Ібрутиніб

Ібрутиніб — потужний низькомолекулярний інгібітор тирозинкінази Брутона (BTK), представника родини кіназ Tec. BTK — важлива сигнальна молекула шляхів В-клітинного антигенного рецептора (BCR) та рецепторів цитокінів. Шлях BCR бере участь у патогенезі кількох В-клітинних злоякісних новоутворень, зокрема мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), дифузної В-великоклітинної лімфоми, фолікулярної лімфоми та хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ).

Механізм дії

• Ковалентне зв’язування: ібрутиніб утворює ковалентний зв’язок із залишком цистеїну (Cys-481) в активному центрі BTK. Це забезпечує стійке пригнічення ферменту та запобігає фосфорилюванню нижчестоящих субстратів, таких як PLC-γ.
• Передача сигналу в В-клітинах: передача сигналу через поверхневі рецептори В-клітин активує шляхи, необхідні для переміщення (трафіку), хемотаксису та адгезії В-клітин. Доклінічні дослідження показали, що ібрутиніб ефективно пригнічує проліферацію та виживання злоякісних В-клітин in vivo, а також міграцію клітин і адгезію до субстрату in vitro.
• Комбінація з венетоклаксом: у доклінічних пухлинних моделях ібрутиніб із венетоклаксом посилював апоптоз і протипухлинну активність порівняно з кожним із препаратів окремо. Пригнічення BTK підвищує залежність клітин ХЛЛ від білка виживання BCL-2, який пригнічує венетоклакс.
• Лімфоцитоз: на початку лікування приблизно у трьох чвертей пацієнтів із ХЛЛ та приблизно в однієї третини пацієнтів із рецидивною або рефрактерною МКЛ виникає оборотне підвищення кількості лімфоцитів (збільшення на 50 % і більше від вихідного рівня та абсолютна кількість понад 5 000/мкл), часто зі зменшенням лімфатичних вузлів. Це фармакодинамічний ефект, і за відсутності інших клінічних ознак його не слід розцінювати як прогресування захворювання.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке; медіана часу до досягнення максимальної концентрації — від 1 до 2 годин. Абсолютна біодоступність натще становить лише 2,9 % і подвоюється під час прийому їжі; за прийому натще експозиція становила близько 60 % від такої за прийому з їжею. Експозиція зростає за доз до 840 мг, а AUC у рівноважному стані за дози 560 мг становить 953 ± 705 нг·год/мл. Розчинність знижується за вищого pH; омепразол знижував максимальну концентрацію в добровольців натще, однак у ключових дослідженнях лікарські засоби, що підвищують pH шлункового соку, застосовували без обмежень.
• Розподіл: оборотне зв’язування з білками плазми крові людини in vitro становить 97,3 %, а уявний об’єм розподілу в рівноважному стані — близько 10 000 л.
• Метаболізм: переважно за участі CYP3A4 з утворенням дигідродіольного метаболіту, інгібувальна активність якого щодо BTK приблизно в 15 разів нижча, ніж у ібрутинібу. CYP2D6 відіграє мінімальну роль.
• Виведення: уявний кліренс становить близько 1 000 л/год, період напіввиведення — від 4 до 13 годин. Після прийому радіоактивно міченої дози близько 90 % радіоактивності виділилося протягом 168 годин, 80 % — з калом і менше 10 % — із сечею. На частку незміненого ібрутинібу припадало близько 1 % радіоактивності калу і нічого — радіоактивності сечі.
• Особливі групи пацієнтів: вік, стать і маса тіла не мають значного впливу на кліренс; даних для оцінки впливу раси недостатньо. Нирковий кліренс мінімальний, проте даних при тяжкій нирковій недостатності та діалізі немає. При печінковій недостатності експозиція (AUClast) у середньому зростала в 2,7 раза при легкій (клас A за Чайлд-П’ю), у 8,2 раза при помірній (клас B за Чайлд-П’ю) і в 9,8 раза при тяжкій (клас C за Чайлд-П’ю) формі.

Ібрутиніб показаний дорослим для лікування:

Мантійноклітинна лімфома (МКЛ)

• Раніше нелікована МКЛ: у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином і преднізолоном (R-CHOP), що чергується з R-DHAP (або R-DHAOx) без ібрутинібу, з подальшою монотерапією ібрутинібом, у пацієнтів, придатних для аутологічної трансплантації стовбурових клітин (ауто-ТСК).
• Рецидивна або рефрактерна МКЛ: у монотерапії.

Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ)

• Раніше нелікований ХЛЛ: у монотерапії або в комбінації з ритуксимабом, обінутузумабом чи венетоклаксом.
• ХЛЛ після щонайменше однієї попередньої терапії: у монотерапії або в комбінації з бендамустином і ритуксимабом (BR).

Макроглобулінемія Вальденстрема (МВ)

• МВ: у монотерапії у пацієнтів, які отримували щонайменше одну попередню терапію, або як терапія першої лінії у пацієнтів, яким хіміоімунотерапія не підходить.
• МВ з ритуксимабом: у комбінації з ритуксимабом.

• Гіперчутливість до ібрутинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Застосування препаратів, що містять звіробій.

Найчастішими небажаними реакціями (20 % і більше) були діарея, нейтропенія, скелетно-м’язовий біль, кровотечі (наприклад, синці), висип, нудота, тромбоцитопенія, артралгія та інфекція верхніх дихальних шляхів. Найчастішими реакціями 3-го або 4-го ступеня (5 % і більше) були нейтропенія, лімфоцитоз, тромбоцитопенія, артеріальна гіпертензія та пневмонія. Наведені нижче частоти отримано за об’єднаними даними 1 981 пацієнта з В-клітинними злоякісними новоутвореннями в чотирьох дослідженнях фази 2 і восьми рандомізованих дослідженнях фази 3, а також за досвідом післяреєстраційного застосування; медіана тривалості лікування становила 14,7 місяця. В об’єднаній таблиці діарея виникала у 47 % пацієнтів, нейтропенія — у 39 %, скелетно-м’язовий біль — у 36 %, кровотечі — у 35 % і висип — у 34 %. Пацієнти з раніше нелікованою МКЛ у дослідженні TRIANGLE (265 отримували ібрутиніб, медіана лікування 28,5 місяця) описані в SmPC окремо.

Дуже часті (≥1/10): пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, інфекція шкіри; нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфоцитоз; запаморочення, головний біль; кровотечі, синці, артеріальна гіпертензія; діарея, блювання, стоматит, нудота, закреп, диспепсія; висип; артралгія, м’язові спазми, скелетно-м’язовий біль; гарячка, периферичні набряки; підвищення рівня креатиніну в крові.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис, інфекція сечовивідних шляхів, синусит; немеланомний рак шкіри (зокрема базальноклітинна та плоскоклітинна карцинома); фебрильна нейтропенія, лейкоцитоз; інтерстиціальне захворювання легень; гіперурикемія; периферична нейропатія; нечіткість зору; серцева недостатність, фібриляція передсердь; носова кровотеча, петехії; кропив’янка, еритема, оніхоклазія (ламкість нігтів); гостре ураження нирок.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): криптококова, пневмоцистна та аспергильозна інфекції; реактивація гепатиту B; синдром лізису пухлини; гостре порушення мозкового кровообігу, транзиторна ішемічна атака, ішемічний інсульт; крововилив в око, увеїт; шлуночкова тахіаритмія, зупинка серця; субдуральна гематома; печінкова недостатність; ангіоневротичний набряк, панікуліт, нейтрофільний дерматоз, піогенна гранульома, шкірний васкуліт.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром лейкостазу, синдром Стівенса — Джонсона.

Про випадки з летальним наслідком повідомлялося при пневмонії, сепсисі, пневмоцистній інфекції, реактивації гепатиту B, інтерстиціальному захворюванні легень, кровотечі, серцевій недостатності, шлуночковій тахіаритмії, гострому порушенні мозкового кровообігу та ішемічному інсульті, субдуральній гематомі, печінковій недостатності та гострому ураженні нирок. Тяжкі кровотечі, інфекції, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, порушення серцевого ритму та цереброваскулярні події описані в розділі «Особливі застереження».

Ібрутиніб метаболізується переважно CYP3A4, тому сильні та помірні інгібітори підвищують його експозицію, а індуктори знижують її.

