Kwas ibandronowy

Kwas ibandronowy jest bisfosfonianem, związkiem działającym swoiście na kość dzięki wysokiemu powinowactwu do minerału kostnego. Hamując aktywność osteoklastów, zmniejsza nadmierną resorpcję kości w chorobie nowotworowej, która nie jest równoważona przez tworzenie nowej tkanki kostnej, i w ten sposób zmniejsza powikłania szkieletowe oraz, w hiperkalcemii w przebiegu nowotworu, stężenie wapnia w surowicy.

Mechanizm działania

• Ukierunkowanie na kość: po przedostaniu się do krwiobiegu kwas ibandronowy szybko wiąże się z kością lub jest wydalany z moczem.
• Hamowanie osteoklastów: bisfosfoniany hamują aktywność osteoklastów, choć w SmPC zaznaczono, że dokładny mechanizm nie jest jasny. U zwierząt kwas ibandronowy zapobiegał niszczeniu kości wywołanemu utratą czynności gonad, retinoidami, nowotworami lub ekstraktami z nowotworów.
• Wychwyt przez osteoklasty i szlak mewalonianowy: bisfosfoniany uwalniają się z kości podczas resorpcji i są wychwytywane przez osteoklasty, gdzie zaburzają struktury pierścieniowe (podosomy) mocujące komórkę do kości, wskutek czego komórka się odłącza. Bisfosfoniany zawierające azot, takie jak kwas ibandronowy, hamują też enzymy szlaku mewalonianowego (syntazę difosforanu farnezylu), co blokuje prenylację małych białek wiążących GTP, takich jak Rap1, i może prowadzić do apoptozy.
• Hiperkalcemia w przebiegu nowotworu: zahamowanie wywołanego przez nowotwór niszczenia kości przejawia się zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy i wydalania wapnia z moczem.
• Mineralizacja kości: w dawkach znacznie przekraczających dawki skuteczne kwas ibandronowy nie wpływał na mineralizację.

Farmakokinetyka

• Podanie dożylne: po 2-godzinnej infuzji 2, 4 i 6 mg parametry farmakokinetyczne są proporcjonalne do dawki.
• Wchłanianie (doustnie): bardzo małe, z biodostępnością około 0,6%, dodatkowo zmniejszane przez pokarm oraz wapń i inne kationy wielowartościowe, stąd ścisłe zasady dotyczące przyjmowania na czczo.
• Dystrybucja: szybko wiąże się z kością lub jest wydalany z moczem. Pozorna końcowa objętość dystrybucji wynosi co najmniej 90 l, a szacuje się, że 40–50% krążącej dawki trafia do kości. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 87% przy stężeniach terapeutycznych, więc interakcje polegające na wypieraniu są mało prawdopodobne.
• Metabolizm: nie ma dowodów, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt lub ludzi. Nie hamuje głównych enzymów wątrobowych cytochromu P450 u człowieka.
• Eliminacja: pozorny końcowy okres półtrwania wynosi zazwyczaj 10–60 godzin, w zależności od dawki i metody oznaczania. Wczesne stężenia w osoczu szybko spadają, do 10% wartości maksymalnej w ciągu 3 godzin (dożylnie) lub 8 godzin (doustnie). Klirens całkowity jest mały (84–160 ml/min); klirens nerkowy, około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie, stanowi 50–60% klirensu całkowitego i zależy od klirensu kreatyniny. Nie stwierdzono kumulacji ogólnoustrojowej przy podawaniu dożylnym co 4 tygodnie przez 48 tygodni.
• Szczególne populacje: farmakokinetyka jest podobna u mężczyzn i kobiet, a nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic między Azjatami a osobami rasy kaukaskiej. W ciężkiej niewydolności nerek (średni klirens kreatyniny 21,2 ml/min) pole pod krzywą (AUC) skorygowane o dawkę było o 110% większe niż u zdrowych ochotników.

Bondronat koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (fiolki 2 mg i 6 mg), u dorosłych:

• Zapobieganie zdarzeniom kostnym (złamania patologiczne, powikłania kostne wymagające radioterapii lub zabiegu chirurgicznego) u pacjentów z rakiem piersi i przerzutami do kości.
• Leczenie hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór, z przerzutami lub bez przerzutów.

Bondronat tabletki powlekane 50 mg, u dorosłych:

• Zapobieganie zdarzeniom kostnym (złamania patologiczne, powikłania kostne wymagające radioterapii lub zabiegu chirurgicznego) u pacjentów z rakiem piersi i przerzutami do kości.

Osteoporoza: Bonviva tabletki powlekane 150 mg i leki generyczne 150 mg dopuszczone do obrotu na szczeblu krajowym

• Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie ze zwiększonym ryzykiem złamań. Wykazano zmniejszenie ryzyka złamań kręgów; skuteczność w zakresie złamań szyjki kości udowej nie została ustalona.

Bondronat koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

• Nadwrażliwość na kwas ibandronowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Hipokalcemia.

