Ibrutinib

Ibrutinib is een krachtige, kleinmoleculaire remmer van Bruton-tyrosinekinase (BTK), een lid van de Tec-kinasefamilie. BTK is een belangrijk signaalmolecuul van de signaalwegen van de B-celantigeenreceptor (BCR) en van cytokinereceptoren. De BCR-signaalweg is betrokken bij de pathogenese van verschillende B-celmaligniteiten, waaronder mantelcellymfoom (MCL), diffuus grootcellig B-cellymfoom, folliculair lymfoom en chronische lymfatische leukemie (CLL).

Werkingsmechanisme

• Covalente binding: ibrutinib vormt een covalente binding met een cysteïneresidu (Cys-481) in de actieve plaats van BTK. Dit geeft een aanhoudende remming van het enzym en voorkomt fosforylering van stroomafwaartse substraten zoals PLC-γ.
• B-celsignalering: signalering via de oppervlaktereceptoren van B-cellen activeert de signaalwegen die nodig zijn voor het verkeer (trafficking), de chemotaxis en de adhesie van B-cellen. Preklinische studies toonden aan dat ibrutinib de proliferatie en overleving van kwaadaardige B-cellen in vivo, en de celmigratie en substraatadhesie in vitro, effectief remt.
• Combinatie met venetoclax: in preklinische tumormodellen verhoogde ibrutinib met venetoclax de apoptose en de antitumoractiviteit in vergelijking met elk van beide geneesmiddelen afzonderlijk. BTK-remming verhoogt de afhankelijkheid van CLL-cellen van het overlevingseiwit BCL-2, dat door venetoclax wordt geremd.
• Lymfocytose: bij de start van de behandeling treedt bij ongeveer driekwart van de patiënten met CLL en bij ongeveer een derde van de patiënten met recidiverend of refractair MCL een omkeerbare stijging van het aantal lymfocyten op (een toename van 50% of meer ten opzichte van de uitgangswaarde en een absoluut aantal boven 5.000/µl), vaak met verkleining van de lymfeklieren. Dit is een farmacodynamisch effect en moet bij afwezigheid van andere klinische bevindingen niet worden opgevat als progressieve ziekte.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel; mediane tijd tot piekconcentratie 1 tot 2 uur. De absolute biologische beschikbaarheid is op een lege maag slechts 2,9% en verdubbelt bij een maaltijd; nuchter ingenomen was de blootstelling ongeveer 60% van die met voedsel. De blootstelling neemt toe bij doses tot 840 mg, en de AUC bij steady state is bij 560 mg 953 ± 705 ng·u/ml. De oplosbaarheid neemt af bij hogere pH; omeprazol verlaagde de piekconcentratie bij nuchtere vrijwilligers, maar geneesmiddelen die de pH van de maag verhogen werden in de pivotale studies zonder beperking gebruikt.
• Distributie: de reversibele binding aan humane plasma-eiwitten is in vitro 97,3%, en het schijnbare distributievolume bij steady state is ongeveer 10.000 l.
• Metabolisme: voornamelijk door CYP3A4, waarbij een dihydrodiolmetaboliet ontstaat waarvan de remmende activiteit tegen BTK ongeveer 15 keer lager is dan die van ibrutinib. CYP2D6 speelt een minimale rol.
• Eliminatie: de schijnbare klaring is ongeveer 1.000 l/u en de halfwaardetijd 4 tot 13 uur. Na een radioactief gemerkte dosis werd ongeveer 90% van de radioactiviteit binnen 168 uur uitgescheiden, 80% in de feces en minder dan 10% in de urine. Onveranderd ibrutinib vormde ongeveer 1% van de radioactiviteit in de feces en niets van die in de urine.
• Speciale patiëntgroepen: leeftijd, geslacht en lichaamsgewicht hebben geen significant effect op de klaring; er zijn te weinig gegevens om ras te beoordelen. De renale klaring is minimaal, maar er zijn geen gegevens bij ernstige nierfunctiestoornis of dialyse. Bij leverfunctiestoornis nam de blootstelling (AUClast) gemiddeld 2,7-voudig toe bij lichte (Child-Pugh A), 8,2-voudig bij matige (Child-Pugh B) en 9,8-voudig bij ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis.

