Ibrutinib

Ibrutinib è un potente inibitore a piccole molecole della tirosin-chinasi di Bruton (BTK), un membro della famiglia delle chinasi Tec. La BTK è un’importante molecola di segnalazione delle vie del recettore dell’antigene delle cellule B (BCR) e dei recettori delle citochine. La via del BCR è coinvolta nella patogenesi di diverse neoplasie maligne a cellule B, tra cui il linfoma a cellule mantellari (MCL), il linfoma diffuso a grandi cellule B, il linfoma follicolare e la leucemia linfatica cronica (LLC).

Meccanismo d’azione

• Legame covalente: ibrutinib forma un legame covalente con un residuo di cisteina (Cys-481) nel sito attivo della BTK. Ciò determina un’inibizione prolungata dell’enzima e impedisce la fosforilazione di substrati a valle come PLC-γ.
• Segnalazione delle cellule B: la segnalazione attraverso i recettori di superficie delle cellule B attiva le vie necessarie per il traffico, la chemiotassi e l’adesione di queste cellule. Studi preclinici hanno mostrato che ibrutinib inibisce efficacemente la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule B maligne in vivo, nonché la migrazione cellulare e l’adesione al substrato in vitro.
• Associazione con venetoclax: in modelli tumorali preclinici, ibrutinib con venetoclax ha aumentato l’apoptosi e l’attività antitumorale rispetto a ciascun medicinale da solo. L’inibizione della BTK aumenta la dipendenza delle cellule di LLC dalla proteina di sopravvivenza BCL-2, che venetoclax inibisce.
• Linfocitosi: all’inizio del trattamento, in circa tre quarti dei pazienti con LLC e in circa un terzo dei pazienti con MCL recidivante o refrattario si osserva un aumento reversibile della conta dei linfociti (un aumento del 50% o più rispetto al basale e una conta assoluta superiore a 5.000/µl), spesso con riduzione dei linfonodi. Si tratta di un effetto farmacodinamico e, in assenza di altri riscontri clinici, non deve essere interpretato come progressione della malattia.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido; tempo mediano al picco da 1 a 2 ore. La biodisponibilità assoluta è solo del 2,9% a digiuno e raddoppia con un pasto; a digiuno, l’esposizione era circa il 60% di quella con il cibo. L’esposizione aumenta con dosi fino a 840 mg, e l’AUC allo stato stazionario a 560 mg è di 953 ± 705 ng·h/ml. La solubilità diminuisce a pH più alto; omeprazolo ha ridotto la concentrazione di picco nei volontari a digiuno, ma i medicinali che aumentano il pH gastrico sono stati utilizzati senza restrizioni negli studi registrativi.
• Distribuzione: il legame reversibile alle proteine plasmatiche umane è del 97,3% in vitro, e il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è di circa 10.000 l.
• Metabolismo: principalmente da parte del CYP3A4, con formazione di un metabolita diidrodiolo la cui attività inibitoria contro la BTK è circa 15 volte inferiore a quella di ibrutinib. Il CYP2D6 svolge un ruolo minimo.
• Eliminazione: la clearance apparente è di circa 1.000 l/h e l’emivita da 4 a 13 ore. Dopo una dose radiomarcata, circa il 90% della radioattività è stato escreto entro 168 ore, l’80% nelle feci e meno del 10% nelle urine. Ibrutinib immodificato costituiva circa l’1% della radioattività fecale e nessuna parte di quella urinaria.
• Popolazioni particolari: età, sesso e peso corporeo non hanno un effetto significativo sulla clearance; i dati sono troppo scarsi per valutare l’etnia. La clearance renale è minima, ma non ci sono dati nella compromissione renale grave o in dialisi. Nella compromissione epatica, l’esposizione (AUClast) è aumentata in media di 2,7 volte nella compromissione lieve (Child-Pugh A), di 8,2 volte nella moderata (Child-Pugh B) e di 9,8 volte nella grave (Child-Pugh C).

