Ibrutynib

Ibrutynib jest silnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), należącej do rodziny kinaz Tec. BTK jest ważną cząsteczką sygnałową szlaków receptora antygenowego limfocytów B (BCR) i receptorów cytokin. Szlak BCR bierze udział w patogenezie kilku nowotworów złośliwych z limfocytów B, w tym chłoniaka z komórek płaszcza (MCL), chłoniaka rozlanego z dużych komórek B, chłoniaka grudkowego i przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL).

Mechanizm działania

• Wiązanie kowalencyjne: ibrutynib tworzy wiązanie kowalencyjne z resztą cysteiny (Cys-481) w miejscu aktywnym BTK. Zapewnia to trwałe hamowanie enzymu i zapobiega fosforylacji substratów położonych dalej w szlaku, takich jak PLC-γ.
• Przekazywanie sygnału w limfocytach B: przekazywanie sygnału przez receptory powierzchniowe limfocytów B aktywuje szlaki potrzebne do wędrówki (traffickingu), chemotaksji i adhezji limfocytów B. Badania przedkliniczne wykazały, że ibrutynib skutecznie hamuje proliferację i przeżycie złośliwych limfocytów B in vivo oraz migrację komórek i przyleganie do podłoża in vitro.
• Skojarzenie z wenetoklaksem: w przedklinicznych modelach nowotworów ibrutynib z wenetoklaksem zwiększał apoptozę i aktywność przeciwnowotworową w porównaniu z każdym z leków osobno. Hamowanie BTK zwiększa zależność komórek CLL od białka przeżycia BCL-2, które jest hamowane przez wenetoklaks.
• Limfocytoza: na początku leczenia u około trzech czwartych pacjentów z CLL i u około jednej trzeciej pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie MCL występuje odwracalny wzrost liczby limfocytów (zwiększenie o 50% lub więcej w stosunku do wartości wyjściowej i bezwzględna liczba powyżej 5000/µl), często ze zmniejszaniem się węzłów chłonnych. Jest to efekt farmakodynamiczny i przy braku innych objawów klinicznych nie należy go traktować jako progresji choroby.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie; mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi od 1 do 2 godzin. Bezwzględna biodostępność na czczo wynosi tylko 2,9% i podwaja się po posiłku; przy przyjęciu na czczo ekspozycja wynosiła około 60% ekspozycji po posiłku. Ekspozycja zwiększa się przy dawkach do 840 mg, a AUC w stanie stacjonarnym przy dawce 560 mg wynosi 953 ± 705 ng·h/ml. Rozpuszczalność maleje przy wyższym pH; omeprazol obniżał maksymalne stężenie u ochotników na czczo, ale leki zwiększające pH soku żołądkowego stosowano bez ograniczeń w badaniach kluczowych.
• Dystrybucja: odwracalne wiązanie z białkami osocza ludzkiego wynosi in vitro 97,3%, a pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym to około 10 000 l.
• Metabolizm: głównie z udziałem CYP3A4, z wytworzeniem metabolitu dihydrodiolowego, którego aktywność hamująca wobec BTK jest około 15 razy mniejsza niż ibrutynibu. CYP2D6 odgrywa minimalną rolę.
• Eliminacja: pozorny klirens wynosi około 1000 l/h, a okres półtrwania 4 do 13 godzin. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie około 90% radioaktywności zostało wydalone w ciągu 168 godzin, 80% z kałem i mniej niż 10% z moczem. Niezmieniony ibrutynib stanowił około 1% radioaktywności w kale i nic z radioaktywności w moczu.
• Szczególne grupy pacjentów: wiek, płeć i masa ciała nie mają istotnego wpływu na klirens; danych jest zbyt mało, aby ocenić wpływ rasy. Klirens nerkowy jest minimalny, ale brak danych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub dializowanych. W zaburzeniach czynności wątroby ekspozycja (AUClast) zwiększała się średnio 2,7-krotnie w zaburzeniach lekkich (Child-Pugh A), 8,2-krotnie w umiarkowanych (Child-Pugh B) i 9,8-krotnie w ciężkich (Child-Pugh C).

