Ибрутиниб

Ибрутиниб — мощный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), представителя семейства киназ Tec. BTK — важная сигнальная молекула путей В-клеточного антигенного рецептора (BCR) и рецепторов цитокинов. Путь BCR участвует в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая мантийноклеточную лимфому (МКЛ), диффузную В-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому и хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ).

Механизм действия

• Ковалентное связывание: ибрутиниб образует ковалентную связь с остатком цистеина (Cys-481) в активном центре BTK. Это обеспечивает устойчивое ингибирование фермента и предотвращает фосфорилирование нижележащих субстратов, таких как PLC-γ.
• Передача сигнала в В-клетках: передача сигнала через поверхностные рецепторы В-клеток активирует пути, необходимые для миграции (трафика), хемотаксиса и адгезии В-клеток. Доклинические исследования показали, что ибрутиниб эффективно подавляет пролиферацию и выживание злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и адгезию к субстрату in vitro.
• Комбинация с венетоклаксом: в доклинических опухолевых моделях ибрутиниб с венетоклаксом усиливал апоптоз и противоопухолевую активность по сравнению с каждым из препаратов по отдельности. Ингибирование BTK повышает зависимость клеток ХЛЛ от белка выживания BCL-2, который ингибирует венетоклакс.
• Лимфоцитоз: в начале лечения у примерно трёх четвертей пациентов с ХЛЛ и у примерно трети пациентов с рецидивирующей или рефрактерной МКЛ возникает обратимое повышение числа лимфоцитов (увеличение на 50 % и более от исходного уровня и абсолютное число выше 5 000/мкл), часто с уменьшением лимфатических узлов. Это фармакодинамический эффект, и при отсутствии других клинических признаков его не следует расценивать как прогрессирование заболевания.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое; медиана времени до достижения максимальной концентрации — от 1 до 2 часов. Абсолютная биодоступность натощак составляет лишь 2,9 % и удваивается при приёме с пищей; при приёме натощак экспозиция составляла около 60 % от таковой при приёме с пищей. Экспозиция возрастает при дозах до 840 мг, а AUC в равновесном состоянии при дозе 560 мг составляет 953 ± 705 нг·ч/мл. Растворимость снижается при более высоком pH; омепразол снижал максимальную концентрацию у добровольцев натощак, однако в ключевых исследованиях препараты, повышающие pH желудочного сока, применялись без ограничений.
• Распределение: обратимое связывание с белками плазмы человека in vitro составляет 97,3 %, а кажущийся объём распределения в равновесном состоянии — около 10 000 л.
• Метаболизм: преимущественно с участием CYP3A4 с образованием дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении BTK примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. CYP2D6 играет минимальную роль.
• Выведение: кажущийся клиренс составляет около 1 000 л/ч, период полувыведения — от 4 до 13 часов. После приёма радиоактивно меченой дозы около 90 % радиоактивности выделилось в течение 168 часов, 80 % — с калом и менее 10 % — с мочой. На долю неизменённого ибрутиниба приходилось около 1 % радиоактивности кала и ничего — радиоактивности мочи.
• Особые группы пациентов: возраст, пол и масса тела не оказывают значимого влияния на клиренс; данных для оценки влияния расы недостаточно. Почечный клиренс минимален, однако данных при тяжёлой почечной недостаточности и диализе нет. При печёночной недостаточности экспозиция (AUClast) в среднем возрастала в 2,7 раза при лёгкой (класс A по Чайлд-Пью), в 8,2 раза при умеренной (класс B по Чайлд-Пью) и в 9,8 раза при тяжёлой (класс C по Чайлд-Пью) степени.