• Сильні інгібітори CYP3A4 (кетоконазол, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, кларитроміцин, телітроміцин, ітраконазол, нефазодон, кобіцистат, вориконазол, посаконазол): слід уникати. Кетоконазол підвищував максимальну концентрацію ібрутинібу в 29 разів, а AUC — у 24 рази; вориконазол — у 6,7 і 5,7 раза відповідно; для кларитроміцину прогнозувалося підвищення AUC у 14 разів. Якщо користь перевищує ризик і необхідно застосувати сильний інгібітор, дозу ібрутинібу знижують до 140 мг на час застосування або тимчасово призупиняють прийом (на 7 днів і менше) за ретельного спостереження щодо токсичності.
• Помірні інгібітори CYP3A4 (флуконазол, еритроміцин, ампренавір, апрепітант, атазанавір, ципрофлоксацин, кризотиніб, дилтіазем, фосампренавір, іматиніб, верапаміл, аміодарон, дронедарон): еритроміцин підвищував максимальну концентрацію в 3,4 раза, а AUC — у 3,0 раза. Дозу ібрутинібу знижують до 280 мг на час застосування.
• Слабкі інгібітори CYP3A4 (азитроміцин, флувоксамін): прогнозується підвищення AUC менш ніж у 2 рази. Корекції дози не потрібно, але за пацієнтом спостерігають щодо токсичності.
• Індуктори CYP3A4: рифампіцин знижував максимальну концентрацію ібрутинібу на 92 %, а AUC — на 90 %. Сильних або помірних індукторів (наприклад, карбамазепіну, рифампіцину, фенітоїну) слід уникати; якщо необхідно застосувати такий препарат, за пацієнтом ретельно спостерігають щодо недостатньої ефективності. Слабкі індуктори можна застосовувати під наглядом. Звіробій протипоказаний.
• Грейпфрут і севільські апельсини: грейпфрутовий сік підвищував максимальну концентрацію ібрутинібу приблизно в 4 рази, а AUC — приблизно у 2 рази. Їх слід уникати.
• Лікарські засоби, що знижують кислотність шлункового соку: омепразол знижував максимальну концентрацію у здорових добровольців натще, проте даних про клінічну значущість немає, а інгібітори протонної помпи застосовувалися в ключових дослідженнях без обмежень.
• Антикоагулянти та антиагреганти: підвищують ризик тяжких кровотеч, більшою мірою антикоагулянти. Варфарин та інші антагоністи вітаміну K не слід призначати разом з ібрутинібом. Добавок з риб’ячим жиром і вітаміном E слід уникати.
• Субстрати P-gp та BCRP: ібрутиніб пригнічує P-gp та BCRP in vitro. Пероральні субстрати з вузьким терапевтичним діапазоном, такі як дигоксин або метотрексат, слід приймати щонайменше за 6 годин до або після ібрутинібу. Ібрутиніб може також підвищувати експозицію лікарських засобів, що зазнають BCRP-опосередкованого виведення в печінці, таких як розувастатин.
• Венетоклакс: у дослідженнях при ХЛЛ експозиція венетоклаксу (AUC) була приблизно в 1,8 раза вищою при застосуванні з ібрутинібом, ніж при застосуванні самого венетоклаксу.
• Відсутність клінічно значущого впливу: ібрутиніб суттєво не змінював фармакокінетику пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу) або маркерних субстратів CYP3A4 і CYP2B6.

Лікування має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Капсули або таблетки, вкриті плівковою оболонкою, ковтають цілими, запиваючи склянкою води, один раз на добу приблизно в той самий час. Капсули не можна розкривати, ламати чи розжовувати, а таблетки не можна ламати чи розжовувати. Ібрутиніб не можна приймати з грейпфрутовим соком або севільськими апельсинами. Якщо його призначають в один день з антитілом до CD20, ібрутиніб приймають першим.

Рекомендована доза

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, випускаються в дозуваннях 140 мг, 280 мг, 420 мг і 560 мг, які охоплюють усі рівні доз, зазначені на цій сторінці, причому дози в міліграмах такі самі, як для капсул. Кількість капсул у дужках стосується лише капсул.

