements thromboemboliques, y compris une embolie pulmonaire, sont survenus. Les urines peuvent devenir rouges pendant 1–2 jours, et les patients doivent en être informés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Fertilité : l’idarubicine peut provoquer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3,5 mois après sa fin, et il doit leur être conseillé de se renseigner sur la conservation du sperme avant de commencer, car le traitement peut provoquer une infertilité irréversible. Il n’existe pas de données chez l’être humain sur la fertilité féminine ; des effets indésirables ont été observés chez l’animal.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse et utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6,5 mois après la dernière dose. Les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3,5 mois après la dernière dose.
• Grossesse : un potentiel embryotoxique a été démontré in vitro et in vivo, et il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. L’idarubicine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque pour le fœtus, et la patiente doit être informée du préjudice potentiel.
• Allaitement : contre-indiqué.

Effet sur la conduite

L’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a pas été évalué de façon systématique, mais l’aptitude peut être altérée chez les patients plus affaiblis.

Conserver au réfrigérateur à 2–8 °C, le flacon étant conservé dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. En tant que produit réfrigéré, il nécessite une manipulation en chaîne du froid pendant le transport et le stockage. Les flacons sont en verre transparent de type I avec un bouchon en caoutchouc halobutyle revêtu de fluoropolymère, avec ou sans enveloppe protectrice en plastique (Onco-Safe ou gaine) qui ajoute une protection pendant le transport. Les boîtes contiennent 1, 5 ou 10 flacons de 5 mg/5 ml, 10 mg/10 ml ou 20 mg/20 ml ; toutes les présentations ne sont pas forcément commercialisées.

2 ans pour les flacons non ouverts. Après dilution, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 14 jours à 2–8 °C et à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

Sur ordonnance uniquement (Rx). L’idarubicine est un médicament cytotoxique prescrit et administré à l’hôpital sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la chimiothérapie cytotoxique. Elle est fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.