Ibrutinib

L’ibrutinib est un inhibiteur puissant, à petite molécule, de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), un membre de la famille des kinases Tec. La BTK est une molécule de signalisation importante des voies du récepteur de l’antigène des cellules B (BCR) et des récepteurs des cytokines. La voie du BCR est impliquée dans la pathogenèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B, dont le lymphome à cellules du manteau (LCM), le lymphome diffus à grandes cellules B, le lymphome folliculaire et la leucémie lymphoïde chronique (LLC).

Mécanisme d’action

• Liaison covalente : l’ibrutinib forme une liaison covalente avec un résidu cystéine (Cys-481) dans le site actif de la BTK. Cela entraîne une inhibition prolongée de l’enzyme et empêche la phosphorylation de substrats en aval tels que PLC-γ.
• Signalisation des cellules B : la signalisation par les récepteurs de surface des cellules B active les voies nécessaires au trafic, à la chimiotaxie et à l’adhésion de ces cellules. Des études précliniques ont montré que l’ibrutinib inhibe efficacement la prolifération et la survie des cellules B malignes in vivo, ainsi que la migration cellulaire et l’adhésion au substrat in vitro.
• Association avec le vénétoclax : dans des modèles tumoraux précliniques, l’ibrutinib associé au vénétoclax a augmenté l’apoptose et l’activité antitumorale par rapport à chacun des deux médicaments seuls. L’inhibition de la BTK accroît la dépendance des cellules de LLC à la protéine de survie BCL-2, que le vénétoclax inhibe.
• Lymphocytose : au début du traitement, une augmentation réversible du nombre de lymphocytes (une hausse de 50 % ou plus par rapport à la valeur initiale et un nombre absolu supérieur à 5 000/µl), souvent accompagnée d’une diminution de taille des ganglions lymphatiques, survient chez environ trois quarts des patients atteints de LLC et chez environ un tiers des patients atteints de LCM en rechute ou réfractaire. Il s’agit d’un effet pharmacodynamique, qui ne doit pas être interprété comme une progression de la maladie en l’absence d’autres constatations cliniques.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide ; délai médian d’atteinte du pic de 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue n’est que de 2,9 % à jeun et double avec un repas ; à jeun, l’exposition était d’environ 60 % de celle obtenue avec de la nourriture. L’exposition augmente avec des doses allant jusqu’à 840 mg, et l’ASC à l’état d’équilibre à 560 mg est de 953 ± 705 ng·h/ml. La solubilité diminue à pH plus élevé ; l’oméprazole a réduit la concentration maximale chez des volontaires à jeun, mais les médicaments qui élèvent le pH gastrique ont été utilisés sans restriction dans les études pivots.
• Distribution : la liaison réversible aux protéines plasmatiques humaines est de 97,3 % in vitro, et le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est d’environ 10 000 l.
• Métabolisme : principalement par le CYP3A4, avec formation d’un métabolite dihydrodiol dont l’activité inhibitrice contre la BTK est environ 15 fois plus faible que celle de l’ibrutinib. Le CYP2D6 joue un rôle minime.
• Élimination : la clairance apparente est d’environ 1 000 l/h et la demi-vie de 4 à 13 heures. Après une dose radiomarquée, environ 90 % de la radioactivité ont été excrétés en 168 heures, 80 % dans les fèces et moins de 10 % dans les urines. L’ibrutinib inchangé représentait environ 1 % de la radioactivité fécale et aucune part de la radioactivité urinaire.
• Populations particulières : l’âge, le sexe et le poids corporel n’ont pas d’effet significatif sur la clairance ; les données sont trop peu nombreuses pour évaluer l’origine ethnique. La clairance rénale est minime, mais il n’y a pas de données en cas d’insuffisance rénale sévère ou de dialyse. En cas d’insuffisance hépatique, l’exposition (ASCdernier) a augmenté en moyenne de 2,7 fois dans l’insuffisance légère (Child-Pugh A), de 8,2 fois dans l’insuffisance modérée (Child-Pugh B) et de 9,8 fois dans l’insuffisance sévère (Child-Pugh C).