• Раніше нелікована мантійноклітинна лімфома: 560 мг (чотири капсули) один раз на добу. Частина I складається з шести 21-денних циклів: ібрутиніб приймають у дні 1–19 циклів 1, 3 і 5 разом з R-CHOP, тоді як цикли 2, 4 і 6 містять R-DHAP (або R-DHAOx) без ібрутинібу. У частині II ібрутиніб приймають щодня протягом 24 місяців, починаючи після відновлення показників периферичної крові; ритуксимаб можна додати відповідно до національних рекомендацій щодо лікування. Дози препаратів комбінації наведено в їхніх власних SmPC.
• Рецидивна або рефрактерна мантійноклітинна лімфома: 560 мг (чотири капсули) один раз на добу в монотерапії до прогресування захворювання або доки пацієнт не перестане переносити лікування.
• ХЛЛ і макроглобулінемія Вальденстрема: 420 мг (три капсули) один раз на добу, у монотерапії або в комбінації, до прогресування захворювання або доки пацієнт не перестане переносити лікування.
• ХЛЛ з венетоклаксом: ібрутиніб окремо протягом 3 циклів (1 цикл — 28 днів), потім 12 циклів ібрутинібу в поєднанні з венетоклаксом; дозування венетоклаксу див. у SmPC венетоклаксу.

Корекція дози

Прийом ібрутинібу призупиняють у разі будь-якої нової або такої, що посилюється, серцевої недостатності 2-го ступеня, порушення серцевого ритму 3-го ступеня, негематологічної токсичності 3-го ступеня і вище, нейтропенії 3-го ступеня і вище з інфекцією або гарячкою, а також гематологічної токсичності 4-го ступеня. Після того як токсичність знизиться до 1-го ступеня або вихідного рівня, прийом ібрутинібу відновлюють у дозі, зазначеній нижче.

• Некардіальні події (негематологічна токсичність 3-го або 4-го ступеня, нейтропенія 3-го або 4-го ступеня з інфекцією чи гарячкою, гематологічна токсичність 4-го ступеня): перше виникнення — відновити прийом у дозі 560 мг на добу (МКЛ) або 420 мг на добу (ХЛЛ/МВ); друге — 420 мг (МКЛ) або 280 мг (ХЛЛ/МВ); третє — 280 мг (МКЛ) або 140 мг (ХЛЛ/МВ); четверте — припинити прийом ібрутинібу. Під час відновлення прийому після оцінки співвідношення користі та ризику можна обрати ту саму або нижчу дозу, а в разі повторення токсичності добову дозу знижують на 140 мг.
• Серцева недостатність 2-го ступеня: перше виникнення — відновити прийом у дозі 420 мг (МКЛ) або 280 мг (ХЛЛ/МВ); друге — 280 мг (МКЛ) або 140 мг (ХЛЛ/МВ); третє — припинити прийом ібрутинібу.
• Порушення серцевого ритму 3-го ступеня: перше виникнення — відновити прийом у дозі 420 мг (МКЛ) або 280 мг (ХЛЛ/МВ) після оцінки співвідношення користі та ризику; друге — припинити прийом ібрутинібу.
• Серцева недостатність 3-го або 4-го ступеня чи порушення серцевого ритму 4-го ступеня: припинити прийом ібрутинібу.
• Помірні інгібітори CYP3A4: знизити дозу до 280 мг один раз на добу (дві капсули).
• Сильні інгібітори CYP3A4: знизити дозу до 140 мг один раз на добу (одна капсула) або призупинити прийом на строк до 7 днів.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти (65 років і старші): специфічної корекції дози не потрібно.
• Ниркова недостатність: корекції не потрібно при легкому або помірному ступені (кліренс креатиніну понад 30 мл/хв); підтримують гідратацію та періодично контролюють креатинін сироватки. При тяжкій нирковій недостатності (нижче 30 мл/хв) ібрутиніб призначають лише в тому разі, якщо користь перевищує ризик, за ретельного спостереження щодо токсичності. Даних при тяжкій нирковій недостатності та діалізі немає.
• Печінкова недостатність: легкий ступінь (клас A за Чайлд-П’ю) — 280 мг на добу (дві капсули); помірний ступінь (клас B за Чайлд-П’ю) — 140 мг на добу (одна капсула). За пацієнтами спостерігають щодо ознак токсичності. При тяжкому ступені (клас C за Чайлд-П’ю) ібрутиніб не рекомендований.
• Тяжкі захворювання серця: пацієнтів із тяжкими серцево-судинними захворюваннями було виключено з клінічних досліджень.
• Діти та підлітки: ібрутиніб не рекомендований у віці від 0 до 18 років, оскільки ефективність не встановлена.