Ibrutinib è indicato negli adulti per:

Linfoma a cellule mantellari (MCL)

• MCL non precedentemente trattato: in associazione a rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone (R-CHOP) alternato a R-DHAP (o R-DHAOx) senza ibrutinib, seguito da ibrutinib in monoterapia, in pazienti che sarebbero idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT).
• MCL recidivante o refrattario: in monoterapia.

Leucemia linfatica cronica (LLC)

• LLC non precedentemente trattata: in monoterapia o in associazione a rituximab, obinutuzumab o venetoclax.
• LLC dopo almeno una terapia precedente: in monoterapia o in associazione a bendamustina e rituximab (BR).

Macroglobulinemia di Waldenström (WM)

• WM: in monoterapia in pazienti che hanno ricevuto almeno una terapia precedente, o come trattamento di prima linea in pazienti non idonei alla chemioimmunoterapia.
• WM con rituximab: in associazione a rituximab.

• Ipersensibilità a ibrutinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Uso di preparati contenenti erba di San Giovanni.

Le reazioni avverse più comuni (20% o più) sono state diarrea, neutropenia, dolore muscoloscheletrico, emorragia (per esempio ecchimosi), eruzione cutanea, nausea, trombocitopenia, artralgia e infezione delle vie respiratorie superiori. Le reazioni di grado 3 o 4 più comuni (5% o più) sono state neutropenia, linfocitosi, trombocitopenia, ipertensione e polmonite. Le frequenze riportate di seguito derivano dall’analisi cumulativa di 1.981 pazienti con neoplasie maligne a cellule B in quattro studi di fase 2 e otto studi randomizzati di fase 3, oltre all’esperienza post-marketing; la durata mediana del trattamento è stata di 14,7 mesi. Nella tabella cumulativa la diarrea si è verificata nel 47% dei pazienti, la neutropenia nel 39%, il dolore muscoloscheletrico nel 36%, l’emorragia nel 35% e l’eruzione cutanea nel 34%. I pazienti con MCL non precedentemente trattato nello studio TRIANGLE (265 in trattamento con ibrutinib, trattamento mediano di 28,5 mesi) sono riportati separatamente nel RCP.

Molto comuni (≥1/10): polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione cutanea; neutropenia, trombocitopenia, linfocitosi; capogiro, cefalea; emorragia, ecchimosi, ipertensione; diarrea, vomito, stomatite, nausea, stipsi, dispepsia; eruzione cutanea; artralgia, spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico; piressia, edema periferico; aumento della creatinina ematica.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi, infezione delle vie urinarie, sinusite; tumore cutaneo non melanoma (compresi carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose); neutropenia febbrile, leucocitosi; malattia polmonare interstiziale; iperuricemia; neuropatia periferica; visione offuscata; insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale; epistassi, petecchie; orticaria, eritema, onicoclasia (rottura delle unghie); danno renale acuto.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): infezioni da criptococco, da Pneumocystis e da Aspergillus; riattivazione dell’epatite B; sindrome da lisi tumorale; accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, ictus ischemico; emorragia oculare, uveite; tachiaritmia ventricolare, arresto cardiaco; ematoma subdurale; insufficienza epatica; angioedema, pannicolite, dermatosi neutrofila, granuloma piogenico, vasculite cutanea.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): sindrome da leucostasi, sindrome di Stevens-Johnson.

Sono stati segnalati eventi con esito fatale per polmonite, sepsi, infezione da Pneumocystis, riattivazione dell’epatite B, malattia polmonare interstiziale, emorragia, insufficienza cardiaca, tachiaritmia ventricolare, accidente cerebrovascolare e ictus ischemico, ematoma subdurale, insufficienza epatica e danno renale acuto. Le emorragie maggiori, le infezioni, la leucoencefalopatia multifocale progressiva, le aritmie cardiache e gli eventi cerebrovascolari sono descritti in «Avvertenze speciali».

Ibrutinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4; pertanto gli inibitori forti e moderati ne aumentano l’esposizione e gli induttori la riducono.

