Ідарубіцин

Ідарубіцин — антрациклін, який інтеркалює в ДНК, взаємодіє з топоізомеразою II та пригнічує синтез нуклеїнових кислот. Модифікація в положенні 4 структури антрацикліну робить його високо ліпофільним, що збільшує клітинне поглинання порівняно з доксорубіцином і даунорубіцином.

Механізм дії

• Інтеркаляція в ДНК і топоізомераза II: ідарубіцин вбудовується між парами основ ДНК і стабілізує комплекс ДНК–топоізомераза II, перешкоджаючи етапу повторного лігування, який фермент зазвичай завершує. Це забезпечує антимітотичну та цитотоксичну активність.
• Інші передбачувані ефекти: він також може пригнічувати активність полімерази, змінювати експресію генів і спричиняти пошкодження ДНК вільними радикалами. Антрацикліни не специфічні щодо якоїсь однієї фази клітинного циклу.
• Перехресна резистентність: у лабораторних дослідженнях на клітинах миші та людини, стійких до антрациклінів, ідарубіцин виявляв меншу перехресну резистентність, ніж доксорубіцин або даунорубіцин.
• Активний метаболіт: ідарубіцинол має протипухлинну активність in vitro та in vivo; у щурів при тих самих дозах він помітно менш кардіотоксичний, ніж ідарубіцин.

Фармакокінетика

• Розподіл: у пацієнтів із лейкозом пікові концентрації ідарубіцину в ядровмісних клітинах крові та кісткового мозку досягаються через кілька хвилин після ін’єкції. Через ліпофільність він значною мірою зв’язується з білками плазми (97 % для ідарубіцину, 94 % для ідарубіцинолу) і розподіляється в тканинах, зокрема в пухлинах. Концентрації в ядровмісних клітинах крові та кісткового мозку приблизно в 100 разів перевищують концентрації в плазмі, а об’єм розподілу становить близько 1 500 л/м².
• Метаболізм: інтенсивно перетворюється на активний метаболіт ідарубіцинол у печінці та інших тканинах (у SmPC названо CYP2C9 і CYP2D6).
• Виведення: після внутрішньовенного введення за нормальної функції печінки та нирок термінальний період напіввиведення ідарубіцину з плазми становить 11–25 годин, а ідарубіцинолу — 41–69 годин. У клітинах періоди напіввиведення становлять близько 15 годин (ідарубіцин) і 72 годин (ідарубіцинол). Виведення відбувається з жовчю та нирками (менше 10 % препарату та метаболітів у сечі), переважно у вигляді ідарубіцинолу.
• Особливі групи пацієнтів: порушення функції нирок або печінки може підвищувати концентрації в плазмі. У семи дітей, які отримували ідарубіцин внутрішньовенно, медіанний період напіввиведення становив 8,5 години, а ідарубіцинолу — 43,7 години.

• Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) у дорослих (раніше називався гострим нелімфобластним лейкозом): індукція ремісії як терапія першої лінії або індукція ремісії в пацієнтів із рецидивом чи рефрактерним перебігом.
• ГМЛ у дітей: у комбінації з цитарабіном — індукція ремісії як терапія першої лінії в раніше не лікованих дітей.
• Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ): у дорослих і дітей — терапія другої лінії при рецидивному ГЛЛ.
• Ідарубіцин часто застосовують у схемах хіміотерапії разом з іншими цитотоксичними засобами.

• Гіперчутливість до ідарубіцину, до будь-якої з допоміжних речовин або до інших антрациклінів чи антрацендіонів.
• Тяжка печінкова недостатність.
• Тяжка ниркова недостатність.
• Неконтрольовані інфекції.
• Тяжка кардіоміопатія, гостре запальне захворювання серця, тяжка міокардіальна недостатність, нещодавній інфаркт міокарда, тяжкі аритмії.
• Стійка мієлосупресія.
• Попереднє лікування максимальними кумулятивними дозами ідарубіцину та/або інших антрациклінів і антрацендіонів.
• Геморагічний діатез.
• Стоматит.
• Годування груддю.
• Комбінація з вакциною проти жовтої гарячки.

Тяжке пригнічення кісткового мозку та серцева токсичність — два з найважливіших небажаних ефектів. Реакції подібні у дорослих і дітей, за винятком того, що діти більш чутливі до серцевої токсичності, спричиненої антрациклінами.

Дуже часті (≥1/10): інфекція; анемія, тяжка лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія та панцитопенія; анорексія; нудота, блювання, мукозит/стоматит, діарея, а також біль у животі або відчуття печіння; алопеція (зазвичай оборотна); червоне забарвлення сечі протягом 1–2 днів після лікування; гарячка, головний біль та озноб.