Пропущена доза

Пропущену дозу можна прийняти якомога швидше в той самий день, а наступного дня повернутися до звичайного графіка. Додаткові капсули чи таблетки для відшкодування пропущеної дози не приймають.

Події, пов’язані з кровотечею

Кровотечі реєструвалися як за наявності тромбоцитопенії, так і без неї. До них належать незначні події (синці, носові кровотечі, петехії) та тяжкі події, деякі з летальним наслідком, такі як шлунково-кишкова кровотеча, внутрішньочерепний крововилив і кров у сечі. Варфарин та інші антагоністи вітаміну K не слід призначати разом з ібрутинібом. Антикоагулянти та антиагреганти підвищують ризик тяжких кровотеч (вищий при застосуванні антикоагулянтів), тому слід оцінити їхню користь і ризик та спостерігати за пацієнтами щодо кровотеч. Препаратів з риб’ячим жиром і вітаміном E слід уникати. Прийом ібрутинібу слід призупинити щонайменше на 3–7 днів до та після операції залежно від виду операції та ризику кровотечі. Пацієнти з вродженим порушенням згортання крові не вивчалися.

Лейкостаз

Повідомлялося про лейкостаз. Велика кількість циркулюючих лімфоцитів (понад 400 000/мкл) може підвищувати ризик. Слід розглянути можливість тимчасового призупинення прийому ібрутинібу; за пацієнтами ретельно спостерігають і за потреби проводять підтримувальну терапію, наприклад гідратацію або циторедукцію.

Розрив селезінки

Про розрив селезінки повідомлялося після припинення прийому ібрутинібу. Слід контролювати стан захворювання та розмір селезінки при перериванні або завершенні лікування, а пацієнта з болем у лівій верхній частині живота або в ділянці кінчика плеча слід обстежити щодо розриву селезінки.

Інфекції

Виникали інфекції, зокрема сепсис, нейтропенічний сепсис і бактеріальні, вірусні або грибкові інфекції, деякі з яких призвели до госпіталізації або смерті; у більшості пацієнтів зі смертельними інфекціями також була нейтропенія. За пацієнтами спостерігають щодо гарячки, відхилень печінкових показників, нейтропенії та інфекцій, а у пацієнтів із підвищеним ризиком опортуністичних інфекцій слід розглянути профілактику відповідно до стандарту медичної допомоги. Повідомлялося про інвазивні грибкові інфекції (аспергільоз, криптококоз, інфекція Pneumocystis jirovecii), деякі з летальним наслідком. Випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), зокрема зі смертельним наслідком, реєструвалися на тлі попередньої або супутньої імуносупресивної терапії. Про ПМЛ слід подумати у пацієнтів з новими або такими, що посилюються, неврологічними, когнітивними чи поведінковими ознаками або симптомами, а лікування призупиняють доти, доки її не буде виключено.

Порушення з боку печінки

Виникали гепатотоксичність, реактивація гепатиту B і гепатит E (який може бути хронічним), а також печінкова недостатність, зокрема випадки з летальним наслідком. Функцію печінки та статус щодо вірусних гепатитів оцінюють до початку лікування, а печінкові показники періодично контролюють під час лікування.

Цитопенії

Під час лікування повідомлялося про нейтропенію, тромбоцитопенію та анемію 3-го або 4-го ступеня. Загальний аналіз крові контролюють щомісяця.

Інтерстиціальне захворювання легень

Повідомлялося про інтерстиціальне захворювання легень. За пацієнтами спостерігають щодо легеневих симптомів; у разі їх появи прийом ібрутинібу переривають і лікують стан, а якщо симптоми зберігаються, користь і ризик продовження лікування переглядають.