Ibrutinib is geïndiceerd bij volwassenen voor:

Mantelcellymfoom (MCL)

• Niet eerder behandeld MCL: in combinatie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednisolon (R-CHOP) afgewisseld met R-DHAP (of R-DHAOx) zonder ibrutinib, gevolgd door ibrutinib als monotherapie, bij patiënten die in aanmerking zouden komen voor autologe stamceltransplantatie (ASCT).
• Recidiverend of refractair MCL: als monotherapie.

Chronische lymfatische leukemie (CLL)

• Niet eerder behandelde CLL: als monotherapie of in combinatie met rituximab, obinutuzumab of venetoclax.
• CLL na ten minste één eerdere behandeling: als monotherapie of in combinatie met bendamustine en rituximab (BR).

Macroglobulinemie van Waldenström (WM)

• WM: als monotherapie bij patiënten die ten minste één eerdere behandeling hebben gekregen, of als eerstelijnsbehandeling bij patiënten voor wie chemo-immunotherapie niet geschikt is.
• WM met rituximab: in combinatie met rituximab.

• Overgevoeligheid voor ibrutinib of voor een van de hulpstoffen.
• Gebruik van preparaten die sint-janskruid bevatten.

De vaakst voorkomende bijwerkingen (20% of meer) waren diarree, neutropenie, musculoskeletale pijn, bloeding (bijvoorbeeld blauwe plekken), huiduitslag, misselijkheid, trombocytopenie, artralgie en infectie van de bovenste luchtwegen. De vaakst voorkomende reacties van graad 3 of 4 (5% of meer) waren neutropenie, lymfocytose, trombocytopenie, hypertensie en pneumonie. De onderstaande frequenties zijn afkomstig van gepoolde gegevens van 1.981 patiënten met B-celmaligniteiten in vier fase 2-studies en acht gerandomiseerde fase 3-studies, plus ervaring na het in de handel brengen; de mediane behandelduur was 14,7 maanden. In de gepoolde tabel trad diarree op bij 47% van de patiënten, neutropenie bij 39%, musculoskeletale pijn bij 36%, bloeding bij 35% en huiduitslag bij 34%. Patiënten met niet eerder behandeld MCL in de TRIANGLE-studie (265 op ibrutinib, mediane behandelduur 28,5 maanden) worden afzonderlijk gerapporteerd in de SmPC.

Zeer vaak (≥1/10): pneumonie, infectie van de bovenste luchtwegen, huidinfectie; neutropenie, trombocytopenie, lymfocytose; duizeligheid, hoofdpijn; bloeding, blauwe plekken, hypertensie; diarree, braken, stomatitis, misselijkheid, obstipatie, dyspepsie; huiduitslag; artralgie, spierspasmen, musculoskeletale pijn; pyrexie, perifeer oedeem; verhoogd creatinine in het bloed.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis, urineweginfectie, sinusitis; niet-melanoom huidkanker (waaronder basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom); febriele neutropenie, leukocytose; interstitiële longziekte; hyperurikemie; perifere neuropathie; wazig zien; hartfalen, atriumfibrilleren; epistaxis, petechiën; urticaria, erytheem, onychoclasie (nagelbreuk); acuut nierletsel.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): cryptokokken-, Pneumocystis- en Aspergillus-infecties; hepatitis B-reactivering; tumorlysesyndroom; cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, ischemische beroerte; oogbloeding, uveïtis; ventriculaire tachyaritmie, hartstilstand; subduraal hematoom; leverfalen; angio-oedeem, panniculitis, neutrofiele dermatose, pyogeen granuloom, cutane vasculitis.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): leukostasesyndroom, syndroom van Stevens-Johnson.

Voorvallen met fatale afloop werden gemeld voor pneumonie, sepsis, Pneumocystis-infectie, hepatitis B-reactivering, interstitiële longziekte, bloeding, hartfalen, ventriculaire tachyaritmie, cerebrovasculair accident en ischemische beroerte, subduraal hematoom, leverfalen en acuut nierletsel. Ernstige bloedingen, infecties, progressieve multifocale leuko-encefalopathie, hartritmestoornissen en cerebrovasculaire voorvallen worden beschreven onder ‘Bijzondere voorzorgsmaatregelen’.

Ibrutinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4, zodat sterke en matige remmers de blootstelling eraan verhogen en inductoren die verlagen.

• Sterke CYP3A4-remmers (ketoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromycine, telitromycine, itraconazol, nefazodon, cobicistat, voriconazol, posaconazol): moeten worden vermeden. Ketoconazol verhoogde de piekconcentratie van ibrutinib 29-voudig en de AUC 24-voudig; voriconazol verhoogde deze 6,7-voudig en 5,7-voudig; voor claritromycine werd een 14-voudige verhoging van de AUC voorspeld. Als het voordeel opweegt tegen het risico en een sterke remmer moet worden gebruikt, wordt ibrutinib verlaagd tot 140 mg voor de duur van het gebruik of tijdelijk onderbroken (7 dagen of minder), met nauwlettende controle op toxiciteit.
• Matige CYP3A4-remmers (fluconazol, erytromycine, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodaron, dronedaron): erytromycine verhoogde de piekconcentratie 3,4-voudig en de AUC 3,0-voudig. De dosis ibrutinib wordt verlaagd tot 280 mg voor de duur van het gebruik.
• Zwakke CYP3A4-remmers (azitromycine, fluvoxamine): de AUC zal naar verwachting minder dan 2-voudig toenemen. Dosisaanpassing is niet nodig, maar de patiënt wordt gecontroleerd op toxiciteit.
• CYP3A4-inductoren: rifampicine verlaagde de piekconcentratie van ibrutinib met 92% en de AUC met 90%. Sterke of matige inductoren (bijvoorbeeld carbamazepine, rifampicine, fenytoïne) moeten worden vermeden; als er toch een moet worden gebruikt, wordt de patiënt nauwlettend gecontroleerd op gebrek aan werkzaamheid. Zwakke inductoren kunnen met controle worden gebruikt. Sint-janskruid is gecontra-indiceerd.
• Grapefruit en Sevilla-sinaasappels: grapefruitsap verhoogde de piekconcentratie van ibrutinib ongeveer 4-voudig en de AUC ongeveer 2-voudig. Beide moeten worden vermeden.
• Maagzuurverlagende geneesmiddelen: omeprazol verlaagde de piekconcentratie bij nuchtere gezonde vrijwilligers, maar er is geen bewijs van klinische relevantie en protonpompremmers werden in de pivotale studies zonder beperking gebruikt.
• Anticoagulantia en trombocytenaggregatieremmers: ze verhogen het risico op ernstige bloedingen, meer nog bij anticoagulantia. Warfarine en andere vitamine K-antagonisten mogen niet samen met ibrutinib worden gegeven. Visolie- en vitamine E-supplementen moeten worden vermeden.
• P-gp- en BCRP-substraten: ibrutinib remt P-gp en BCRP in vitro. Orale substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals digoxine of methotrexaat, moeten ten minste 6 uur vóór of na ibrutinib worden ingenomen. Ibrutinib kan ook de blootstelling verhogen aan geneesmiddelen die in de lever BCRP-gemedieerde efflux ondergaan, zoals rosuvastatine.
• Venetoclax: in CLL-studies was de blootstelling aan venetoclax ongeveer 1,8-voudig hoger (AUC) met ibrutinib dan met venetoclax alleen.
• Geen klinisch relevant effect: ibrutinib veranderde de farmacokinetiek van orale anticonceptiva (ethinylestradiol en levonorgestrel) of van probesubstraten van CYP3A4 en CYP2B6 niet in betekenisvolle mate.

De behandeling moet worden gestart en begeleid door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. De capsules of filmomhulde tabletten worden heel doorgeslikt met een glas water, eenmaal daags op ongeveer hetzelfde tijdstip. Capsules mogen niet worden geopend, gebroken of gekauwd, en tabletten mogen niet worden gebroken of gekauwd. Ibrutinib mag niet worden ingenomen met grapefruitsap of Sevilla-sinaasappels. Wanneer het op dezelfde dag als een anti-CD20-antilichaam wordt gegeven, wordt ibrutinib als eerste ingenomen.

Aanbevolen dosis

De filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in sterktes van 140 mg, 280 mg, 420 mg en 560 mg, die elk doseringsniveau op deze pagina dekken, en de doses in milligram zijn dezelfde als voor de capsules. Het aantal capsules tussen haakjes geldt alleen voor de capsules.

• Niet eerder behandeld mantelcellymfoom: 560 mg (vier capsules) eenmaal daags. Deel I bestaat uit zes cycli van 21 dagen: ibrutinib wordt ingenomen op dag 1–19 van cyclus 1, 3 en 5 samen met R-CHOP, terwijl cyclus 2, 4 en 6 R-DHAP (of R-DHAOx) zonder ibrutinib bevatten. In deel II wordt ibrutinib 24 maanden lang dagelijks ingenomen, te beginnen na herstel van het perifere bloedbeeld; rituximab kan worden toegevoegd volgens nationale behandelrichtlijnen. De doses van de combinatiegeneesmiddelen staan in hun eigen SmPC’s.
• Recidiverend of refractair mantelcellymfoom: 560 mg (vier capsules) eenmaal daags als monotherapie, tot ziekteprogressie of tot de patiënt het niet meer verdraagt.
• CLL en macroglobulinemie van Waldenström: 420 mg (drie capsules) eenmaal daags, als monotherapie of in combinatie, tot ziekteprogressie of tot de patiënt het niet meer verdraagt.
• CLL met venetoclax: ibrutinib alleen gedurende 3 cycli (1 cyclus is 28 dagen), gevolgd door 12 cycli ibrutinib plus venetoclax; zie de SmPC van venetoclax voor de dosering ervan.

Dosisaanpassingen

Ibrutinib wordt onderbroken bij elk nieuw of verergerend hartfalen van graad 2, hartritmestoornis van graad 3, niet-hematologische toxiciteit van graad 3 of hoger, neutropenie van graad 3 of hoger met infectie of koorts, of hematologische toxiciteit van graad 4. Zodra de toxiciteit is verdwenen tot graad 1 of de uitgangswaarde, wordt ibrutinib hervat met de hieronder aangegeven dosis.

• Niet-cardiale voorvallen (niet-hematologische toxiciteit van graad 3 of 4, neutropenie van graad 3 of 4 met infectie of koorts, hematologische toxiciteit van graad 4): eerste optreden, hervatten met 560 mg per dag (MCL) of 420 mg per dag (CLL/WM); tweede, 420 mg (MCL) of 280 mg (CLL/WM); derde, 280 mg (MCL) of 140 mg (CLL/WM); vierde, ibrutinib stoppen. Bij hervatting kan na een voordeel-risicobeoordeling dezelfde of een lagere dosis worden gekozen, en als de toxiciteit terugkeert, wordt de dagelijkse dosis met 140 mg verlaagd.
• Hartfalen van graad 2: eerste optreden, hervatten met 420 mg (MCL) of 280 mg (CLL/WM); tweede, 280 mg (MCL) of 140 mg (CLL/WM); derde, ibrutinib stoppen.
• Hartritmestoornis van graad 3: eerste optreden, hervatten met 420 mg (MCL) of 280 mg (CLL/WM) na beoordeling van de voordeel-risicoverhouding; tweede, ibrutinib stoppen.
• Hartfalen van graad 3 of 4, of hartritmestoornis van graad 4: ibrutinib stoppen.
• Matige CYP3A4-remmers: verlagen tot 280 mg eenmaal daags (twee capsules).
• Sterke CYP3A4-remmers: verlagen tot 140 mg eenmaal daags (één capsule) of tot 7 dagen onderbreken.

Speciale patiëntgroepen

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen specifieke dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis (creatinineklaring boven 30 ml/min); de hydratatie wordt op peil gehouden en het serumcreatinine periodiek gecontroleerd. Bij ernstige stoornis (onder 30 ml/min) wordt ibrutinib alleen gegeven als het voordeel opweegt tegen het risico, met nauwlettende controle op toxiciteit. Er zijn geen gegevens bij ernstige stoornis of dialyse.
• Leverfunctiestoornis: lichte stoornis (Child-Pugh A), 280 mg per dag (twee capsules); matige stoornis (Child-Pugh B), 140 mg per dag (één capsule). Patiënten worden gecontroleerd op tekenen van toxiciteit. Ibrutinib wordt niet aanbevolen bij ernstige stoornis (Child-Pugh C).
• Ernstige hartaandoening: patiënten met ernstige hart- en vaatziekten werden uitgesloten van de klinische studies.
• Kinderen en adolescenten: ibrutinib wordt niet aanbevolen van 0 tot 18 jaar omdat de werkzaamheid niet is vastgesteld.

Gemiste dosis

Een gemiste dosis kan zo snel mogelijk op dezelfde dag worden ingenomen, waarna de volgende dag het normale schema wordt hervat. Er worden geen extra capsules of tabletten ingenomen om een gemiste dosis te compenseren.

Bloedingsgerelateerde voorvallen

Bloedingen zijn gemeld met en zonder trombocytopenie. Ze omvatten lichte voorvallen (blauwe plekken, neusbloedingen, petechiën) en ernstige voorvallen, sommige fataal, zoals maag-darmbloedingen, intracraniële bloedingen en bloed in de urine. Warfarine en andere vitamine K-antagonisten mogen niet samen met ibrutinib worden gegeven. Anticoagulantia en trombocytenaggregatieremmers verhogen het risico op ernstige bloedingen (hoger bij anticoagulantia), dus hun voordeel en risico moeten worden afgewogen en patiënten worden gecontroleerd op bloedingen. Visolie- en vitamine E-preparaten moeten worden vermeden. Ibrutinib moet, afhankelijk van het type operatie en het bloedingsrisico, ten minste 3 tot 7 dagen voor en na een operatie worden onderbroken. Patiënten met een aangeboren bloedingsstoornis zijn niet onderzocht.

Leukostase

Leukostase is gemeld. Een hoog aantal circulerende lymfocyten (boven 400.000/µl) kan het risico verhogen. Tijdelijke onderbreking van ibrutinib moet worden overwogen; patiënten worden nauwlettend gecontroleerd en krijgen ondersteunende zorg zoals hydratatie of cytoreductie, indien geïndiceerd.

Miltruptuur

Miltruptuur is gemeld nadat ibrutinib was gestopt. De ziektestatus en de miltgrootte moeten worden gecontroleerd wanneer de behandeling wordt onderbroken of beëindigd, en een patiënt met pijn in de linkerbovenbuik of in de top van de schouder moet worden onderzocht op miltruptuur.

Infecties

Er zijn infecties opgetreden, waaronder sepsis, neutropene sepsis en bacteriële, virale of schimmelinfecties, sommige met ziekenhuisopname of overlijden tot gevolg; de meeste patiënten met fatale infecties hadden ook neutropenie. Patiënten worden gecontroleerd op koorts, afwijkende leverwaarden, neutropenie en infectie, en profylaxe volgens de standaardzorg moet worden overwogen bij patiënten met een hoger risico op opportunistische infecties. Invasieve schimmelinfecties (aspergillose, cryptokokkose, Pneumocystis jirovecii-infectie), sommige fataal, zijn gemeld. Gevallen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), waaronder fatale gevallen, zijn gemeld in de context van eerdere of gelijktijdige immunosuppressieve therapie. PML moet worden overwogen bij patiënten met nieuwe of verergerende neurologische, cognitieve of gedragsmatige tekenen of symptomen, en de behandeling wordt opgeschort totdat het is uitgesloten.

Hepatische voorvallen

Hepatotoxiciteit, hepatitis B-reactivering en hepatitis E (die chronisch kan zijn) zijn opgetreden, evenals leverfalen, waaronder fatale voorvallen. De leverfunctie en de status van virale hepatitis worden beoordeeld vóór de start, en leverwaarden worden tijdens de behandeling periodiek gecontroleerd.

Cytopenieën

Neutropenie, trombocytopenie en anemie van graad 3 of 4 zijn tijdens de behandeling gemeld. Het volledige bloedbeeld wordt maandelijks gecontroleerd.

Interstitiële longziekte

Interstitiële longziekte is gemeld. Patiënten worden gecontroleerd op pulmonale symptomen; als deze zich ontwikkelen, wordt ibrutinib onderbroken en de aandoening behandeld, en worden het voordeel en het risico van voortzetting opnieuw overwogen als de symptomen aanhouden.

Hartritmestoornissen en hartfalen

Fatale en ernstige hartritmestoornissen en hartfalen zijn opgetreden. Hoge leeftijd, een ECOG-performancestatus van 2 of meer, en cardiale comorbiditeit kunnen het risico vergroten. Atriumfibrilleren, atriumflutter, ventriculaire tachyaritmie en hartfalen zijn gemeld, met name bij acute infecties of cardiale risicofactoren zoals hypertensie, diabetes mellitus en een voorgeschiedenis van aritmie. De cardiale voorgeschiedenis en functie worden vóór de start beoordeeld, en patiënten worden gecontroleerd op klinische verslechtering. Bij patiënten met relevante risicofactoren moeten het voordeel en het risico zorgvuldig worden beoordeeld en kan een alternatieve behandeling worden overwogen. Als tekenen of symptomen van ventriculaire tachyaritmie optreden, wordt ibrutinib tijdelijk gestopt en worden het voordeel en het risico opnieuw beoordeeld. Bij patiënten met bestaand atriumfibrilleren waarvoor anticoagulatie nodig is, moeten alternatieven voor ibrutinib worden overwogen; als atriumfibrilleren zich tijdens de behandeling ontwikkelt, moet het risico op trombo-embolische ziekte grondig worden beoordeeld.

Cerebrovasculaire accidenten

Cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval en ischemische beroerte, waaronder fatale gevallen, zijn opgetreden, met of zonder atriumfibrilleren of hypertensie. Waar de latentietijd werd gemeld, was het begin in 78% van de gevallen meer dan 1 maand na de start en in 44% meer dan 6 maanden, zodat regelmatige controle nodig is.

Tumorlysesyndroom

Tumorlysesyndroom is gemeld. Patiënten met een hoge tumorlast vóór de behandeling lopen risico en worden nauwlettend gecontroleerd.

Niet-melanoom huidkanker

Niet-melanoom huidkanker werd in gepoolde fase 3-studies vaker gemeld met ibrutinib dan met de vergelijkingsmiddelen. Patiënten worden gecontroleerd op het optreden ervan.

Hypertensie

Hypertensie is opgetreden. De bloeddruk wordt regelmatig gecontroleerd, en tijdens de behandeling wordt zo nodig een bloeddrukverlagend geneesmiddel gestart of aangepast.

Hemofagocytaire lymfohistiocytose

Gevallen van hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH), waaronder fatale gevallen, zijn gemeld. Het is een levensbedreigend syndroom van overmatige immuunactivatie, met koorts, vergrote lever en milt, hoge triglyceriden, hoog ferritine en lage bloedwaarden. Patiënten moeten de symptomen kennen, en iedereen met vroege tekenen heeft onmiddellijk onderzoek nodig.

Geneesmiddelen die een interactie veroorzaken

Sterke CYP3A4-remmers en sterke of matige CYP3A4-inductoren moeten zo mogelijk worden vermeden en alleen samen met ibrutinib worden gebruikt als het voordeel duidelijk opweegt tegen het risico, met controle op toxiciteit of gebrek aan werkzaamheid.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het gebruik van ibrutinib en gedurende 3 maanden na het stoppen.
• Zwangerschap: ibrutinib kan op basis van bevindingen bij dieren schade aan de foetus veroorzaken en mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Vrouwen moeten voorkomen zwanger te worden tijdens het gebruik en tot 3 maanden daarna.
• Borstvoeding: het is niet bekend of ibrutinib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen, en een risico voor het borstgevoede kind kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: er werden geen effecten op de vruchtbaarheid of voortplanting gezien bij mannelijke of vrouwelijke ratten tot de hoogste geteste dosis (100 mg/kg/dag, humaan equivalent 16 mg/kg/dag). Er zijn geen gegevens bij mensen.

Natrium

Elke capsule bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat ze in wezen natriumvrij is.

Invloed op de rijvaardigheid

Ibrutinib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid, duizeligheid en asthenie zijn gemeld bij sommige patiënten en moeten in aanmerking worden genomen bij het beoordelen van het vermogen van een patiënt om te rijden of machines te bedienen.

Imbruvica capsules en filmomhulde tabletten vereisen geen speciale bewaarcondities. De capsules worden geleverd in HDPE-flessen met een kindveilige polypropyleen sluiting; elke doos bevat één fles met 90 of 120 harde capsules, en mogelijk worden niet alle verpakkingsgroottes in de handel gebracht. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar voor zowel de capsules als de filmomhulde tabletten. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking staat vermeld.

Uitsluitend op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift: de behandeling wordt gestart en begeleid door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Ibrutinib wordt thuis ingenomen als capsule of tablet en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.