Часті (≥1/100 до <1/10): застійна серцева недостатність, кардіоміопатія, брадикардія, синусова тахікардія, тахіаритмія та безсимптомне зниження фракції викиду лівого шлуночка; місцевий флебіт, тромбофлебіт і кровотеча; шлунково-кишкова кровотеча та біль у животі; підвищення рівня печінкових ферментів і білірубіну; еритема, свербіж і гіперчутливість опроміненої шкіри (феномен «радіаційного спогаду»).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): сепсис і септицемія; вторинний лейкоз (гострий мієлоїдний лейкоз і мієлодиспластичний синдром); зневоднення; гіперурикемія та синдром лізису пухлини; зміни ЕКГ (неспецифічні зміни сегмента ST–T) та інфаркт міокарда; шок; езофагіт і коліт (зокрема тяжкий ентероколіт або нейтропенічний ентероколіт з перфорацією); гіперпігментація шкіри та нігтів, кропив’янка, целюліт (який може бути тяжким) і некроз тканин.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): крововилив у головний мозок.

Дуже рідкісні (<1/10 000): анафілаксія; міокардит, атріовентрикулярна блокада, блокада правої ніжки пучка Гіса та перикардит; тромбоемболія (зокрема емболія легеневої артерії) і припливи жару; ерозія або виразкування шлунка; акральна еритема.

Частота невідома: місцева реакція.

Виражене пригнічення кісткового мозку — найсерйозніший ефект, хоча воно необхідне для знищення лейкозних клітин. Застійна серцева недостатність, що загрожує життю, — найтяжча антрациклінова кардіоміопатія, яка становить кумулятивну токсичність, що обмежує дозу. Тяжкий стоматит може прогресувати до виразкування слизової оболонки зі зневодненням унаслідок тривалого блювання та діареї й ризиком перфорації товстої кишки. Паравенозне затікання може спричиняти біль, тяжкий целюліт і некроз тканин. Гідратація, залужнення сечі та профілактика алопуринолом можуть звести до мінімуму ризик лізису пухлини.

• Інше мієлосупресивне лікування: ідарубіцин — сильний мієлосупресивний засіб, тому його поєднання з іншою хіміотерапією подібної дії дає адитивні ефекти. Адитивна мієлосупресія виникає також при променевій терапії, яку проводять одночасно або протягом 2–3 тижнів до цього.
• Кардіотоксичні або кардіоактивні препарати: при застосуванні іншої кардіотоксичної хіміотерапії або кардіоактивних препаратів (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів) функцію серця необхідно контролювати протягом усього лікування. За можливості антрацикліни не слід призначати раніше ніж через 27 тижнів після закінчення застосування трастузумабу; якщо їх призначено раніше, необхідно ретельно контролювати функцію серця.
• Зміни функції печінки або нирок, спричинені іншим лікуванням, можуть змінити метаболізм, фармакокінетику, ефективність і токсичність ідарубіцину.
• Живі атенуйовані вакцини (наприклад, проти жовтої гарячки): не рекомендуються через ризик смертельного системного захворювання, який вищий у пацієнтів з імуносупресією; за можливості використовуйте інактивовану вакцину. Комбінація з вакциною проти жовтої гарячки протипоказана.
• Пероральні антикоагулянти: під час хіміотерапії частіше контролюйте МНВ, оскільки взаємодію не можна виключити.
• Циклоспорин А: призначений як єдиний хіміосенсибілізатор, він підвищував AUC ідарубіцину в 1,78 раза, а ідарубіцинолу — у 2,46 раза при гострому лейкозі. Клінічне значення невідоме, і в деяких пацієнтів може бути потрібна корекція дози.

Ідарубіцин вводять лише внутрішньовенно, ні в якому разі не інтратекально, під наглядом лікарів, які мають досвід цитотоксичної хіміотерапії. Дози розраховують на площу поверхні тіла; вони є загальними орієнтирами, і слід звертатися до індивідуальних протоколів.

Гострий мієлоїдний лейкоз

• Дорослі: 12 мг/м² на добу внутрішньовенно протягом 3 днів у комбінації з цитарабіном або 8 мг/м² на добу внутрішньовенно протягом 5 днів у монотерапії та/або в комбінації.
• Діти: у комбінації з цитарабіном — 10–12 мг/м² площі поверхні тіла на добу протягом 3 днів у вигляді повільної внутрішньовенної ін’єкції.

Гострий лімфобластний лейкоз

• Дорослі: 12 мг/м² на добу внутрішньовенно протягом 3 днів у відповідних комбінованих схемах.
• Діти: 10 мг/м² на добу внутрішньовенно протягом 3 днів у відповідних комбінованих схемах.