L’ibrutinib est indiqué chez l’adulte dans :

Lymphome à cellules du manteau (LCM)

• LCM non précédemment traité : en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine et la prednisolone (R-CHOP) en alternance avec le R-DHAP (ou le R-DHAOx) sans ibrutinib, suivie d’une monothérapie par ibrutinib, chez les patients qui seraient éligibles à une greffe de cellules souches autologues (GCSA).
• LCM en rechute ou réfractaire : en monothérapie.

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

• LLC non précédemment traitée : en monothérapie ou en association avec le rituximab, l’obinutuzumab ou le vénétoclax.
• LLC après au moins un traitement antérieur : en monothérapie ou en association avec la bendamustine et le rituximab (BR).

Macroglobulinémie de Waldenström (MW)

• MW : en monothérapie chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en traitement de première ligne chez les patients pour lesquels une chimio-immunothérapie n’est pas appropriée.
• MW avec le rituximab : en association avec le rituximab.

• Hypersensibilité à l’ibrutinib ou à l’un des excipients.
• Utilisation de préparations contenant du millepertuis.

Les effets indésirables survenus le plus fréquemment (20 % ou plus) ont été la diarrhée, la neutropénie, les douleurs musculosquelettiques, l’hémorragie (par exemple des ecchymoses), l’éruption cutanée, les nausées, la thrombocytopénie, l’arthralgie et l’infection des voies respiratoires supérieures. Les réactions de grade 3 ou 4 les plus fréquentes (5 % ou plus) ont été la neutropénie, la lymphocytose, la thrombocytopénie, l’hypertension et la pneumonie. Les fréquences ci-dessous proviennent de données regroupées portant sur 1 981 patients atteints d’hémopathies malignes à cellules B dans quatre études de phase 2 et huit études randomisées de phase 3, ainsi que de l’expérience après commercialisation ; la durée médiane du traitement était de 14,7 mois. Dans le tableau regroupé, la diarrhée est survenue chez 47 % des patients, la neutropénie chez 39 %, les douleurs musculosquelettiques chez 36 %, l’hémorragie chez 35 % et l’éruption cutanée chez 34 %. Les patients atteints de LCM non précédemment traité dans l’étude TRIANGLE (265 sous ibrutinib, traitement d’une durée médiane de 28,5 mois) sont rapportés séparément dans le RCP.

Très fréquents (≥1/10) : pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, infection cutanée ; neutropénie, thrombocytopénie, lymphocytose ; sensations vertigineuses, céphalées ; hémorragie, ecchymoses, hypertension ; diarrhée, vomissements, stomatite, nausées, constipation, dyspepsie ; éruption cutanée ; arthralgie, spasmes musculaires, douleurs musculosquelettiques ; pyrexie, œdème périphérique ; augmentation de la créatinine sanguine.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis, infection des voies urinaires, sinusite ; cancer cutané non mélanome (y compris carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) ; neutropénie fébrile, leucocytose ; pneumopathie interstitielle diffuse ; hyperuricémie ; neuropathie périphérique ; vision trouble ; insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire ; épistaxis, pétéchies ; urticaire, érythème, onychoclasie (cassure des ongles) ; atteinte rénale aiguë.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : infections à cryptocoque, à Pneumocystis et à Aspergillus ; réactivation de l’hépatite B ; syndrome de lyse tumorale ; accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral ischémique ; hémorragie oculaire, uvéite ; tachyarythmie ventriculaire, arrêt cardiaque ; hématome sous-dural ; insuffisance hépatique ; angiœdème, panniculite, dermatose neutrophilique, granulome pyogénique, vascularite cutanée.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : syndrome de leucostase, syndrome de Stevens-Johnson.

Des événements d’issue fatale ont été rapportés pour la pneumonie, le sepsis, l’infection à Pneumocystis, la réactivation de l’hépatite B, la pneumopathie interstitielle diffuse, l’hémorragie, l’insuffisance cardiaque, la tachyarythmie ventriculaire, l’accident vasculaire cérébral et l’accident vasculaire cérébral ischémique, l’hématome sous-dural, l’insuffisance hépatique et l’atteinte rénale aiguë. Les hémorragies graves, les infections, la leucoencéphalopathie multifocale progressive, les arythmies cardiaques et les événements cérébrovasculaires sont décrits dans « Précautions particulières ».

L’ibrutinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 ; les inhibiteurs forts et modérés augmentent donc son exposition et les inducteurs la diminuent.

• Inhibiteurs forts du CYP3A4 (kétoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole, néfazodone, cobicistat, voriconazole, posaconazole) : doivent être évités. Le kétoconazole a multiplié par 29 la concentration maximale de l’ibrutinib et par 24 l’ASC ; le voriconazole les a multipliées par 6,7 et par 5,7 ; il était prévu que la clarithromycine multiplie l’ASC par 14. Si le bénéfice l’emporte sur le risque et qu’un inhibiteur fort doit être utilisé, l’ibrutinib est réduit à 140 mg pendant la durée de l’utilisation ou suspendu temporairement (7 jours ou moins), avec une surveillance étroite de la toxicité.
• Inhibiteurs modérés du CYP3A4 (fluconazole, érythromycine, amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem, fosamprénavir, imatinib, vérapamil, amiodarone, dronédarone) : l’érythromycine a multiplié par 3,4 la concentration maximale et par 3,0 l’ASC. La dose d’ibrutinib est réduite à 280 mg pendant la durée de l’utilisation.
• Inhibiteurs faibles du CYP3A4 (azithromycine, fluvoxamine) : l’ASC devrait augmenter de moins de 2 fois. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire, mais le patient est surveillé pour détecter une toxicité.
• Inducteurs du CYP3A4 : la rifampicine a diminué de 92 % la concentration maximale de l’ibrutinib et de 90 % l’ASC. Les inducteurs forts ou modérés (par exemple la carbamazépine, la rifampicine, la phénytoïne) doivent être évités ; si l’un d’eux doit être utilisé, le patient est étroitement surveillé pour détecter un manque d’efficacité. Les inducteurs faibles peuvent être utilisés sous surveillance. Le millepertuis est contre-indiqué.
• Pamplemousse et oranges de Séville : le jus de pamplemousse a multiplié par environ 4 la concentration maximale de l’ibrutinib et par environ 2 l’ASC. Les deux doivent être évités.
• Médicaments réduisant l’acidité gastrique : l’oméprazole a diminué la concentration maximale chez des volontaires sains à jeun, mais il n’y a aucune preuve de signification clinique et les inhibiteurs de la pompe à protons ont été utilisés sans restriction dans les études pivots.
• Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires : ils augmentent le risque d’hémorragie grave, davantage avec les anticoagulants. La warfarine et les autres antivitamines K ne doivent pas être administrées avec l’ibrutinib. Les compléments d’huile de poisson et de vitamine E doivent être évités.
• Substrats de la P-gp et de la BCRP : l’ibrutinib inhibe la P-gp et la BCRP in vitro. Les substrats oraux à marge thérapeutique étroite, comme la digoxine ou le méthotrexate, doivent être pris au moins 6 heures avant ou après l’ibrutinib. L’ibrutinib peut également augmenter l’exposition des médicaments qui subissent un efflux médié par la BCRP dans le foie, comme la rosuvastatine.
• Vénétoclax : dans les études sur la LLC, l’exposition au vénétoclax (ASC) était environ 1,8 fois plus élevée avec l’ibrutinib qu’avec le vénétoclax seul.
• Aucun effet cliniquement pertinent : l’ibrutinib n’a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) ni celle des substrats sondes du CYP3A4 et du CYP2B6.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Les gélules ou les comprimés pelliculés sont avalés entiers avec un verre d’eau, une fois par jour à peu près à la même heure chaque jour. Les gélules ne doivent pas être ouvertes, brisées ou mâchées, et les comprimés ne doivent pas être brisés ou mâchés. L’ibrutinib ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse ou des oranges de Séville. Lorsqu’il est administré le même jour qu’un anticorps anti-CD20, l’ibrutinib est pris en premier.

Dose recommandée

Les comprimés pelliculés existent en dosages de 140 mg, 280 mg, 420 mg et 560 mg, qui couvrent tous les niveaux de dose de cette page, et les doses en milligrammes sont les mêmes que pour les gélules. Le nombre de gélules indiqué entre parenthèses ne concerne que les gélules.

• Lymphome à cellules du manteau non précédemment traité : 560 mg (quatre gélules) une fois par jour. La partie I comprend six cycles de 21 jours : l’ibrutinib est pris aux jours 1–19 des cycles 1, 3 et 5 avec le R-CHOP, tandis que les cycles 2, 4 et 6 comportent le R-DHAP (ou le R-DHAOx) sans ibrutinib. Dans la partie II, l’ibrutinib est pris quotidiennement pendant 24 mois, en commençant après la récupération des numérations sanguines périphériques ; le rituximab peut être ajouté selon les recommandations thérapeutiques nationales. Les doses des médicaments associés figurent dans leurs propres RCP.
• Lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire : 560 mg (quatre gélules) une fois par jour en monothérapie, jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce que le patient ne le tolère plus.
• LLC et macroglobulinémie de Waldenström : 420 mg (trois gélules) une fois par jour, en monothérapie ou en association, jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce que le patient ne le tolère plus.
• LLC avec le vénétoclax : l’ibrutinib seul pendant 3 cycles (1 cycle dure 28 jours), puis 12 cycles d’ibrutinib associé au vénétoclax ; voir le RCP du vénétoclax pour sa posologie.

Ajustements de dose

L’ibrutinib est suspendu en cas d’insuffisance cardiaque de grade 2 nouvelle ou qui s’aggrave, d’arythmie cardiaque de grade 3, de toxicité non hématologique de grade 3 ou supérieur, de neutropénie de grade 3 ou supérieur avec infection ou fièvre, ou de toxicité hématologique de grade 4. Une fois la toxicité résolue au grade 1 ou à l’état initial, l’ibrutinib est repris à la dose indiquée ci-dessous.

• Événements non cardiaques (toxicité non hématologique de grade 3 ou 4, neutropénie de grade 3 ou 4 avec infection ou fièvre, toxicité hématologique de grade 4) : première survenue, reprise à 560 mg par jour (LCM) ou 420 mg par jour (LLC/MW) ; deuxième, 420 mg (LCM) ou 280 mg (LLC/MW) ; troisième, 280 mg (LCM) ou 140 mg (LLC/MW) ; quatrième, arrêt de l’ibrutinib. À la reprise, la même dose ou une dose plus faible peut être choisie après une évaluation du rapport bénéfice-risque, et si la toxicité réapparaît, la dose quotidienne est réduite de 140 mg.
• Insuffisance cardiaque de grade 2 : première survenue, reprise à 420 mg (LCM) ou 280 mg (LLC/MW) ; deuxième, 280 mg (LCM) ou 140 mg (LLC/MW) ; troisième, arrêt de l’ibrutinib.
• Arythmie cardiaque de grade 3 : première survenue, reprise à 420 mg (LCM) ou 280 mg (LLC/MW) après évaluation du rapport bénéfice-risque ; deuxième, arrêt de l’ibrutinib.
• Insuffisance cardiaque de grade 3 ou 4, ou arythmie cardiaque de grade 4 : arrêt de l’ibrutinib.
• Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : réduire à 280 mg une fois par jour (deux gélules).
• Inhibiteurs forts du CYP3A4 : réduire à 140 mg une fois par jour (une gélule) ou suspendre pendant 7 jours au maximum.

Populations particulières

• Sujets âgés (65 ans et plus) : pas d’ajustement spécifique de la dose.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min) ; l’hydratation est maintenue et la créatinine sérique surveillée périodiquement. En cas d’insuffisance sévère (inférieure à 30 ml/min), l’ibrutinib n’est administré que si le bénéfice l’emporte sur le risque, avec une surveillance étroite de la toxicité. Il n’y a pas de données en cas d’insuffisance sévère ou de dialyse.
• Insuffisance hépatique : insuffisance légère (Child-Pugh A), 280 mg par jour (deux gélules) ; insuffisance modérée (Child-Pugh B), 140 mg par jour (une gélule). Les patients sont surveillés pour détecter des signes de toxicité. L’ibrutinib n’est pas recommandé en cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C).
• Maladie cardiaque sévère : les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire sévère ont été exclus des études cliniques.
• Enfants et adolescents : l’ibrutinib n’est pas recommandé de 0 à 18 ans, car son efficacité n’a pas été établie.

Dose oubliée

Une dose oubliée peut être prise dès que possible le même jour, avec un retour au schéma habituel le lendemain. Des gélules ou des comprimés supplémentaires ne sont pas pris pour compenser une dose oubliée.

Événements hémorragiques

Des hémorragies ont été rapportées avec et sans thrombocytopénie. Elles comprennent des événements mineurs (ecchymoses, saignements de nez, pétéchies) et des événements majeurs, dont certains d’issue fatale, tels que des hémorragies gastro-intestinales, des hémorragies intracrâniennes et du sang dans les urines. La warfarine et les autres antivitamines K ne doivent pas être administrées avec l’ibrutinib. Les anticoagulants et les antiagrégants plaquettaires augmentent le risque d’hémorragie grave (plus élevé avec les anticoagulants) ; leur bénéfice et leur risque doivent donc être mis en balance et les patients surveillés pour détecter des saignements. Les préparations d’huile de poisson et de vitamine E doivent être évitées. L’ibrutinib doit être suspendu pendant au moins 3 à 7 jours avant et après une intervention chirurgicale, selon le type d’intervention et le risque hémorragique. Les patients présentant un trouble hémorragique congénital n’ont pas été étudiés.

Leucostase

Une leucostase a été rapportée. Un nombre élevé de lymphocytes circulants (supérieur à 400 000/µl) peut augmenter le risque. Une suspension temporaire de l’ibrutinib doit être envisagée ; les patients sont étroitement surveillés et reçoivent un traitement de soutien tel qu’une hydratation ou une cytoréduction, selon les indications.

Rupture de la rate

Une rupture de la rate a été rapportée après l’arrêt de l’ibrutinib. L’état de la maladie et la taille de la rate doivent être surveillés lorsque le traitement est interrompu ou terminé, et un patient présentant une douleur dans la partie supérieure gauche de l’abdomen ou à la pointe de l’épaule doit être évalué à la recherche d’une rupture de la rate.

Infections

Des infections, notamment des sepsis, des sepsis neutropéniques et des infections bactériennes, virales ou fongiques, sont survenues, certaines ayant conduit à une hospitalisation ou au décès ; la plupart des patients ayant présenté des infections d’issue fatale avaient aussi une neutropénie. Les patients sont surveillés pour détecter une fièvre, des tests hépatiques anormaux, une neutropénie et une infection, et une prophylaxie conforme aux soins standard doit être envisagée chez ceux qui présentent un risque plus élevé d’infections opportunistes. Des infections fongiques invasives (aspergillose, cryptococcose, infection à Pneumocystis jirovecii), certaines d’issue fatale, ont été rapportées. Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), y compris d’issue fatale, ont été rapportés dans un contexte de traitement immunosuppresseur antérieur ou concomitant. Une LEMP doit être envisagée chez les patients présentant des signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux nouveaux ou qui s’aggravent, et le traitement est suspendu jusqu’à ce qu’elle soit exclue.

Événements hépatiques

Une hépatotoxicité, une réactivation de l’hépatite B et une hépatite E (qui peut être chronique) sont survenues, de même qu’une insuffisance hépatique, y compris des événements d’issue fatale. La fonction hépatique et le statut vis-à-vis des hépatites virales sont évalués avant le début du traitement, et les tests hépatiques sont surveillés périodiquement pendant le traitement.

Cytopénies

Des neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies de grade 3 ou 4 ont été rapportées pendant le traitement. Une numération formule sanguine complète est contrôlée chaque mois.

Pneumopathie interstitielle diffuse

Une pneumopathie interstitielle diffuse a été rapportée. Les patients sont surveillés pour détecter des symptômes pulmonaires ; s’ils apparaissent, l’ibrutinib est interrompu et l’affection prise en charge, et le bénéfice et le risque d’une poursuite du traitement sont réévalués si les symptômes persistent.