Ibrutynib jest wskazany do stosowania u dorosłych:

Chłoniak z komórek płaszcza (MCL)

• Wcześniej nieleczony MCL: w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizolonem (R-CHOP) naprzemiennie z R-DHAP (lub R-DHAOx) bez ibrutynibu, a następnie w monoterapii ibrutynibem, u pacjentów, którzy kwalifikowaliby się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ASCT).
• Nawrotowy lub oporny na leczenie MCL: w monoterapii.

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL)

• Wcześniej nieleczona CLL: w monoterapii lub w skojarzeniu z rytuksymabem, obinutuzumabem lub wenetoklaksem.
• CLL po co najmniej jednym wcześniejszym leczeniu: w monoterapii lub w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem (BR).

Makroglobulinemia Waldenströma (WM)

• WM: w monoterapii u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedno wcześniejsze leczenie, lub jako leczenie pierwszej linii u pacjentów, u których chemioimmunoterapia nie jest odpowiednia.
• WM z rytuksymabem: w skojarzeniu z rytuksymabem.

• Nadwrażliwość na ibrutynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Stosowanie preparatów zawierających ziele dziurawca.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (20% lub więcej) były biegunka, neutropenia, ból mięśniowo-szkieletowy, krwotok (na przykład siniaki), wysypka, nudności, małopłytkowość, bóle stawów i zakażenie górnych dróg oddechowych. Najczęstszymi reakcjami stopnia 3. lub 4. (5% lub więcej) były neutropenia, limfocytoza, małopłytkowość, nadciśnienie tętnicze i zapalenie płuc. Podane niżej częstości pochodzą ze zbiorczych danych 1981 pacjentów z nowotworami złośliwymi z limfocytów B w czterech badaniach fazy 2 i ośmiu randomizowanych badaniach fazy 3, a także z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu; mediana czasu leczenia wynosiła 14,7 miesiąca. W zbiorczej tabeli biegunka wystąpiła u 47% pacjentów, neutropenia u 39%, ból mięśniowo-szkieletowy u 36%, krwotok u 35% i wysypka u 34%. Pacjenci z wcześniej nieleczonym MCL w badaniu TRIANGLE (265 leczonych ibrutynibem, mediana leczenia 28,5 miesiąca) są opisani oddzielnie w SmPC.

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie skóry; neutropenia, małopłytkowość, limfocytoza; zawroty głowy, ból głowy; krwotok, siniaki, nadciśnienie tętnicze; biegunka, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, nudności, zaparcie, niestrawność; wysypka; bóle stawów, skurcze mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy; gorączka, obrzęk obwodowy; zwiększone stężenie kreatyniny we krwi.

Częste (≥1/100 do <1/10): posocznica, zakażenie układu moczowego, zapalenie zatok; rak skóry inny niż czerniak (w tym rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy); neutropenia z gorączką, leukocytoza; śródmiąższowa choroba płuc; hiperurykemia; neuropatia obwodowa; niewyraźne widzenie; niewydolność serca, migotanie przedsionków; krwawienie z nosa, wybroczyny; pokrzywka, rumień, onychoklazja (łamliwość paznokci); ostre uszkodzenie nerek.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zakażenia kryptokokowe, Pneumocystis i Aspergillus; reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B; zespół rozpadu guza; incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający atak niedokrwienny, udar niedokrwienny; krwotok do oka, zapalenie błony naczyniowej oka; tachyarytmia komorowa, zatrzymanie krążenia; krwiak podtwardówkowy; niewydolność wątroby; obrzęk naczynioruchowy, zapalenie tkanki tłuszczowej podskórnej, dermatoza neutrofilowa, ziarniniak ropotwórczy, zapalenie naczyń skóry.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zespół leukostazy, zespół Stevensa-Johnsona.

Zdarzenia zakończone zgonem zgłaszano w przypadku zapalenia płuc, posocznicy, zakażenia Pneumocystis, reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, śródmiąższowej choroby płuc, krwotoku, niewydolności serca, tachyarytmii komorowej, incydentu naczyniowo-mózgowego i udaru niedokrwiennego, krwiaka podtwardówkowego, niewydolności wątroby i ostrego uszkodzenia nerek. Ciężkie krwawienia, zakażenia, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, zaburzenia rytmu serca i zdarzenia naczyniowo-mózgowe są opisane w części „Specjalne ostrzeżenia”.

Ibrutynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, dlatego silne i umiarkowane inhibitory zwiększają jego ekspozycję, a induktory ją zmniejszają.

• Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, nefazodon, kobicystat, worykonazol, pozakonazol): należy ich unikać. Ketokonazol zwiększał maksymalne stężenie ibrutynibu 29-krotnie, a AUC 24-krotnie; worykonazol zwiększał je odpowiednio 6,7-krotnie i 5,7-krotnie; w przypadku klarytromycyny przewidywano zwiększenie AUC 14-krotnie. Jeśli korzyść przewyższa ryzyko i konieczne jest zastosowanie silnego inhibitora, dawkę ibrutynibu zmniejsza się do 140 mg na czas stosowania albo czasowo wstrzymuje się leczenie (7 dni lub krócej), z uważnym monitorowaniem toksyczności.
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (flukonazol, erytromycyna, amprenawir, aprepitant, atazanawir, cyprofloksacyna, kryzotynib, diltiazem, fosamprenawir, imatynib, werapamil, amiodaron, dronedaron): erytromycyna zwiększała maksymalne stężenie 3,4-krotnie, a AUC 3,0-krotnie. Dawkę ibrutynibu zmniejsza się do 280 mg na czas stosowania.
• Słabe inhibitory CYP3A4 (azytromycyna, fluwoksamina): przewiduje się, że AUC wzrośnie mniej niż 2-krotnie. Dostosowanie dawki nie jest konieczne, ale pacjenta monitoruje się pod kątem toksyczności.
• Induktory CYP3A4: ryfampicyna zmniejszała maksymalne stężenie ibrutynibu o 92%, a AUC o 90%. Należy unikać silnych lub umiarkowanych induktorów (na przykład karbamazepiny, ryfampicyny, fenytoiny); jeśli konieczne jest zastosowanie jednego z nich, pacjenta uważnie monitoruje się pod kątem braku skuteczności. Słabe induktory można stosować pod kontrolą. Ziele dziurawca jest przeciwwskazane.
• Grejpfrut i pomarańcze sewilskie: sok grejpfrutowy zwiększał maksymalne stężenie ibrutynibu około 4-krotnie, a AUC około 2-krotnie. Należy unikać obu.
• Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego: omeprazol obniżał maksymalne stężenie u zdrowych ochotników na czczo, ale nie ma dowodów na znaczenie kliniczne, a inhibitory pompy protonowej stosowano w badaniach kluczowych bez ograniczeń.
• Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe: zwiększają ryzyko ciężkiego krwawienia, bardziej leki przeciwzakrzepowe. Warfaryny i innych antagonistów witaminy K nie należy podawać z ibrutynibem. Należy unikać suplementów z olejem rybim i witaminą E.
• Substraty P-gp i BCRP: ibrutynib hamuje P-gp i BCRP in vitro. Doustne substraty o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak digoksyna lub metotreksat, należy przyjmować co najmniej 6 godzin przed ibrutynibem lub po nim. Ibrutynib może również zwiększać ekspozycję na leki, które w wątrobie podlegają transportowi zwrotnemu (efluksowi) zależnemu od BCRP, takie jak rozuwastatyna.
• Wenetoklaks: w badaniach w CLL ekspozycja na wenetoklaks była około 1,8-krotnie większa (AUC) z ibrutynibem niż z samym wenetoklaksem.
• Brak klinicznie istotnego wpływu: ibrutynib nie zmieniał w istotny sposób farmakokinetyki doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu) ani substratów wskaźnikowych CYP3A4 i CYP2B6.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Kapsułki lub tabletki powlekane połyka się w całości, popijając szklanką wody, raz na dobę mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Kapsułek nie wolno otwierać, łamać ani rozgryzać, a tabletek nie wolno łamać ani rozgryzać. Ibrutynibu nie wolno przyjmować z sokiem grejpfrutowym ani pomarańczami sewilskimi. Gdy jest podawany w tym samym dniu co przeciwciało anty-CD20, ibrutynib przyjmuje się jako pierwszy.

Zalecana dawka

Tabletki powlekane są dostępne w mocach 140 mg, 280 mg, 420 mg i 560 mg, które obejmują każdy poziom dawki podany na tej stronie, a dawki w miligramach są takie same jak w przypadku kapsułek. Liczba kapsułek podana w nawiasach dotyczy wyłącznie kapsułek.