Ибрутиниб показан взрослым для лечения:

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)

• Ранее не леченная МКЛ: в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизолоном (R-CHOP), чередующейся с R-DHAP (или R-DHAOx) без ибрутиниба, с последующей монотерапией ибрутинибом, у пациентов, подходящих для аутологичной трансплантации стволовых клеток (ауто-ТСК).
• Рецидивирующая или рефрактерная МКЛ: в монотерапии.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

• Ранее не леченный ХЛЛ: в монотерапии или в комбинации с ритуксимабом, обинутузумабом или венетоклаксом.
• ХЛЛ после как минимум одной предшествующей терапии: в монотерапии или в комбинации с бендамустином и ритуксимабом (BR).

Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ)

• МВ: в монотерапии у пациентов, получавших как минимум одну предшествующую терапию, или в качестве терапии первой линии у пациентов, которым химиоиммунотерапия не подходит.
• МВ с ритуксимабом: в комбинации с ритуксимабом.

• Гиперчувствительность к ибрутинибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Применение препаратов, содержащих зверобой продырявленный.

Наиболее часто возникавшими нежелательными реакциями (20 % и более) были диарея, нейтропения, скелетно-мышечная боль, кровотечения (например, кровоподтёки), сыпь, тошнота, тромбоцитопения, артралгия и инфекции верхних дыхательных путей. Наиболее частыми реакциями 3-й или 4-й степени (5 % и более) были нейтропения, лимфоцитоз, тромбоцитопения, артериальная гипертензия и пневмония. Приведённые ниже частоты получены по объединённым данным 1 981 пациента с В-клеточными злокачественными новообразованиями в четырёх исследованиях фазы 2 и восьми рандомизированных исследованиях фазы 3, а также по опыту пострегистрационного применения; медиана продолжительности лечения составила 14,7 месяца. В объединённой таблице диарея отмечалась у 47 % пациентов, нейтропения — у 39 %, скелетно-мышечная боль — у 36 %, кровотечения — у 35 % и сыпь — у 34 %. Пациенты с ранее не леченной МКЛ в исследовании TRIANGLE (265 получали ибрутиниб, медиана лечения 28,5 месяца) описаны в SmPC отдельно.

Очень частые (≥1/10): пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция кожи; нейтропения, тромбоцитопения, лимфоцитоз; головокружение, головная боль; кровотечения, кровоподтёки, артериальная гипертензия; диарея, рвота, стоматит, тошнота, запор, диспепсия; сыпь; артралгия, мышечные спазмы, скелетно-мышечная боль; лихорадка, периферические отёки; повышение уровня креатинина в крови.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис, инфекция мочевыводящих путей, синусит; немеланомный рак кожи (включая базальноклеточный и плоскоклеточный рак); фебрильная нейтропения, лейкоцитоз; интерстициальное заболевание лёгких; гиперурикемия; периферическая нейропатия; нечёткость зрения; сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий; носовое кровотечение, петехии; крапивница, эритема, онихоклазия (ломкость ногтей); острое повреждение почек.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): криптококковая, пневмоцистная и аспергиллёзная инфекции; реактивация гепатита B; синдром лизиса опухоли; острое нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт; кровоизлияние в глаз, увеит; желудочковая тахиаритмия, остановка сердца; субдуральная гематома; печёночная недостаточность; ангионевротический отёк, панникулит, нейтрофильный дерматоз, пиогенная гранулёма, кожный васкулит.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром лейкостаза, синдром Стивенса — Джонсона.

О случаях с летальным исходом сообщалось при пневмонии, сепсисе, пневмоцистной инфекции, реактивации гепатита B, интерстициальном заболевании лёгких, кровотечении, сердечной недостаточности, желудочковой тахиаритмии, остром нарушении мозгового кровообращения и ишемическом инсульте, субдуральной гематоме, печёночной недостаточности и остром повреждении почек. Тяжёлые кровотечения, инфекции, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, нарушения сердечного ритма и цереброваскулярные события описаны в разделе «Особые указания».

Ибрутиниб метаболизируется главным образом CYP3A4, поэтому сильные и умеренные ингибиторы повышают его экспозицию, а индукторы снижают её.