Порушення серцевого ритму та серцева недостатність

Виникали смертельні та серйозні порушення серцевого ритму і серцева недостатність. Ризик можуть підвищувати літній вік, функціональний статус за шкалою ECOG 2 і більше та супутні захворювання серця. Повідомлялося про фібриляцію передсердь, тріпотіння передсердь, шлуночкову тахіаритмію та серцеву недостатність, особливо на тлі гострих інфекцій або кардіальних факторів ризику, таких як артеріальна гіпертензія, цукровий діабет і порушення ритму в анамнезі. Анамнез і функцію серця оцінюють до початку лікування, а за пацієнтами спостерігають щодо клінічного погіршення. У пацієнтів зі значущими факторами ризику слід ретельно оцінити користь і ризик, і може бути розглянуто альтернативне лікування. У разі появи ознак або симптомів шлуночкової тахіаритмії прийом ібрутинібу тимчасово припиняють, а користь і ризик переглядають. У пацієнтів із наявною фібриляцією передсердь, що потребує антикоагуляції, слід розглянути альтернативи ібрутинібу; якщо фібриляція передсердь розвивається на тлі лікування, слід ретельно оцінити ризик тромбоемболічних захворювань.

Порушення мозкового кровообігу

Виникали гострі порушення мозкового кровообігу, транзиторні ішемічні атаки та ішемічні інсульти, зокрема зі смертельним наслідком, як за наявності фібриляції передсердь або артеріальної гіпертензії, так і без них. У випадках, коли було вказано латентний період, початок припадав на строк понад 1 місяць після початку лікування у 78 % випадків і понад 6 місяців — у 44 %, тому необхідне регулярне спостереження.

Синдром лізису пухлини

Повідомлялося про синдром лізису пухлини. Пацієнти з високим пухлинним навантаженням до початку лікування належать до групи ризику, і за ними ретельно спостерігають.

Немеланомний рак шкіри

Немеланомний рак шкіри реєструвався частіше при застосуванні ібрутинібу, ніж препаратів порівняння, в об’єднаних дослідженнях фази 3. За пацієнтами спостерігають щодо його появи.

Артеріальна гіпертензія

Виникала артеріальна гіпертензія. Артеріальний тиск перевіряють регулярно, а антигіпертензивний препарат за потреби починають або коригують під час лікування.

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз

Повідомлялося про випадки гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу (ГЛГ), зокрема зі смертельним наслідком. Це небезпечний для життя синдром надмірної активації імунної системи з гарячкою, збільшенням печінки та селезінки, високим рівнем тригліцеридів, високим рівнем феритину та низькими показниками крові. Пацієнти повинні знати симптоми, а будь-якій людині з ранніми ознаками потрібне негайне обстеження.

Лікарські засоби, що взаємодіють

Сильних інгібіторів CYP3A4 та сильних або помірних індукторів CYP3A4 слід за можливості уникати й застосовувати їх разом з ібрутинібом лише тоді, коли користь явно перевищує ризик, за спостереження щодо токсичності або недостатньої ефективності.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні використовувати високоефективну контрацепцію під час прийому ібрутинібу та протягом 3 місяців після його припинення.
• Вагітність: за даними досліджень на тваринах, ібрутиніб може завдати шкоди плоду, і його не слід застосовувати під час вагітності. Даних щодо застосування у вагітних жінок немає. Жінкам слід уникати настання вагітності під час прийому препарату та до 3 місяців після нього.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникають ібрутиніб або його метаболіти в грудне молоко, і ризик для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, не можна виключити. Грудне вигодовування слід припинити на час лікування.
• Фертильність: впливу на фертильність або репродукцію у самців і самок щурів аж до найвищої випробуваної дози (100 мг/кг/добу, еквівалент для людини 16 мг/кг/добу) не спостерігалося. Даних у людини немає.

Натрій

Кожна капсула містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Ібрутиніб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. У деяких пацієнтів повідомлялося про втому, запаморочення та астенію, що слід враховувати при оцінці здатності пацієнта керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

Капсули та таблетки, вкриті плівковою оболонкою, Imbruvica не потребують особливих умов зберігання. Капсули постачаються у флаконах з HDPE із захищеною від відкривання дітьми поліпропіленовою кришкою; кожна картонна коробка містить один флакон з 90 або 120 твердими капсулами, і не всі розміри упаковок можуть перебувати в обігу. Зберігати в місцях, недоступних для дітей.

3 роки як для капсул, так і для таблеток, вкритих плівковою оболонкою. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Тільки за рецептом (Rx), з обмеженим призначенням лікаря: лікування розпочинає та контролює лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Ібрутиніб приймають удома у вигляді капсули або таблетки, тому його постачають пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом.