Ibrutinib

Ibrutinib ist ein potenter, niedermolekularer Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), einem Mitglied der Tec-Kinase-Familie. Die BTK ist ein wichtiges Signalmolekül der Signalwege des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR) und der Zytokinrezeptoren. Der BCR-Signalweg ist an der Pathogenese mehrerer B-Zell-Malignome beteiligt, darunter das Mantelzell-Lymphom (MCL), das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom, das follikuläre Lymphom und die chronische lymphatische Leukämie (CLL).

Wirkmechanismus

• Kovalente Bindung: Ibrutinib bildet eine kovalente Bindung mit einem Cysteinrest (Cys-481) im aktiven Zentrum der BTK. Dadurch wird das Enzym anhaltend gehemmt und die Phosphorylierung nachgeschalteter Substrate wie PLC-γ verhindert.
• B-Zell-Signalübertragung: Die Signalübertragung über die B-Zell-Oberflächenrezeptoren aktiviert die Signalwege, die für Trafficking, Chemotaxis und Adhäsion der B-Zellen erforderlich sind. Präklinische Studien zeigten, dass Ibrutinib die Proliferation und das Überleben maligner B-Zellen in vivo sowie die Zellmigration und die Substratadhäsion in vitro wirksam hemmt.
• Kombination mit Venetoclax: In präklinischen Tumormodellen steigerte Ibrutinib zusammen mit Venetoclax die Apoptose und die Antitumoraktivität im Vergleich zu jedem der beiden Arzneimittel allein. Die BTK-Hemmung erhöht die Abhängigkeit der CLL-Zellen vom Überlebensprotein BCL-2, das von Venetoclax gehemmt wird.
• Lymphozytose: Zu Beginn der Behandlung tritt bei etwa drei Vierteln der Patienten mit CLL und bei etwa einem Drittel der Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL ein reversibler Anstieg der Lymphozytenzahl auf (Anstieg um 50 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert und absolute Zahl von mehr als 5.000/µl), häufig mit Verkleinerung der Lymphknoten. Dies ist ein pharmakodynamischer Effekt und sollte bei Fehlen weiterer klinischer Befunde nicht als Krankheitsprogression gewertet werden.

Pharmakokinetik

• Absorption: schnell; mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration 1 bis 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt im nüchternen Zustand nur 2,9 % und verdoppelt sich bei Einnahme mit einer Mahlzeit; bei Einnahme im nüchternen Zustand lag die Exposition bei etwa 60 % derjenigen mit Nahrung. Die Exposition steigt bei Dosen bis zu 840 mg an, und die AUC im Steady State beträgt bei 560 mg 953 ± 705 ng·h/ml. Die Löslichkeit nimmt bei höherem pH-Wert ab; Omeprazol senkte die Spitzenkonzentration bei nüchternen Probanden, in den Zulassungsstudien wurden jedoch Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens erhöhen, ohne Einschränkung angewendet.
• Verteilung: Die reversible Bindung an humane Plasmaproteine beträgt in vitro 97,3 %, und das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State liegt bei etwa 10.000 l.
• Metabolismus: hauptsächlich über CYP3A4, wobei ein Dihydrodiol-Metabolit entsteht, dessen Hemmaktivität gegenüber der BTK etwa 15-mal geringer ist als die von Ibrutinib. CYP2D6 spielt nur eine minimale Rolle.
• Elimination: Die scheinbare Clearance beträgt etwa 1.000 l/h und die Halbwertszeit 4 bis 13 Stunden. Nach Gabe einer radioaktiv markierten Dosis wurden etwa 90 % der Radioaktivität innerhalb von 168 Stunden ausgeschieden, 80 % mit den Fäzes und weniger als 10 % mit dem Urin. Unverändertes Ibrutinib machte etwa 1 % der Radioaktivität in den Fäzes aus und keinen Anteil der Radioaktivität im Urin.
• Besondere Patientengruppen: Alter, Geschlecht und Körpergewicht haben keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance; zur Beurteilung des Einflusses der ethnischen Zugehörigkeit liegen zu wenige Daten vor. Die renale Clearance ist minimal, bei schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialyse liegen jedoch keine Daten vor. Bei Leberfunktionsstörung stieg die Exposition (AUClast) im Mittel um das 2,7-Fache bei leichter (Child-Pugh A), um das 8,2-Fache bei mittelschwerer (Child-Pugh B) und um das 9,8-Fache bei schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung.