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон, кобицистат, вориконазол, позаконазол): следует избегать. Кетоконазол повышал максимальную концентрацию ибрутиниба в 29 раз, а AUC — в 24 раза; вориконазол — в 6,7 и 5,7 раза соответственно; для кларитромицина прогнозировалось повышение AUC в 14 раз. Если польза превышает риск и необходимо применить сильный ингибитор, дозу ибрутиниба снижают до 140 мг на время применения или временно приостанавливают приём (на 7 дней и менее) при тщательном наблюдении за токсичностью.
• Умеренные ингибиторы CYP3A4 (флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон): эритромицин повышал максимальную концентрацию в 3,4 раза, а AUC — в 3,0 раза. Дозу ибрутиниба снижают до 280 мг на время применения.
• Слабые ингибиторы CYP3A4 (азитромицин, флувоксамин): прогнозируется повышение AUC менее чем в 2 раза. Коррекции дозы не требуется, но за пациентом наблюдают в отношении токсичности.
• Индукторы CYP3A4: рифампицин снижал максимальную концентрацию ибрутиниба на 92 %, а AUC — на 90 %. Сильных или умеренных индукторов (например, карбамазепина, рифампицина, фенитоина) следует избегать; если необходимо применить такой препарат, за пациентом тщательно наблюдают в отношении недостаточной эффективности. Слабые индукторы можно применять при наблюдении. Зверобой продырявленный противопоказан.
• Грейпфрут и севильские апельсины: грейпфрутовый сок повышал максимальную концентрацию ибрутиниба примерно в 4 раза, а AUC — примерно в 2 раза. Их следует избегать.
• Препараты, снижающие кислотность желудочного сока: омепразол снижал максимальную концентрацию у здоровых добровольцев натощак, однако данных о клинической значимости нет, а ингибиторы протонной помпы применялись в ключевых исследованиях без ограничений.
• Антикоагулянты и антиагреганты: повышают риск тяжёлых кровотечений, в большей степени антикоагулянты. Варфарин и другие антагонисты витамина K не следует назначать вместе с ибрутинибом. Добавок с рыбьим жиром и витамином E следует избегать.
• Субстраты P-gp и BCRP: ибрутиниб ингибирует P-gp и BCRP in vitro. Пероральные субстраты с узким терапевтическим диапазоном, такие как дигоксин или метотрексат, следует принимать не менее чем за 6 часов до или после ибрутиниба. Ибрутиниб может также повышать экспозицию препаратов, подвергающихся BCRP-опосредованному выведению в печени, таких как розувастатин.
• Венетоклакс: в исследованиях при ХЛЛ экспозиция венетоклакса (AUC) была примерно в 1,8 раза выше при применении с ибрутинибом, чем при применении одного венетоклакса.
• Отсутствие клинически значимого влияния: ибрутиниб не изменял существенно фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) или маркерных субстратов CYP3A4 и CYP2B6.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Капсулы или таблетки, покрытые плёночной оболочкой, проглатывают целиком, запивая стаканом воды, один раз в сутки примерно в одно и то же время. Капсулы нельзя вскрывать, разламывать или разжёвывать, а таблетки нельзя разламывать или разжёвывать. Ибрутиниб нельзя принимать с грейпфрутовым соком или севильскими апельсинами. Если его назначают в один день с антителом к CD20, ибрутиниб принимают первым.

Рекомендуемая доза

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, выпускаются в дозировках 140 мг, 280 мг, 420 мг и 560 мг, которые охватывают все уровни доз, указанные на этой странице, причём дозы в миллиграммах такие же, как для капсул. Количество капсул в скобках относится только к капсулам.

• Ранее не леченная мантийноклеточная лимфома: 560 мг (четыре капсулы) один раз в сутки. Часть I состоит из шести 21-дневных циклов: ибрутиниб принимают в дни 1–19 циклов 1, 3 и 5 вместе с R-CHOP, тогда как циклы 2, 4 и 6 включают R-DHAP (или R-DHAOx) без ибрутиниба. В части II ибрутиниб принимают ежедневно в течение 24 месяцев, начиная после восстановления показателей периферической крови; ритуксимаб можно добавить в соответствии с национальными рекомендациями по лечению. Дозы препаратов комбинации указаны в их собственных SmPC.
• Рецидивирующая или рефрактерная мантийноклеточная лимфома: 560 мг (четыре капсулы) один раз в сутки в монотерапии до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не перестанет переносить лечение.
• ХЛЛ и макроглобулинемия Вальденстрема: 420 мг (три капсулы) один раз в сутки, в монотерапии или в комбинации, до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не перестанет переносить лечение.
• ХЛЛ с венетоклаксом: ибрутиниб отдельно в течение 3 циклов (1 цикл — 28 дней), затем 12 циклов ибрутиниба в сочетании с венетоклаксом; дозирование венетоклакса см. в SmPC венетоклакса.

Коррекция дозы

Приём ибрутиниба приостанавливают при любой новой или усугубляющейся сердечной недостаточности 2-й степени, нарушении сердечного ритма 3-й степени, негематологической токсичности 3-й степени и выше, нейтропении 3-й степени и выше с инфекцией или лихорадкой, а также при гематологической токсичности 4-й степени. После того как токсичность снизится до 1-й степени или исходного уровня, приём ибрутиниба возобновляют в дозе, указанной ниже.

• Некардиальные явления (негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени, нейтропения 3-й или 4-й степени с инфекцией или лихорадкой, гематологическая токсичность 4-й степени): первое возникновение — возобновить приём в дозе 560 мг в сутки (МКЛ) или 420 мг в сутки (ХЛЛ/МВ); второе — 420 мг (МКЛ) или 280 мг (ХЛЛ/МВ); третье — 280 мг (МКЛ) или 140 мг (ХЛЛ/МВ); четвёртое — прекратить приём ибрутиниба. При возобновлении приёма после оценки соотношения пользы и риска может быть выбрана та же или более низкая доза, а при повторении токсичности суточную дозу снижают на 140 мг.
• Сердечная недостаточность 2-й степени: первое возникновение — возобновить приём в дозе 420 мг (МКЛ) или 280 мг (ХЛЛ/МВ); второе — 280 мг (МКЛ) или 140 мг (ХЛЛ/МВ); третье — прекратить приём ибрутиниба.
• Нарушение сердечного ритма 3-й степени: первое возникновение — возобновить приём в дозе 420 мг (МКЛ) или 280 мг (ХЛЛ/МВ) после оценки соотношения пользы и риска; второе — прекратить приём ибрутиниба.
• Сердечная недостаточность 3-й или 4-й степени либо нарушение сердечного ритма 4-й степени: прекратить приём ибрутиниба.
• Умеренные ингибиторы CYP3A4: снизить дозу до 280 мг один раз в сутки (две капсулы).
• Сильные ингибиторы CYP3A4: снизить дозу до 140 мг один раз в сутки (одна капсула) или приостановить приём на срок до 7 дней.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты (65 лет и старше): специальной коррекции дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекции не требуется при лёгкой или умеренной степени (клиренс креатинина выше 30 мл/мин); поддерживают гидратацию и периодически контролируют креатинин сыворотки. При тяжёлой почечной недостаточности (ниже 30 мл/мин) ибрутиниб назначают только в том случае, если польза превышает риск, при тщательном наблюдении за токсичностью. Данных при тяжёлой почечной недостаточности и диализе нет.
• Печёночная недостаточность: лёгкая степень (класс A по Чайлд-Пью) — 280 мг в сутки (две капсулы); умеренная степень (класс B по Чайлд-Пью) — 140 мг в сутки (одна капсула). За пациентами наблюдают в отношении признаков токсичности. При тяжёлой степени (класс C по Чайлд-Пью) ибрутиниб не рекомендуется.
• Тяжёлые заболевания сердца: пациенты с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями были исключены из клинических исследований.
• Дети и подростки: ибрутиниб не рекомендуется в возрасте от 0 до 18 лет, поскольку эффективность не установлена.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу можно принять как можно скорее в тот же день, а на следующий день вернуться к обычному графику. Дополнительные капсулы или таблетки для восполнения пропущенной дозы не принимают.

Явления, связанные с кровотечением

Кровотечения регистрировались как при наличии тромбоцитопении, так и без неё. К ним относятся незначительные явления (кровоподтёки, носовые кровотечения, петехии) и тяжёлые явления, некоторые с летальным исходом, такие как желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и кровь в моче. Варфарин и другие антагонисты витамина K не следует назначать вместе с ибрутинибом. Антикоагулянты и антиагреганты повышают риск тяжёлых кровотечений (выше при применении антикоагулянтов), поэтому следует оценить их пользу и риск и наблюдать за пациентами в отношении кровотечений. Препаратов с рыбьим жиром и витамином E следует избегать. Приём ибрутиниба следует приостановить как минимум на 3–7 дней до и после операции в зависимости от вида операции и риска кровотечения. Пациенты с врождённым нарушением свёртывания крови не изучались.

Лейкостаз

Сообщалось о лейкостазе. Большое число циркулирующих лимфоцитов (более 400 000/мкл) может повышать риск. Следует рассмотреть возможность временной приостановки приёма ибрутиниба; за пациентами тщательно наблюдают и при необходимости проводят поддерживающую терапию, например гидратацию или циторедукцию.

Разрыв селезёнки

О разрыве селезёнки сообщалось после прекращения приёма ибрутиниба. Следует контролировать состояние заболевания и размер селезёнки при прерывании или завершении лечения, а пациента с болью в левом верхнем отделе живота или в области кончика плеча следует обследовать на предмет разрыва селезёнки.

Инфекции

Возникали инфекции, включая сепсис, нейтропенический сепсис и бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, некоторые из которых привели к госпитализации или смерти; у большинства пациентов со смертельными инфекциями также была нейтропения. За пациентами наблюдают в отношении лихорадки, отклонений печёночных показателей, нейтропении и инфекций, а у пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть профилактику в соответствии со стандартом медицинской помощи. Сообщалось об инвазивных грибковых инфекциях (аспергиллёз, криптококкоз, инфекция Pneumocystis jirovecii), некоторых с летальным исходом. Случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), в том числе со смертельным исходом, регистрировались на фоне предшествующей или сопутствующей иммуносупрессивной терапии. О ПМЛ следует подумать у пациентов с новыми или усугубляющимися неврологическими, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами, а лечение приостанавливают до тех пор, пока она не будет исключена.

Нарушения со стороны печени

Возникали гепатотоксичность, реактивация гепатита B и гепатит E (который может быть хроническим), а также печёночная недостаточность, включая случаи с летальным исходом. Функцию печени и статус в отношении вирусных гепатитов оценивают до начала лечения, а печёночные показатели периодически контролируют во время лечения.

Цитопении

В ходе лечения сообщалось о нейтропении, тромбоцитопении и анемии 3-й или 4-й степени. Общий анализ крови контролируют ежемесячно.

Интерстициальное заболевание лёгких

Сообщалось об интерстициальном заболевании лёгких. За пациентами наблюдают в отношении лёгочных симптомов; при их появлении приём ибрутиниба прерывают и проводят лечение состояния, а если симптомы сохраняются, пользу и риск продолжения лечения пересматривают.