• Inibitori forti del CYP3A4 (ketoconazolo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazolo, nefazodone, cobicistat, voriconazolo, posaconazolo): devono essere evitati. Ketoconazolo ha aumentato la concentrazione di picco di ibrutinib di 29 volte e l’AUC di 24 volte; voriconazolo le ha aumentate rispettivamente di 6,7 e 5,7 volte; per claritromicina era previsto un aumento dell’AUC di 14 volte. Se il beneficio supera il rischio e si deve usare un inibitore forte, ibrutinib viene ridotto a 140 mg per la durata dell’uso oppure sospeso temporaneamente (7 giorni o meno), con uno stretto monitoraggio della tossicità.
• Inibitori moderati del CYP3A4 (fluconazolo, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodarone, dronedarone): eritromicina ha aumentato la concentrazione di picco di 3,4 volte e l’AUC di 3,0 volte. La dose di ibrutinib viene ridotta a 280 mg per la durata dell’uso.
• Inibitori deboli del CYP3A4 (azitromicina, fluvoxamina): si prevede che l’AUC aumenti di meno di 2 volte. Non è necessario alcun aggiustamento della dose, ma il paziente viene monitorato per la tossicità.
• Induttori del CYP3A4: rifampicina ha ridotto la concentrazione di picco di ibrutinib del 92% e l’AUC del 90%. Gli induttori forti o moderati (per esempio carbamazepina, rifampicina, fenitoina) devono essere evitati; se è necessario usarne uno, il paziente viene monitorato attentamente per la mancanza di efficacia. Gli induttori deboli possono essere usati con monitoraggio. L’erba di San Giovanni è controindicata.
• Pompelmo e arance di Siviglia: il succo di pompelmo ha aumentato la concentrazione di picco di ibrutinib di circa 4 volte e l’AUC di circa 2 volte. Entrambi devono essere evitati.
• Medicinali che riducono l’acidità gastrica: omeprazolo ha ridotto la concentrazione di picco in volontari sani a digiuno, ma non vi è evidenza di rilevanza clinica e gli inibitori di pompa protonica sono stati usati senza restrizioni negli studi registrativi.
• Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici: aumentano il rischio di emorragia maggiore, in misura maggiore gli anticoagulanti. Warfarin e altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati con ibrutinib. Gli integratori di olio di pesce e di vitamina E devono essere evitati.
• Substrati di P-gp e BCRP: ibrutinib inibisce P-gp e BCRP in vitro. I substrati orali a indice terapeutico ristretto, come digossina o metotrexato, devono essere assunti almeno 6 ore prima o dopo ibrutinib. Ibrutinib può inoltre aumentare l’esposizione ai medicinali che subiscono efflusso mediato da BCRP nel fegato, come rosuvastatina.
• Venetoclax: negli studi sulla LLC, l’esposizione a venetoclax è risultata circa 1,8 volte superiore (AUC) con ibrutinib rispetto a venetoclax da solo.
• Nessun effetto clinicamente rilevante: ibrutinib non ha modificato in modo significativo la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel) né dei substrati sonda di CYP3A4 e CYP2B6.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Le capsule o le compresse rivestite con film vengono deglutite intere con un bicchiere d’acqua, una volta al giorno più o meno alla stessa ora ogni giorno. Le capsule non devono essere aperte, rotte o masticate, e le compresse non devono essere rotte o masticate. Ibrutinib non deve essere assunto con succo di pompelmo o arance di Siviglia. Quando viene somministrato lo stesso giorno di un anticorpo anti-CD20, ibrutinib viene assunto per primo.

Dose raccomandata

Le compresse rivestite con film sono disponibili nei dosaggi da 140 mg, 280 mg, 420 mg e 560 mg, che coprono tutti i livelli di dose indicati in questa pagina, e le dosi in milligrammi sono le stesse delle capsule. Il numero di capsule indicato tra parentesi si applica solo alle capsule.

• Linfoma a cellule mantellari non precedentemente trattato: 560 mg (quattro capsule) una volta al giorno. La parte I consiste in sei cicli di 21 giorni: ibrutinib viene assunto nei giorni 1–19 dei cicli 1, 3 e 5 insieme a R-CHOP, mentre i cicli 2, 4 e 6 comprendono R-DHAP (o R-DHAOx) senza ibrutinib. Nella parte II ibrutinib viene assunto quotidianamente per 24 mesi, a partire dal recupero della conta ematica periferica; rituximab può essere aggiunto secondo le linee guida terapeutiche nazionali. Le dosi dei medicinali associati sono riportate nei rispettivi RCP.
• Linfoma a cellule mantellari recidivante o refrattario: 560 mg (quattro capsule) una volta al giorno in monoterapia, fino a progressione della malattia o fino a quando il paziente non lo tollera più.
• LLC e macroglobulinemia di Waldenström: 420 mg (tre capsule) una volta al giorno, in monoterapia o in associazione, fino a progressione della malattia o fino a quando il paziente non lo tollera più.
• LLC con venetoclax: ibrutinib da solo per 3 cicli (1 ciclo è di 28 giorni), seguito da 12 cicli di ibrutinib più venetoclax; per la posologia di venetoclax si veda il RCP di venetoclax.

Aggiustamenti della dose

Ibrutinib viene sospeso in caso di qualsiasi insufficienza cardiaca di grado 2 nuova o in peggioramento, aritmia cardiaca di grado 3, tossicità non ematologica di grado 3 o superiore, neutropenia di grado 3 o superiore con infezione o febbre, o tossicità ematologica di grado 4. Una volta che la tossicità si è risolta al grado 1 o al basale, ibrutinib viene ripreso alla dose indicata di seguito.

• Eventi non cardiaci (tossicità non ematologica di grado 3 o 4, neutropenia di grado 3 o 4 con infezione o febbre, tossicità ematologica di grado 4): prima comparsa, riprendere a 560 mg al giorno (MCL) o 420 mg al giorno (LLC/WM); seconda, 420 mg (MCL) o 280 mg (LLC/WM); terza, 280 mg (MCL) o 140 mg (LLC/WM); quarta, interrompere ibrutinib. Alla ripresa, può essere scelta la stessa dose o una dose inferiore dopo una valutazione del rapporto beneficio-rischio e, se la tossicità si ripresenta, la dose giornaliera viene ridotta di 140 mg.
• Insufficienza cardiaca di grado 2: prima comparsa, riprendere a 420 mg (MCL) o 280 mg (LLC/WM); seconda, 280 mg (MCL) o 140 mg (LLC/WM); terza, interrompere ibrutinib.
• Aritmia cardiaca di grado 3: prima comparsa, riprendere a 420 mg (MCL) o 280 mg (LLC/WM) dopo aver valutato il rapporto beneficio-rischio; seconda, interrompere ibrutinib.
• Insufficienza cardiaca di grado 3 o 4, o aritmia cardiaca di grado 4: interrompere ibrutinib.
• Inibitori moderati del CYP3A4: ridurre a 280 mg una volta al giorno (due capsule).
• Inibitori forti del CYP3A4: ridurre a 140 mg una volta al giorno (una capsula) o sospendere per un massimo di 7 giorni.

Popolazioni particolari

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento specifico della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento per la compromissione lieve o moderata (clearance della creatinina superiore a 30 ml/min); viene mantenuta l’idratazione e la creatinina sierica viene monitorata periodicamente. Nella compromissione grave (inferiore a 30 ml/min) ibrutinib viene somministrato solo se il beneficio supera il rischio, con uno stretto monitoraggio della tossicità. Non ci sono dati nella compromissione grave o in dialisi.
• Compromissione epatica: compromissione lieve (Child-Pugh A), 280 mg al giorno (due capsule); compromissione moderata (Child-Pugh B), 140 mg al giorno (una capsula). I pazienti vengono monitorati per segni di tossicità. Ibrutinib non è raccomandato nella compromissione grave (Child-Pugh C).
• Grave cardiopatia: i pazienti con grave malattia cardiovascolare sono stati esclusi dagli studi clinici.
• Bambini e adolescenti: ibrutinib non è raccomandato da 0 a 18 anni perché l’efficacia non è stata stabilita.

Dose dimenticata

Una dose dimenticata può essere assunta il prima possibile nello stesso giorno, tornando al programma normale il giorno successivo. Non si assumono capsule o compresse in più per compensare una dose dimenticata.

Eventi correlati a emorragia

Sono state segnalate emorragie con e senza trombocitopenia. Comprendono eventi minori (ecchimosi, epistassi, petecchie) ed eventi maggiori, alcuni fatali, come emorragia gastrointestinale, emorragia intracranica e sangue nelle urine. Warfarin e altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati con ibrutinib. Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici aumentano il rischio di emorragia maggiore (più elevato con gli anticoagulanti), pertanto è opportuno valutarne il beneficio e il rischio e monitorare i pazienti per emorragie. I preparati di olio di pesce e di vitamina E devono essere evitati. Ibrutinib deve essere sospeso per almeno 3–7 giorni prima e dopo un intervento chirurgico, a seconda del tipo di intervento e del rischio emorragico. I pazienti con un disturbo emorragico congenito non sono stati studiati.

Leucostasi

È stata segnalata leucostasi. Un numero elevato di linfociti circolanti (superiore a 400.000/µl) può aumentare il rischio. Deve essere considerata la sospensione temporanea di ibrutinib; i pazienti vengono monitorati attentamente e ricevono terapia di supporto, come idratazione o citoriduzione, secondo necessità.

Rottura della milza

È stata segnalata rottura della milza dopo l’interruzione di ibrutinib. Lo stato della malattia e le dimensioni della milza devono essere monitorati quando il trattamento viene interrotto o terminato, e un paziente con dolore nella parte superiore sinistra dell’addome o alla punta della spalla deve essere valutato per rottura della milza.

Infezioni

Si sono verificate infezioni, tra cui sepsi, sepsi neutropenica e infezioni batteriche, virali o fungine, alcune delle quali hanno portato a ospedalizzazione o morte; la maggior parte dei pazienti con infezioni fatali aveva anche neutropenia. I pazienti vengono monitorati per febbre, test epatici anomali, neutropenia e infezione, e nei pazienti a maggior rischio di infezioni opportunistiche deve essere considerata una profilassi secondo lo standard di cura. Sono state segnalate infezioni fungine invasive (aspergillosi, criptococcosi, infezione da Pneumocystis jirovecii), alcune fatali. Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), anche fatali, nel contesto di una precedente o concomitante terapia immunosoppressiva. La PML deve essere considerata nei pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento, e il trattamento viene sospeso finché non viene esclusa.

Eventi epatici

Si sono verificati epatotossicità, riattivazione dell’epatite B ed epatite E (che può essere cronica), così come insufficienza epatica, compresi eventi fatali. La funzione epatica e lo stato di epatite virale vengono valutati prima dell’inizio del trattamento, e i test epatici vengono monitorati periodicamente durante il trattamento.

Citopenie

Durante il trattamento sono state segnalate neutropenia, trombocitopenia e anemia di grado 3 o 4. L’emocromo completo viene controllato ogni mese.

Malattia polmonare interstiziale

È stata segnalata malattia polmonare interstiziale. I pazienti vengono monitorati per sintomi polmonari; se compaiono, ibrutinib viene interrotto e la condizione trattata, e il beneficio e il rischio di proseguire vengono rivalutati se i sintomi persistono.

Aritmie cardiache e insufficienza cardiaca

Si sono verificate aritmie cardiache e insufficienza cardiaca fatali e gravi. L’età avanzata, un performance status ECOG pari o superiore a 2 e una comorbilità cardiaca possono aumentare il rischio. Sono stati segnalati fibrillazione atriale, flutter atriale, tachiaritmia ventricolare e insufficienza cardiaca, in particolare in presenza di infezioni acute o di fattori di rischio cardiaco come ipertensione, diabete mellito e anamnesi di aritmia. L’anamnesi cardiaca e la funzione cardiaca vengono valutate prima dell’inizio del trattamento, e i pazienti vengono monitorati per un deterioramento clinico. Nei pazienti con fattori di rischio rilevanti, il beneficio e il rischio devono essere valutati attentamente e può essere considerato un trattamento alternativo. Se compaiono segni o sintomi di tachiaritmia ventricolare, ibrutinib viene interrotto temporaneamente e il beneficio e il rischio vengono rivalutati. Nei pazienti con fibrillazione atriale preesistente che richiede anticoagulazione, devono essere considerate alternative a ibrutinib; se la fibrillazione atriale si sviluppa durante il trattamento, il rischio di malattia tromboembolica deve essere valutato a fondo.

Accidenti cerebrovascolari

Si sono verificati accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e ictus ischemico, compresi casi fatali, con o senza fibrillazione atriale o ipertensione. Quando è stata riportata la latenza, l’insorgenza è avvenuta più di 1 mese dopo l’inizio nel 78% dei casi e più di 6 mesi nel 44%, per cui è necessario un monitoraggio regolare.

Sindrome da lisi tumorale

È stata segnalata sindrome da lisi tumorale. I pazienti con un elevato carico tumorale prima del trattamento sono a rischio e vengono monitorati attentamente.

Tumore cutaneo non melanoma

Il tumore cutaneo non melanoma è stato segnalato più spesso con ibrutinib che con i comparatori negli studi di fase 3 cumulativi. I pazienti vengono monitorati per la sua comparsa.

Ipertensione

Si è verificata ipertensione. La pressione arteriosa viene controllata regolarmente e un medicinale antipertensivo viene iniziato o aggiustato durante il trattamento, come appropriato.

Linfoistiocitosi emofagocitica

Sono stati segnalati casi di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), compresi casi fatali. È una sindrome pericolosa per la vita dovuta a eccessiva attivazione immunitaria, con febbre, ingrossamento di fegato e milza, trigliceridi elevati, ferritina elevata e conte ematiche basse. I pazienti devono conoscere i sintomi, e chiunque presenti segni precoci necessita di una valutazione immediata.

Medicinali che interagiscono

Gli inibitori forti del CYP3A4 e gli induttori forti o moderati del CYP3A4 devono essere evitati ogni volta che è possibile e utilizzati con ibrutinib solo se il beneficio supera chiaramente il rischio, con monitoraggio della tossicità o della mancanza di efficacia.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione altamente efficace durante l’assunzione di ibrutinib e per 3 mesi dopo l’interruzione.
• Gravidanza: ibrutinib può causare danni al feto sulla base dei risultati negli animali e non deve essere usato in gravidanza. Non ci sono dati nelle donne in gravidanza. Le donne devono evitare di iniziare una gravidanza durante l’assunzione e fino a 3 mesi dopo.
• Allattamento: non è noto se ibrutinib o i suoi metaboliti passino nel latte umano, e un rischio per il lattante non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulla riproduzione in ratti maschi o femmine fino alla dose massima testata (100 mg/kg/die, equivalente umano 16 mg/kg/die). Non ci sono dati nell’uomo.

Sodio

Ogni capsula contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente priva di sodio.

Effetti sulla capacità di guidare

Ibrutinib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In alcuni pazienti sono stati segnalati affaticamento, capogiro e astenia, che devono essere considerati nel valutare la capacità di un paziente di guidare o di usare macchinari.

Le capsule e le compresse rivestite con film di Imbruvica non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Le capsule sono fornite in flaconi di HDPE con chiusura in polipropilene a prova di bambino; ogni scatola contiene un flacone da 90 o 120 capsule rigide, e potrebbero non essere commercializzate tutte le confezioni. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni sia per le capsule sia per le compresse rivestite con film. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa: il trattamento è iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Ibrutinib viene assunto a casa sotto forma di capsula o compressa, pertanto viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.