Ibrutinib ist bei Erwachsenen angezeigt für:

Mantelzell-Lymphom (MCL)

• Zuvor unbehandeltes MCL: in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (R-CHOP) im Wechsel mit R-DHAP (oder R-DHAOx) ohne Ibrutinib, gefolgt von einer Ibrutinib-Monotherapie, bei Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) in Frage kommen würden.
• Rezidiviertes oder refraktäres MCL: als Monotherapie.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

• Zuvor unbehandelte CLL: als Monotherapie oder in Kombination mit Rituximab, Obinutuzumab oder Venetoclax.
• CLL nach mindestens einer vorangegangenen Therapie: als Monotherapie oder in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (BR).

Waldenström-Makroglobulinämie (WM)

• WM: als Monotherapie bei Patienten, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben, oder als Erstlinienbehandlung bei Patienten, für die eine Chemoimmuntherapie nicht geeignet ist.
• WM mit Rituximab: in Kombination mit Rituximab.

• Überempfindlichkeit gegen Ibrutinib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Anwendung von Präparaten, die Johanniskraut enthalten.

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (20 % oder mehr) waren Diarrhö, Neutropenie, muskuloskelettale Schmerzen, Hämorrhagie (zum Beispiel Blutergüsse), Hautausschlag, Übelkeit, Thrombozytopenie, Arthralgie und Infektion der oberen Atemwege. Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 (5 % oder mehr) waren Neutropenie, Lymphozytose, Thrombozytopenie, Hypertonie und Pneumonie. Die nachstehenden Häufigkeiten stammen aus gepoolten Daten von 1.981 Patienten mit B-Zell-Malignomen aus vier Phase-2- und acht randomisierten Phase-3-Studien sowie aus Erfahrungen nach der Markteinführung; die mediane Behandlungsdauer betrug 14,7 Monate. In der gepoolten Tabelle trat Diarrhö bei 47 % der Patienten auf, Neutropenie bei 39 %, muskuloskelettale Schmerzen bei 36 %, Hämorrhagie bei 35 % und Hautausschlag bei 34 %. Patienten mit zuvor unbehandeltem MCL in der TRIANGLE-Studie (265 unter Ibrutinib, mediane Behandlungsdauer 28,5 Monate) werden in der Fachinformation gesondert berichtet.

Sehr häufig (≥1/10): Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege, Hautinfektion; Neutropenie, Thrombozytopenie, Lymphozytose; Schwindelgefühl, Kopfschmerzen; Hämorrhagie, Blutergüsse, Hypertonie; Diarrhö, Erbrechen, Stomatitis, Übelkeit, Obstipation, Dyspepsie; Hautausschlag; Arthralgie, Muskelspasmen, muskuloskelettale Schmerzen; Pyrexie, periphere Ödeme; erhöhtes Kreatinin im Blut.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis, Harnwegsinfektion, Sinusitis; Nicht-Melanom-Hautkrebs (einschließlich Basalzell- und Plattenepithelkarzinom); febrile Neutropenie, Leukozytose; interstitielle Lungenerkrankung; Hyperurikämie; periphere Neuropathie; verschwommenes Sehen; Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern; Epistaxis, Petechien; Urtikaria, Erythem, Onychoklasie (Nagelbruch); akute Nierenschädigung.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Kryptokokken-, Pneumocystis- und Aspergillus-Infektionen; Reaktivierung von Hepatitis B; Tumorlyse-Syndrom; zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke, ischämischer Schlaganfall; Augenblutung, Uveitis; ventrikuläre Tachyarrhythmie, Herzstillstand; subdurales Hämatom; Leberversagen; Angioödem, Pannikulitis, neutrophile Dermatose, pyogenes Granulom, kutane Vaskulitis.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Leukostase-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom.

Ereignisse mit tödlichem Ausgang wurden berichtet für Pneumonie, Sepsis, Pneumocystis-Infektion, Reaktivierung von Hepatitis B, interstitielle Lungenerkrankung, Hämorrhagie, Herzinsuffizienz, ventrikuläre Tachyarrhythmie, zerebrovaskulären Insult und ischämischen Schlaganfall, subdurales Hämatom, Leberversagen und akute Nierenschädigung. Schwere Blutungen, Infektionen, progressive multifokale Leukoenzephalopathie, Herzrhythmusstörungen und zerebrovaskuläre Ereignisse werden unter „Besondere Hinweise“ beschrieben.

Ibrutinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert; daher erhöhen starke und moderate Inhibitoren seine Exposition, und Induktoren senken sie.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Nefazodon, Cobicistat, Voriconazol, Posaconazol): sollten vermieden werden. Ketoconazol erhöhte die Spitzenkonzentration von Ibrutinib um das 29-Fache und die AUC um das 24-Fache; Voriconazol erhöhte sie um das 6,7-Fache bzw. das 5,7-Fache; für Clarithromycin wurde eine Erhöhung der AUC um das 14-Fache vorhergesagt. Wenn der Nutzen das Risiko überwiegt und ein starker Inhibitor angewendet werden muss, wird Ibrutinib für die Dauer der Anwendung auf 140 mg reduziert oder vorübergehend ausgesetzt (7 Tage oder weniger), mit engmaschiger Überwachung auf Toxizität.
• Moderate CYP3A4-Inhibitoren (Fluconazol, Erythromycin, Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Diltiazem, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil, Amiodaron, Dronedaron): Erythromycin erhöhte die Spitzenkonzentration um das 3,4-Fache und die AUC um das 3,0-Fache. Die Ibrutinib-Dosis wird für die Dauer der Anwendung auf 280 mg reduziert.
• Schwache CYP3A4-Inhibitoren (Azithromycin, Fluvoxamin): Es wird vorhergesagt, dass die AUC um weniger als das 2-Fache ansteigt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, der Patient wird jedoch auf Toxizität überwacht.
• CYP3A4-Induktoren: Rifampicin senkte die Spitzenkonzentration von Ibrutinib um 92 % und die AUC um 90 %. Starke oder moderate Induktoren (zum Beispiel Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin) sollten vermieden werden; ist die Anwendung eines solchen Induktors unvermeidbar, wird der Patient engmaschig auf mangelnde Wirksamkeit überwacht. Schwache Induktoren können unter Überwachung angewendet werden. Johanniskraut ist kontraindiziert.
• Grapefruit und Bitterorangen: Grapefruitsaft erhöhte die Spitzenkonzentration von Ibrutinib etwa um das 4-Fache und die AUC etwa um das 2-Fache. Beides sollte vermieden werden.
• Arzneimittel zur Verringerung der Magensäure: Omeprazol senkte die Spitzenkonzentration bei nüchternen gesunden Probanden, es gibt jedoch keine Hinweise auf eine klinische Relevanz, und Protonenpumpenhemmer wurden in den Zulassungsstudien ohne Einschränkung angewendet.
• Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer: Sie erhöhen das Risiko schwerer Blutungen, mehr noch Antikoagulanzien. Warfarin und andere Vitamin-K-Antagonisten sollten nicht zusammen mit Ibrutinib gegeben werden. Fischöl- und Vitamin-E-Nahrungsergänzungsmittel sollten vermieden werden.
• P-gp- und BCRP-Substrate: Ibrutinib hemmt P-gp und BCRP in vitro. Orale Substrate mit enger therapeutischer Breite wie Digoxin oder Methotrexat sollten mindestens 6 Stunden vor oder nach Ibrutinib eingenommen werden. Ibrutinib kann außerdem die Exposition von Arzneimitteln erhöhen, die in der Leber einem BCRP-vermittelten Efflux unterliegen, wie Rosuvastatin.
• Venetoclax: In CLL-Studien war die Venetoclax-Exposition (AUC) mit Ibrutinib etwa 1,8-fach höher als mit Venetoclax allein.
• Keine klinisch relevante Wirkung: Ibrutinib veränderte die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) oder von Sondensubstraten von CYP3A4 und CYP2B6 nicht in nennenswertem Maß.

Die Behandlung sollte von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebsbehandlung eingeleitet und überwacht werden. Die Kapseln oder Filmtabletten werden einmal täglich, etwa zur gleichen Zeit, im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt. Die Kapseln dürfen nicht geöffnet, zerbrochen oder gekaut werden, und die Tabletten dürfen nicht zerbrochen oder gekaut werden. Ibrutinib darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft oder Bitterorangen eingenommen werden. Wird es am selben Tag wie ein Anti-CD20-Antikörper gegeben, wird Ibrutinib zuerst eingenommen.

Empfohlene Dosis

Die Filmtabletten sind in den Stärken 140 mg, 280 mg, 420 mg und 560 mg erhältlich, die jede auf dieser Seite genannte Dosisstufe abdecken; die Milligramm-Dosen sind dieselben wie bei den Kapseln. Die in Klammern angegebene Kapselanzahl gilt nur für die Kapseln.

• Zuvor unbehandeltes Mantelzell-Lymphom: 560 mg (vier Kapseln) einmal täglich. Teil I besteht aus sechs 21-tägigen Zyklen: Ibrutinib wird an den Tagen 1–19 der Zyklen 1, 3 und 5 zusammen mit R-CHOP eingenommen, während die Zyklen 2, 4 und 6 R-DHAP (oder R-DHAOx) ohne Ibrutinib enthalten. In Teil II wird Ibrutinib 24 Monate lang täglich eingenommen, beginnend nach Erholung des peripheren Blutbilds; Rituximab kann gemäß den nationalen Behandlungsleitlinien hinzugefügt werden. Die Dosierungen der Kombinationsarzneimittel sind in deren jeweiligen Fachinformationen angegeben.
• Rezidiviertes oder refraktäres Mantelzell-Lymphom: 560 mg (vier Kapseln) einmal täglich als Monotherapie, bis zur Krankheitsprogression oder bis der Patient sie nicht mehr verträgt.
• CLL und Waldenström-Makroglobulinämie: 420 mg (drei Kapseln) einmal täglich, als Monotherapie oder in Kombination, bis zur Krankheitsprogression oder bis der Patient sie nicht mehr verträgt.
• CLL mit Venetoclax: Ibrutinib allein für 3 Zyklen (1 Zyklus entspricht 28 Tagen), gefolgt von 12 Zyklen Ibrutinib plus Venetoclax; die Dosierung von Venetoclax ist der Fachinformation von Venetoclax zu entnehmen.

Dosisanpassungen

Ibrutinib wird bei jeder neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Herzinsuffizienz vom Grad 2, bei Herzrhythmusstörungen vom Grad 3, bei nicht hämatologischer Toxizität vom Grad 3 oder höher, bei Neutropenie vom Grad 3 oder höher mit Infektion oder Fieber oder bei hämatologischer Toxizität vom Grad 4 ausgesetzt. Sobald sich die Toxizität auf Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgebildet hat, wird Ibrutinib mit der unten angegebenen Dosis wieder aufgenommen.

• Nicht kardiale Ereignisse (nicht hämatologische Toxizität vom Grad 3 oder 4, Neutropenie vom Grad 3 oder 4 mit Infektion oder Fieber, hämatologische Toxizität vom Grad 4): erstes Auftreten, Wiederaufnahme mit 560 mg täglich (MCL) oder 420 mg täglich (CLL/WM); zweites, 420 mg (MCL) oder 280 mg (CLL/WM); drittes, 280 mg (MCL) oder 140 mg (CLL/WM); viertes, Ibrutinib absetzen. Bei der Wiederaufnahme kann nach einer Nutzen-Risiko-Bewertung die gleiche oder eine niedrigere Dosis gewählt werden, und wenn die Toxizität erneut auftritt, wird die Tagesdosis um 140 mg reduziert.
• Herzinsuffizienz vom Grad 2: erstes Auftreten, Wiederaufnahme mit 420 mg (MCL) oder 280 mg (CLL/WM); zweites, 280 mg (MCL) oder 140 mg (CLL/WM); drittes, Ibrutinib absetzen.
• Herzrhythmusstörungen vom Grad 3: erstes Auftreten, Wiederaufnahme mit 420 mg (MCL) oder 280 mg (CLL/WM) nach Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses; zweites, Ibrutinib absetzen.
• Herzinsuffizienz vom Grad 3 oder 4 oder Herzrhythmusstörungen vom Grad 4: Ibrutinib absetzen.
• Moderate CYP3A4-Inhibitoren: auf 280 mg einmal täglich reduzieren (zwei Kapseln).
• Starke CYP3A4-Inhibitoren: auf 140 mg einmal täglich reduzieren (eine Kapsel) oder bis zu 7 Tage lang aussetzen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine spezifische Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance über 30 ml/min); die Flüssigkeitszufuhr wird aufrechterhalten und das Serumkreatinin regelmäßig kontrolliert. Bei schwerer Funktionsstörung (unter 30 ml/min) wird Ibrutinib nur gegeben, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, mit engmaschiger Überwachung auf Toxizität. Bei schwerer Funktionsstörung oder Dialyse liegen keine Daten vor.
• Leberfunktionsstörung: leichte Funktionsstörung (Child-Pugh A), 280 mg täglich (zwei Kapseln); mittelschwere Funktionsstörung (Child-Pugh B), 140 mg täglich (eine Kapsel). Die Patienten werden auf Anzeichen von Toxizität überwacht. Bei schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh C) wird Ibrutinib nicht empfohlen.
• Schwere Herzerkrankung: Patienten mit schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankung wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen.
• Kinder und Jugendliche: Ibrutinib wird im Alter von 0 bis 18 Jahren nicht empfohlen, da die Wirksamkeit nicht erwiesen ist.

Versäumte Dosis

Eine versäumte Dosis kann so bald wie möglich am selben Tag eingenommen werden, und am nächsten Tag wird der normale Einnahmeplan wieder aufgenommen. Zusätzliche Kapseln oder Tabletten werden nicht eingenommen, um eine versäumte Dosis auszugleichen.

Blutungsereignisse

Blutungen wurden mit und ohne Thrombozytopenie berichtet. Dazu gehören leichte Ereignisse (Blutergüsse, Nasenbluten, Petechien) und schwere Ereignisse, teils mit tödlichem Ausgang, wie gastrointestinale Blutungen, intrakranielle Hämorrhagie und Blut im Urin. Warfarin und andere Vitamin-K-Antagonisten sollten nicht zusammen mit Ibrutinib gegeben werden. Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer erhöhen das Risiko schwerer Blutungen (bei Antikoagulanzien höher), daher sollten ihr Nutzen und ihr Risiko abgewogen und die Patienten auf Blutungen überwacht werden. Fischöl- und Vitamin-E-Präparate sollten vermieden werden. Ibrutinib sollte je nach Art des Eingriffs und Blutungsrisiko mindestens 3 bis 7 Tage vor und nach einer Operation ausgesetzt werden. Patienten mit einer angeborenen Blutungsstörung wurden nicht untersucht.

Leukostase

Leukostase wurde berichtet. Eine hohe Zahl zirkulierender Lymphozyten (über 400.000/µl) kann das Risiko erhöhen. Ein vorübergehendes Aussetzen von Ibrutinib sollte erwogen werden; die Patienten werden engmaschig überwacht und erhalten je nach Bedarf unterstützende Maßnahmen wie Hydratation oder Zytoreduktion.

Milzruptur

Nach dem Absetzen von Ibrutinib wurde eine Milzruptur berichtet. Der Krankheitsstatus und die Milzgröße sollten überwacht werden, wenn die Behandlung unterbrochen oder beendet wird, und ein Patient mit Schmerzen im linken Oberbauch oder an der Schulterspitze sollte auf eine Milzruptur untersucht werden.

Infektionen

Es sind Infektionen aufgetreten, darunter Sepsis, neutropenische Sepsis sowie bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, einige davon mit der Folge einer Hospitalisierung oder mit tödlichem Ausgang; die meisten Patienten mit tödlichen Infektionen hatten zudem eine Neutropenie. Die Patienten werden auf Fieber, abnorme Leberwerte, Neutropenie und Infektionen überwacht, und bei Patienten mit höherem Risiko für opportunistische Infektionen sollte eine Prophylaxe nach dem Behandlungsstandard erwogen werden. Invasive Pilzinfektionen (Aspergillose, Kryptokokkose, Infektion mit Pneumocystis jirovecii), teils mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet. Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML), auch mit tödlichem Ausgang, wurden im Zusammenhang mit einer vorangegangenen oder gleichzeitigen immunsuppressiven Therapie berichtet. An PML sollte bei Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden neurologischen, kognitiven oder Verhaltensanzeichen oder -symptomen gedacht werden, und die Behandlung wird ausgesetzt, bis sie ausgeschlossen ist.

Hepatische Ereignisse

Es sind Hepatotoxizität, Reaktivierung von Hepatitis B und Hepatitis E (die chronisch verlaufen kann) aufgetreten, ebenso Leberversagen, einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang. Vor Behandlungsbeginn werden die Leberfunktion und der Status hinsichtlich einer Virushepatitis beurteilt, und die Leberwerte werden während der Behandlung regelmäßig kontrolliert.

Zytopenien

Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie vom Grad 3 oder 4 wurden während der Behandlung berichtet. Das vollständige Blutbild wird monatlich kontrolliert.

Interstitielle Lungenerkrankung

Eine interstitielle Lungenerkrankung wurde berichtet. Die Patienten werden auf pulmonale Symptome überwacht; treten sie auf, wird Ibrutinib unterbrochen und die Erkrankung behandelt, und Nutzen und Risiko einer Fortsetzung werden neu bewertet, wenn die Symptome anhalten.

Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz

Es sind tödliche und schwere Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz aufgetreten. Höheres Alter, ein ECOG-Performance-Status von 2 oder mehr und kardiale Komorbidität können zum Risiko beitragen. Vorhofflimmern, Vorhofflattern, ventrikuläre Tachyarrhythmie und Herzinsuffizienz wurden berichtet, besonders bei akuten Infektionen oder kardialen Risikofaktoren wie Hypertonie, Diabetes mellitus und Arrhythmien in der Vorgeschichte. Die Herzanamnese und die Herzfunktion werden vor Behandlungsbeginn beurteilt, und die Patienten werden auf klinische Verschlechterung überwacht. Bei Patienten mit relevanten Risikofaktoren sollten Nutzen und Risiko sorgfältig abgewogen und eine alternative Behandlung erwogen werden. Wenn Anzeichen oder Symptome einer ventrikulären Tachyarrhythmie auftreten, wird Ibrutinib vorübergehend abgesetzt, und Nutzen und Risiko werden neu bewertet. Bei Patienten mit bestehendem Vorhofflimmern, das eine Antikoagulation erfordert, sollten Alternativen zu Ibrutinib erwogen werden; entwickelt sich unter der Behandlung Vorhofflimmern, sollte das Risiko einer thromboembolischen Erkrankung gründlich beurteilt werden.

Zerebrovaskuläre Ereignisse

Zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke und ischämischer Schlaganfall, auch mit tödlichem Ausgang, sind aufgetreten, mit oder ohne Vorhofflimmern oder Hypertonie. Soweit die Latenzzeit berichtet wurde, setzten die Ereignisse in 78 % der Fälle mehr als 1 Monat und in 44 % mehr als 6 Monate nach Behandlungsbeginn ein, sodass eine regelmäßige Überwachung erforderlich ist.

Tumorlyse-Syndrom

Ein Tumorlyse-Syndrom wurde berichtet. Patienten mit einer hohen Tumorlast vor der Behandlung sind gefährdet und werden engmaschig überwacht.

Nicht-Melanom-Hautkrebs

Nicht-Melanom-Hautkrebs wurde in den gepoolten Phase-3-Studien unter Ibrutinib häufiger berichtet als unter den Vergleichssubstanzen. Die Patienten werden auf sein Auftreten überwacht.

Hypertonie

Es ist Hypertonie aufgetreten. Der Blutdruck wird regelmäßig kontrolliert, und während der Behandlung wird gegebenenfalls ein blutdrucksenkendes Arzneimittel begonnen oder angepasst.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose

Fälle von hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH), auch mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet. Es handelt sich um ein lebensbedrohliches Syndrom mit übermäßiger Immunaktivierung, mit Fieber, vergrößerter Leber und Milz, hohen Triglyceriden, hohem Ferritin und niedrigen Blutzellzahlen. Die Patienten sollten die Symptome kennen, und jeder mit frühen Anzeichen muss umgehend untersucht werden.

Wechselwirkende Arzneimittel

Starke CYP3A4-Inhibitoren sowie starke oder moderate CYP3A4-Induktoren sollten nach Möglichkeit vermieden und nur dann zusammen mit Ibrutinib angewendet werden, wenn der Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt, mit Überwachung auf Toxizität oder mangelnde Wirksamkeit.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Ibrutinib und noch 3 Monate nach dem Absetzen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: Ibrutinib kann aufgrund von Tierbefunden den Fötus schädigen und sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es liegen keine Daten von Schwangeren vor. Frauen sollten während der Einnahme und noch bis zu 3 Monate danach vermeiden, schwanger zu werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Ibrutinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung eingestellt werden.
• Fertilität: Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bis zur höchsten getesteten Dosis (100 mg/kg/Tag, humanäquivalente Dosis 16 mg/kg/Tag) keine Auswirkungen auf die Fertilität oder Reproduktion beobachtet. Es liegen keine Daten beim Menschen vor.

Natrium

Jede Kapsel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, das heißt, sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Ibrutinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurden Müdigkeit, Schwindelgefühl und Asthenie berichtet, was bei der Beurteilung der Fähigkeit eines Patienten zum Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden sollte.

Imbruvica Kapseln und Filmtabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Die Kapseln werden in HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Polypropylen-Verschluss geliefert; jede Faltschachtel enthält eine Flasche mit 90 oder 120 Hartkapseln, und möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

3 Jahre sowohl für die Kapseln als auch für die Filmtabletten. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unterliegt einer eingeschränkten ärztlichen Verschreibung: Die Behandlung wird von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebsbehandlung eingeleitet und überwacht. Ibrutinib wird zu Hause als Kapsel oder Tablette eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.