Нарушения сердечного ритма и сердечная недостаточность

Возникали смертельные и серьёзные нарушения сердечного ритма и сердечная недостаточность. Риск могут повышать пожилой возраст, функциональный статус по шкале ECOG 2 и более и сопутствующие заболевания сердца. Сообщалось о фибрилляции предсердий, трепетании предсердий, желудочковой тахиаритмии и сердечной недостаточности, особенно на фоне острых инфекций или кардиальных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, сахарный диабет и нарушения ритма в анамнезе. Анамнез и функцию сердца оценивают до начала лечения, а за пациентами наблюдают в отношении клинического ухудшения. У пациентов со значимыми факторами риска следует тщательно оценить пользу и риск, и может быть рассмотрено альтернативное лечение. При появлении признаков или симптомов желудочковой тахиаритмии приём ибрутиниба временно прекращают, а пользу и риск пересматривают. У пациентов с уже имеющейся фибрилляцией предсердий, требующей антикоагуляции, следует рассмотреть альтернативы ибрутинибу; если фибрилляция предсердий развивается на фоне лечения, следует тщательно оценить риск тромбоэмболических заболеваний.

Нарушения мозгового кровообращения

Возникали острое нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и ишемический инсульт, в том числе со смертельным исходом, как при наличии фибрилляции предсердий или артериальной гипертензии, так и без них. В случаях, когда был указан латентный период, начало приходилось на срок более 1 месяца после начала лечения в 78 % случаев и более 6 месяцев — в 44 %, поэтому необходимо регулярное наблюдение.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения подвержены риску, и за ними тщательно наблюдают.

Немеланомный рак кожи

Немеланомный рак кожи регистрировался чаще при применении ибрутиниба, чем препаратов сравнения, в объединённых исследованиях фазы 3. За пациентами наблюдают в отношении его появления.

Артериальная гипертензия

Возникала артериальная гипертензия. Артериальное давление проверяют регулярно, а антигипертензивный препарат при необходимости начинают или корректируют в ходе лечения.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Сообщалось о случаях гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ), в том числе со смертельным исходом. Это угрожающий жизни синдром чрезмерной активации иммунной системы с лихорадкой, увеличением печени и селезёнки, высоким уровнем триглицеридов, высоким уровнем ферритина и низкими показателями крови. Пациенты должны знать симптомы, а любому человеку с ранними признаками требуется немедленное обследование.

Взаимодействующие препараты

Сильных ингибиторов CYP3A4 и сильных или умеренных индукторов CYP3A4 следует по возможности избегать и применять их вместе с ибрутинибом только в том случае, если польза явно превышает риск, при наблюдении за токсичностью или недостаточной эффективностью.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективную контрацепцию во время приёма ибрутиниба и в течение 3 месяцев после его прекращения.
• Беременность: по данным исследований на животных, ибрутиниб может причинить вред плоду, и его не следует применять при беременности. Данных о применении у беременных женщин нет. Женщинам следует избегать наступления беременности во время приёма препарата и до 3 месяцев после него.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли ибрутиниб или его метаболиты в грудное молоко, и риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения.
• Фертильность: влияния на фертильность или репродукцию у самцов и самок крыс вплоть до самой высокой испытанной дозы (100 мг/кг/сутки, эквивалент для человека 16 мг/кг/сутки) не наблюдалось. Данных у человека нет.

Натрий

Каждая капсула содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Ибрутиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. У некоторых пациентов сообщалось об утомляемости, головокружении и астении, что следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами или обращаться с механизмами.

Капсулы и таблетки, покрытые плёночной оболочкой, Imbruvica не требуют особых условий хранения. Капсулы поставляются во флаконах из HDPE с защищённой от вскрытия детьми полипропиленовой крышкой; каждая картонная пачка содержит один флакон с 90 или 120 твёрдыми капсулами, и не все размеры упаковок могут находиться в обращении. Хранить в местах, недоступных для детей.

3 года как для капсул, так и для таблеток, покрытых плёночной оболочкой. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением: лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов. Ибрутиниб принимают дома в виде капсулы или таблетки, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.