Arythmies cardiaques et insuffisance cardiaque

Des arythmies cardiaques et des insuffisances cardiaques d’issue fatale et graves sont survenues. Un âge avancé, un indice de performance ECOG de 2 ou plus et une comorbidité cardiaque peuvent majorer le risque. Des fibrillations auriculaires, des flutters auriculaires, des tachyarythmies ventriculaires et des insuffisances cardiaques ont été rapportés, en particulier en cas d’infections aiguës ou de facteurs de risque cardiaque tels que l’hypertension, le diabète sucré et des antécédents d’arythmie. Les antécédents et la fonction cardiaques sont évalués avant le début du traitement, et les patients sont surveillés pour détecter une détérioration clinique. Chez les patients présentant des facteurs de risque pertinents, le bénéfice et le risque doivent être évalués avec soin et un traitement alternatif peut être envisagé. En cas d’apparition de signes ou symptômes de tachyarythmie ventriculaire, l’ibrutinib est interrompu temporairement et le bénéfice et le risque sont réévalués. Chez les patients ayant une fibrillation auriculaire préexistante nécessitant une anticoagulation, des alternatives à l’ibrutinib doivent être envisagées ; si une fibrillation auriculaire apparaît sous traitement, le risque de maladie thromboembolique doit être évalué de façon approfondie.

Accidents vasculaires cérébraux

Des accidents vasculaires cérébraux, des accidents ischémiques transitoires et des accidents vasculaires cérébraux ischémiques, y compris d’issue fatale, sont survenus, avec ou sans fibrillation auriculaire ou hypertension. Lorsque le délai de survenue a été rapporté, l’apparition avait lieu plus de 1 mois après le début du traitement dans 78 % des cas et plus de 6 mois dans 44 %, de sorte qu’une surveillance régulière est nécessaire.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté. Les patients ayant une charge tumorale élevée avant le traitement sont à risque et sont étroitement surveillés.

Cancer cutané non mélanome

Un cancer cutané non mélanome a été rapporté plus souvent avec l’ibrutinib qu’avec les comparateurs dans les études de phase 3 regroupées. Les patients sont surveillés pour détecter son apparition.

Hypertension

Une hypertension est survenue. La pression artérielle est contrôlée régulièrement, et un médicament antihypertenseur est instauré ou ajusté en cours de traitement selon les besoins.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire

Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH), y compris d’issue fatale, ont été rapportés. Il s’agit d’un syndrome engageant le pronostic vital, dû à une activation immunitaire excessive, avec fièvre, augmentation de volume du foie et de la rate, triglycérides élevés, ferritine élevée et numérations sanguines basses. Les patients doivent connaître les symptômes, et toute personne présentant des signes précoces nécessite une évaluation immédiate.

Médicaments en interaction

Les inhibiteurs forts du CYP3A4 et les inducteurs forts ou modérés du CYP3A4 doivent être évités chaque fois que possible et utilisés avec l’ibrutinib uniquement si le bénéfice l’emporte clairement sur le risque, avec une surveillance de la toxicité ou du manque d’efficacité.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant la prise de l’ibrutinib et pendant 3 mois après l’arrêt.
• Grossesse : l’ibrutinib peut entraîner un préjudice fœtal d’après les observations chez l’animal et ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il n’y a pas de données chez la femme enceinte. Les femmes doivent éviter de débuter une grossesse pendant la prise du médicament et jusqu’à 3 mois après.
• Allaitement : on ne sait pas si l’ibrutinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel, et un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement.
• Fertilité : aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n’a été observé chez les rats mâles et femelles jusqu’à la dose la plus élevée testée (100 mg/kg/jour, équivalent humain 16 mg/kg/jour). Il n’y a pas de données chez l’homme.

Sodium

Chaque gélule contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement sans sodium.

Effet sur l’aptitude à conduire

L’ibrutinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue, des sensations vertigineuses et une asthénie ont été rapportées chez certains patients et doivent être prises en compte pour juger de l’aptitude d’un patient à conduire ou à utiliser des machines.

Les gélules et les comprimés pelliculés d’Imbruvica ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Les gélules sont fournies en flacons en PEHD avec une fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants ; chaque boîte contient un flacon de 90 ou 120 gélules, et toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans pour les gélules comme pour les comprimés pelliculés. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte : le traitement est instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. L’ibrutinib est pris à domicile sous forme de gélule ou de comprimé ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.