Корекція дози

• Слід враховувати гематологічний статус пацієнта та дози інших цитотоксичних препаратів.
• У пацієнтів із тяжким мукозитом другу дозу слід відкласти до одужання та зменшити дозу на 25 %.
• Не перевищуйте максимальну дозу 120 мг/м² площі поверхні тіла.
• При нирковій або печінковій недостатності може знадобитися корекція дози; білірубін і креатинін сироватки контролюють до та під час лікування (див. Особливі застереження).

Спосіб введення

Інфузію можна приготувати шляхом розведення 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози. Як варіант, необхідний нерозведений об’єм можна вводити повільно протягом від 5 до 10 хвилин у трубку внутрішньовенної інфузії 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози, що вільно протікає. Пряме введення не рекомендоване через ризик екстравазації, яка може виникнути навіть тоді, коли кров аспірується назад з голки. Інструкції щодо розведення наведено в розділі 6.6 SmPC.

Загальні відомості

Ідарубіцин вводять лише під наглядом лікарів, які мають досвід цитотоксичної хіміотерапії, щоб серйозні ускладнення захворювання або його лікування (такі як кровотеча та повторні інфекції) можна було лікувати негайно. Пацієнти мають відновитися після гострої токсичності попереднього цитотоксичного лікування (стоматит, нейтропенія, тромбоцитопенія, генералізована інфекція), а системні інфекції мають бути взяті під контроль до початку лікування. Рекомендації щодо захисту медичних працівників, які поводяться з цим цитотоксичним препаратом, наведено в розділі 6.6.

Кардіотоксичність

• Ранні ефекти: синусова тахікардія та/або зміни ЕКГ (неспецифічні зміни сегмента ST–T), тахіаритмії, зокрема шлуночкові екстрасистоли та шлуночкова тахікардія, брадикардія, а також атріовентрикулярна блокада та блокада ніжок пучка Гіса. Вони зазвичай не прогнозують пізнішу кардіотоксичність, рідко мають клінічне значення і, як правило, не є причиною для припинення лікування.
• Пізні ефекти: зазвичай на пізніх термінах лікування або через 2–3 місяці після його закінчення, хоча повідомлялося й про випадки через місяці та роки. Вони проявляються зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або ознаками застійної серцевої недостатності (задишка, набряк легень, периферичні набряки, кардіомегалія, гепатомегалія, олігурія, асцит, плевральний випіт, ритм галопу); також розвивалися перикардит/міокардит. Застійна серцева недостатність, що загрожує життю, — кумулятивна токсичність, що обмежує дозу.
• Кумулятивна доза: межі для ідарубіцину гідрохлориду при внутрішньовенному чи пероральному застосуванні не визначено. Кардіоміопатію, пов’язану з лікуванням, відзначено у 5 % пацієнтів, які отримали внутрішньовенні кумулятивні дози від 150 до 290 мг/м². Дані щодо пацієнтів, які отримували пероральні кумулятивні дози до 400 мг/м², вказують на низьку ймовірність кардіотоксичності. Кардіотоксичність усе ж може виникнути за нижчих кумулятивних доз незалежно від наявності факторів серцевого ризику.
• Моніторинг: функцію серця оцінюють перед лікуванням за допомогою ЕКГ і або сцинтиграфії MUGA, або ехокардіографії, особливо в пацієнтів із вищим ризиком, і повторюють вимірювання ФВЛШ тим самим методом під час лікування, особливо за високих кумулятивних доз антрациклінів. За перших ознак порушення функції ідарубіцин відміняють.
• Фактори ризику: активне або латентне серцево-судинне захворювання, попередня чи супутня променева терапія ділянки перикарда або середостіння, попереднє застосування антрациклінів чи антрацендіонів та препарати, що пригнічують скоротливість серця (наприклад, трастузумаб). Антрацикліни не слід комбінувати з іншими кардіотоксичними засобами, якщо не здійснюється ретельний контроль функції серця.
• Діти: немовлята й діти, схоже, більш чутливі, тому необхідна довготривала періодична оцінка стану серця.

Пригнічення кісткового мозку

Тяжка мієлосупресія розвивається в усіх пацієнтів при терапевтичних дозах. Аналіз крові з лейкоцитарною формулою необхідний перед лікуванням і під час кожного циклу. Оборотна дозозалежна лейкопенія та/або нейтропенія — найчастіша токсичність, що обмежує дозу; можуть також виникнути тромбоцитопенія та анемія. Надири нейтрофілів і тромбоцитів зазвичай досягаються на 10–14-й день, а показники нормалізуються до третього тижня. Під час тяжкої мієлосупресії траплялися смертельні випадки від інфекції та/або кровотечі, а при фебрильній нейтропенії рекомендуються внутрішньовенні антибіотики.

Інші застереження

• Вторинний лейкоз: описаний при застосуванні антрациклінів, з прелейкемічною фазою або без неї, частіше при комбінації з протипухлинними засобами, що пошкоджують ДНК, після інтенсивного попереднього цитотоксичного лікування або при підвищених дозах антрациклінів; латентний період становить 1–3 роки.
• Шлунково-кишковий тракт: ідарубіцин спричиняє блювання (емететогенний). Мукозит (головним чином стоматит) зазвичай з’являється невдовзі після введення і в тяжких випадках може протягом кількох днів перейти у виразкування; більшість пацієнтів одужують до третього тижня.
• Функція печінки та нирок: порушення функції може змінювати доступність ідарубіцину. Білірубін і креатинін сироватки оцінюють перед лікуванням і під час нього. У кількох дослідженнях III фази препарат був протипоказаний, якщо будь-який із цих показників перевищував 2,0 мг/дл, а при застосуванні інших антрациклінів дозу зазвичай зменшують на 50 % при рівнях 1,2–2,0 мг/дл.
• Місце ін’єкції та екстравазація: введення в дрібну судину або повторні введення в ту саму вену можуть спричинити флебосклероз. Екстравазація спричиняє місцевий біль і серйозне пошкодження тканин (утворення пухирів, тяжкий целюліт, некроз); у разі підозри на неї інфузію слід негайно припинити. Для профілактики або зменшення пошкодження тканин можна застосовувати дексразоксан.
• Синдром лізису пухлини: ідарубіцин може спричиняти гіперурикемію. Після першого лікування слід перевірити сечову кислоту, калій, фосфат кальцію та креатинін; гідратація, залужнення сечі та профілактика алопуринолом можуть звести ускладнення до мінімуму.
• Вакцини: живі або живі атенуйовані вакцини (наприклад, проти жовтої гарячки) можуть спричинити тяжку або смертельну інфекцію в пацієнтів з імунодефіцитом, спричиненим хіміотерапією, і їх слід уникати; інактивовані вакцини можна вводити, але відповідь може бути знижена.
• Інше: розвивалися тромбофлебіт і тромбоемболічні ускладнення, зокрема емболія легеневої артерії. Сеча може набути червоного кольору на 1–2 дні, і пацієнтів слід про це попередити.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Фертильність: ідарубіцин може спричиняти хромосомні пошкодження в сперматозоїдах людини. Чоловікам слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом щонайменше 3,5 місяця після його закінчення, а також рекомендувати їм до початку лікування дізнатися про можливість збереження сперми, оскільки лікування може спричинити незворотне безпліддя. Даних про жіночу фертильність у людини немає; у тварин спостерігалися небажані ефекти.
• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності та застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування і протягом щонайменше 6,5 місяця після останньої дози. Чоловікам, партнерки яких здатні до дітонародження, слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування і протягом щонайменше 3,5 місяця після останньої дози.
• Вагітність: ембріотоксичний потенціал показано in vitro та in vivo, адекватних і добре контрольованих досліджень у вагітних жінок немає. Ідарубіцин слід застосовувати під час вагітності лише тоді, коли потенційна користь виправдовує ризик для плода, а пацієнтку необхідно поінформувати про потенційну шкоду.
• Годування груддю: протипоказане.

Вплив на керування транспортними засобами

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами систематично не оцінювали, проте в ослаблених пацієнтів ця здатність може бути порушена.

Зберігати в холодильнику при 2–8 °C, флакон в оригінальній упаковці для захисту від світла. Як охолоджуваний препарат він потребує дотримання холодового ланцюга під час транспортування та зберігання. Флакони виготовлено з прозорого скла типу I з пробкою з галобутилкаучуку з фторполімерним покриттям, із захисним пластиковим покриттям (Onco-Safe або оболонка) або без нього, яке забезпечує додатковий захист під час транспортування. В упаковці 1, 5 або 10 флаконів по 5 мг/5 мл, 10 мг/10 мл або 20 мг/20 мл; не всі розміри упаковок можуть перебувати в обігу.

2 роки для нерозкритих флаконів. Після розведення хімічну та фізичну стабільність при використанні підтверджено протягом 14 днів при 2–8 °C і при 25 °C. З мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно; в іншому разі терміни та умови зберігання при використанні перебувають у відповідальності користувача й зазвичай не перевищували б 24 годин при 2–8 °C, якщо тільки розведення не проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Тільки за рецептом (Rx). Ідарубіцин — цитотоксичний препарат, який призначають і вводять у стаціонарі під наглядом лікаря, який має досвід цитотоксичної хіміотерапії. Його постачають до лікарні чи клініки, де його вводять, з доставкою в холодовому ланцюзі при 2–8 °C.