• Wcześniej nieleczony chłoniak z komórek płaszcza: 560 mg (cztery kapsułki) raz na dobę. Część I składa się z sześciu 21-dniowych cykli: ibrutynib przyjmuje się w dniach 1–19 cykli 1, 3 i 5 razem z R-CHOP, natomiast cykle 2, 4 i 6 obejmują R-DHAP (lub R-DHAOx) bez ibrutynibu. W części II ibrutynib przyjmuje się codziennie przez 24 miesiące, zaczynając po odbudowie parametrów krwi obwodowej; rytuksymab można dodać zgodnie z krajowymi wytycznymi leczenia. Dawki leków stosowanych w skojarzeniu podano w ich własnych SmPC.
• Nawrotowy lub oporny na leczenie chłoniak z komórek płaszcza: 560 mg (cztery kapsułki) raz na dobę w monoterapii, do progresji choroby lub do czasu, gdy pacjent przestanie tolerować leczenie.
• CLL i makroglobulinemia Waldenströma: 420 mg (trzy kapsułki) raz na dobę, w monoterapii lub w skojarzeniu, do progresji choroby lub do czasu, gdy pacjent przestanie tolerować leczenie.
• CLL z wenetoklaksem: sam ibrutynib przez 3 cykle (1 cykl trwa 28 dni), a następnie 12 cykli ibrutynibu z wenetoklaksem; dawkowanie wenetoklaksu podano w jego SmPC.

Modyfikacje dawki

Ibrutynib jest wstrzymywany w przypadku każdej nowej lub nasilającej się niewydolności serca stopnia 2., zaburzeń rytmu serca stopnia 3., toksyczności niehematologicznej stopnia 3. lub wyższego, neutropenii stopnia 3. lub wyższego z zakażeniem lub gorączką albo toksyczności hematologicznej stopnia 4. Gdy toksyczność ustąpi do stopnia 1. lub do wartości wyjściowej, ibrutynib wznawia się w dawce podanej poniżej.

• Zdarzenia niekardiologiczne (toksyczność niehematologiczna stopnia 3. lub 4., neutropenia stopnia 3. lub 4. z zakażeniem lub gorączką, toksyczność hematologiczna stopnia 4.): pierwsze wystąpienie — wznowić w dawce 560 mg na dobę (MCL) lub 420 mg na dobę (CLL/WM); drugie — 420 mg (MCL) lub 280 mg (CLL/WM); trzecie — 280 mg (MCL) lub 140 mg (CLL/WM); czwarte — odstawić ibrutynib. Po wznowieniu można wybrać tę samą lub niższą dawkę po ocenie stosunku korzyści do ryzyka, a jeśli toksyczność powróci, dawkę dobową zmniejsza się o 140 mg.
• Niewydolność serca stopnia 2.: pierwsze wystąpienie — wznowić w dawce 420 mg (MCL) lub 280 mg (CLL/WM); drugie — 280 mg (MCL) lub 140 mg (CLL/WM); trzecie — odstawić ibrutynib.
• Zaburzenia rytmu serca stopnia 3.: pierwsze wystąpienie — wznowić w dawce 420 mg (MCL) lub 280 mg (CLL/WM) po ocenie stosunku korzyści do ryzyka; drugie — odstawić ibrutynib.
• Niewydolność serca stopnia 3. lub 4. albo zaburzenia rytmu serca stopnia 4.: odstawić ibrutynib.
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4: zmniejszyć dawkę do 280 mg raz na dobę (dwie kapsułki).
• Silne inhibitory CYP3A4: zmniejszyć dawkę do 140 mg raz na dobę (jedna kapsułka) lub wstrzymać leczenie na okres do 7 dni.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): brak szczególnej modyfikacji dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: brak modyfikacji dawki w zaburzeniach lekkich lub umiarkowanych (klirens kreatyniny powyżej 30 ml/min); utrzymuje się nawodnienie i okresowo kontroluje stężenie kreatyniny w surowicy. W zaburzeniach ciężkich (poniżej 30 ml/min) ibrutynib podaje się tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa ryzyko, z uważnym monitorowaniem toksyczności. Brak danych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub dializowanych.
• Zaburzenia czynności wątroby: zaburzenia lekkie (Child-Pugh A), 280 mg na dobę (dwie kapsułki); zaburzenia umiarkowane (Child-Pugh B), 140 mg na dobę (jedna kapsułka). Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów toksyczności. Ibrutynibu nie zaleca się w zaburzeniach ciężkich (Child-Pugh C).
• Ciężka choroba serca: pacjentów z ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego wykluczono z badań klinicznych.
• Dzieci i młodzież: ibrutynibu nie zaleca się w wieku od 0 do 18 lat, ponieważ nie ustalono skuteczności.

Pominięta dawka

Pominiętą dawkę można przyjąć jak najszybciej w tym samym dniu, wracając do normalnego schematu następnego dnia. Dodatkowych kapsułek ani tabletek nie przyjmuje się w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Zdarzenia związane z krwawieniem

Krwawienia zgłaszano z małopłytkowością i bez niej. Obejmują one zdarzenia drobne (siniaki, krwawienia z nosa, wybroczyny) oraz zdarzenia ciężkie, niektóre zakończone zgonem, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotok śródczaszkowy i krew w moczu. Warfaryny i innych antagonistów witaminy K nie należy podawać z ibrutynibem. Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe zwiększają ryzyko ciężkiego krwawienia (większe w przypadku leków przeciwzakrzepowych), dlatego należy rozważyć ich korzyści i ryzyko oraz monitorować pacjentów pod kątem krwawień. Należy unikać preparatów z olejem rybim i witaminą E. Ibrutynib należy wstrzymać na co najmniej 3 do 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym i po nim, zależnie od rodzaju zabiegu i ryzyka krwawienia. Pacjentów z wrodzoną skazą krwotoczną nie badano.

Leukostaza

Zgłaszano leukostazę. Duża liczba krążących limfocytów (powyżej 400 000/µl) może zwiększać ryzyko. Należy rozważyć czasowe wstrzymanie ibrutynibu; pacjentów uważnie monitoruje się i zapewnia im leczenie wspomagające, takie jak nawodnienie lub cytoredukcja, w razie wskazań.

Pęknięcie śledziony

Pęknięcie śledziony zgłaszano po odstawieniu ibrutynibu. Stan choroby i wielkość śledziony należy monitorować, gdy leczenie jest przerywane lub kończone, a pacjenta z bólem w lewej górnej części brzucha lub na czubku barku należy zbadać w kierunku pęknięcia śledziony.

Zakażenia

Występowały zakażenia, w tym posocznica, posocznica neutropeniczna oraz zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze, niektóre prowadzące do hospitalizacji lub zgonu; u większości pacjentów ze śmiertelnymi zakażeniami występowała również neutropenia. Pacjentów monitoruje się pod kątem gorączki, nieprawidłowych wyników badań wątrobowych, neutropenii i zakażeń, a u osób z większym ryzykiem zakażeń oportunistycznych należy rozważyć profilaktykę zgodnie ze standardem opieki. Zgłaszano inwazyjne zakażenia grzybicze (aspergiloza, kryptokokoza, zakażenie Pneumocystis jirovecii), niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym zakończone zgonem, w kontekście wcześniejszego lub jednoczesnego leczenia immunosupresyjnego. PML należy brać pod uwagę u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi, a leczenie wstrzymuje się do czasu jej wykluczenia.

Zdarzenia dotyczące wątroby

Występowały hepatotoksyczność, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B i wirusowe zapalenie wątroby typu E (które może być przewlekłe), a także niewydolność wątroby, w tym przypadki zakończone zgonem. Czynność wątroby i status w zakresie wirusowych zapaleń wątroby ocenia się przed rozpoczęciem leczenia, a wyniki badań wątrobowych kontroluje się okresowo w trakcie leczenia.

Cytopenie

W trakcie leczenia zgłaszano neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3. lub 4. Pełną morfologię krwi kontroluje się co miesiąc.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano śródmiąższową chorobę płuc. Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów płucnych; jeśli wystąpią, ibrutynib przerywa się i leczy się to schorzenie, a korzyści i ryzyko kontynuowania leczenia ocenia się ponownie, jeśli objawy się utrzymują.

Zaburzenia rytmu serca i niewydolność serca

Wystąpiły śmiertelne i ciężkie zaburzenia rytmu serca oraz niewydolność serca. Ryzyko mogą zwiększać zaawansowany wiek, stan sprawności w skali ECOG wynoszący 2 lub więcej oraz choroby współistniejące dotyczące serca. Zgłaszano migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków, tachyarytmię komorową i niewydolność serca, szczególnie przy ostrych zakażeniach lub sercowych czynnikach ryzyka, takich jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i zaburzenia rytmu w wywiadzie. Wywiad kardiologiczny i czynność serca ocenia się przed rozpoczęciem leczenia, a pacjentów monitoruje się pod kątem pogorszenia stanu klinicznego. U pacjentów ze znaczącymi czynnikami ryzyka należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko oraz można rozważyć leczenie alternatywne. Jeśli pojawią się objawy tachyarytmii komorowej, ibrutynib odstawia się czasowo, a korzyści i ryzyko ocenia się ponownie. U pacjentów z istniejącym migotaniem przedsionków wymagającym leczenia przeciwzakrzepowego należy rozważyć alternatywy dla ibrutynibu; jeśli migotanie przedsionków rozwinie się w trakcie leczenia, należy dokładnie ocenić ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej.

Incydenty naczyniowo-mózgowe

Wystąpiły incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający atak niedokrwienny i udar niedokrwienny, w tym przypadki zakończone zgonem, z migotaniem przedsionków lub nadciśnieniem tętniczym albo bez nich. Gdy podano czas utajenia, początek następował po upływie ponad 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia w 78% przypadków i ponad 6 miesięcy w 44%, dlatego konieczne jest regularne monitorowanie.

Zespół rozpadu guza

Zgłaszano zespół rozpadu guza. Pacjenci z dużą masą guza przed leczeniem są narażeni na ryzyko i są uważnie monitorowani.

Rak skóry inny niż czerniak

Rak skóry inny niż czerniak był zgłaszany częściej w przypadku ibrutynibu niż w grupach porównawczych w zbiorczych badaniach fazy 3. Pacjentów monitoruje się pod kątem jego pojawienia się.

Nadciśnienie tętnicze

Wystąpiło nadciśnienie tętnicze. Ciśnienie tętnicze kontroluje się regularnie, a lek przeciwnadciśnieniowy włącza się lub dostosowuje w trakcie leczenia, jeśli jest to wskazane.

Hemofagocytowa limfohistiocytoza

Zgłaszano przypadki hemofagocytowej limfohistiocytozy (HLH), w tym zakończone zgonem. Jest to zagrażający życiu zespół nadmiernej aktywacji układu odpornościowego, z gorączką, powiększeniem wątroby i śledziony, wysokim stężeniem trójglicerydów, wysokim stężeniem ferrytyny i niskimi wynikami morfologii krwi. Pacjenci powinni znać objawy, a każda osoba z wczesnymi objawami wymaga natychmiastowej oceny.

Leki wchodzące w interakcje

Silnych inhibitorów CYP3A4 oraz silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 należy w miarę możliwości unikać i stosować je z ibrutynibem tylko wtedy, gdy korzyść wyraźnie przewyższa ryzyko, z monitorowaniem toksyczności lub braku skuteczności.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie przyjmowania ibrutynibu i przez 3 miesiące po jego odstawieniu.
• Ciąża: na podstawie wyników badań na zwierzętach ibrutynib może powodować uszkodzenie płodu i nie należy go stosować w ciąży. Brak danych dotyczących kobiet w ciąży. Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania leku i do 3 miesięcy po jego odstawieniu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy ibrutynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego, i nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. W trakcie leczenia należy przerwać karmienie piersią.
• Płodność: nie obserwowano wpływu na płodność ani rozrodczość u samców i samic szczurów do najwyższej testowanej dawki (100 mg/kg/dobę, ekwiwalent u człowieka 16 mg/kg/dobę). Brak danych u ludzi.

Sód

Każda kapsułka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy, że jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Ibrutynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy i astenię, co należy uwzględnić przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Kapsułki i tabletki powlekane Imbruvica nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Kapsułki są dostarczane w butelkach z HDPE z zamknięciem z polipropylenu zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci; każde pudełko zawiera jedną butelkę z 90 lub 120 kapsułkami twardymi, a nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w obrocie. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata zarówno dla kapsułek, jak i dla tabletek powlekanych. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem lekarskim: leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Ibrutynib przyjmuje się w domu w postaci kapsułki lub tabletki, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.