Tabletki (Bondronat 50 mg, Bonviva i leki generyczne 150 mg)

• Nadwrażliwość na kwas ibandronowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Hipokalcemia.
• Nieprawidłowości przełyku opóźniające jego opróżnianie, takie jak zwężenie lub achalazja.
• Niemożność stania lub siedzenia w pozycji wyprostowanej przez co najmniej 60 minut.

Najpoważniejszymi reakcjami są reakcja/wstrząs anafilaktyczny, atypowe złamania kości udowej, martwica kości szczęki i zapalenie oka. Gdy postać dożylną stosuje się w hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór, najczęstszym działaniem jest wzrost temperatury ciała, a rzadziej występuje obniżenie stężenia wapnia w surowicy poniżej normy; w zapobieganiu zdarzeniom kostnym najczęstsza jest astenia, a następnie wzrost temperatury ciała i ból głowy.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie; zaburzenia przytarczyc; hipokalcemia; ból głowy, zawroty głowy i zaburzenia smaku; zaćma; blok odnogi pęczka Hisa; zapalenie gardła; biegunka, wymioty, niestrawność, ból żołądkowo-jelitowy i zaburzenia dotyczące zębów; zaburzenia skóry i wybroczyny; choroba zwyrodnieniowa stawów, ból mięśni, ból stawów, zaburzenia stawów i ból kości; gorączka, zespół rzekomogrypowy, obrzęk obwodowy, astenia i pragnienie; zwiększona aktywność gamma-GT i zwiększone stężenie kreatyniny.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie pochwy i kandydoza jamy ustnej; łagodny nowotwór skóry; niedokrwistość i dyskrazja krwi; hipofosfatemia; zaburzenia snu, lęk i chwiejność afektywna; zaburzenia naczyniowo-mózgowe, uszkodzenie korzenia nerwowego, niepamięć, migrena, nerwoból, wzmożone napięcie mięśniowe, przeczulica, parestezje okołoustne i parosmia; głuchota; niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia sercowo-naczyniowe i kołatanie serca; obrzęk płuc i stridor; zapalenie żołądka i jelit, zapalenie żołądka, owrzodzenie jamy ustnej, dysfagia i zapalenie warg; kamica żółciowa; wysypka i łysienie; zatrzymanie moczu i torbiel nerki; ból w miednicy; hipotermia; zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej i zmniejszenie masy ciała; uraz i ból w miejscu wstrzyknięcia.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zapalenie oka (zapalenie błony naczyniowej, zapalenie nadtwardówki, zapalenie twardówki); atypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): nadwrażliwość, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy i reakcja/wstrząs anafilaktyczny; zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy i pęcherzowe zapalenie skóry; martwica kości szczęki i przewodu słuchowego zewnętrznego.

Częstość nieznana: zaostrzenie astmy; atypowe złamania kości długich innych niż kość udowa.

Reakcje anafilaktyczne, w tym zakończone zgonem, zgłaszano po podaniu dożylnym. Objawy grypopodobne (gorączka, dreszcze, ból kości i mięśni) zwykle ustępowały w ciągu godzin lub dni bez leczenia. U niektórych pacjentów zapalenie oka nie ustąpiło do czasu odstawienia kwasu ibandronowego.

Doustne tabletki w osteoporozie: po Bonviva najczęstszymi reakcjami są ból stawów i objawy grypopodobne, zwykle po pierwszej dawce, krótkotrwałe i łagodne do umiarkowanych; poważne to te wymienione powyżej oraz podrażnienie przewodu pokarmowego. Hiszpańska SmPC tabletek 150 mg wymienia jako częste ból głowy, zapalenie przełyku, zapalenie żołądka, refluks, niestrawność, biegunkę, ból brzucha, nudności, wysypkę, ból stawów, ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, skurcze i sztywność mięśni oraz chorobę grypopodobną; jako niezbyt częste zawroty głowy, zapalenie przełyku z owrzodzeniami lub zwężeniami, dysfagię, wymioty, wzdęcia, ból pleców, zmęczenie i hipokalcemię; a jako rzadkie reakcje nadwrażliwości, zapalenie dwunastnicy, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy i pokrzywkę. Tabletka 50 mg ma własną tabelę w SmPC Bondronat.

• Aminoglikozydy: ostrożność, ponieważ oba mogą obniżać stężenie wapnia w surowicy przez dłuższy czas. Należy również zwrócić uwagę na możliwą równoczesną hipomagnezemię.
• Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne: kwas ibandronowy nie hamuje ani nie indukuje głównych enzymów wątrobowych cytochromu P450, jest wydalany wyłącznie przez nerki i nie podlega biotransformacji.
• Pokarm, wapń i inne kationy (tabletki): pokarm zmniejsza biodostępność po podaniu doustnym, a produkty zawierające wapń, w tym mleko, oraz inne kationy wielowartościowe (glin, magnez, żelazo) zakłócają wchłanianie. Suplementy wapnia, leki zobojętniające kwas żołądkowy i inne leki doustne zawierające takie kationy prawdopodobnie zakłócają wchłanianie, dlatego żadnego innego leku doustnego nie przyjmuje się od co najmniej 6 godzin przed do 1 godziny po tabletce 150 mg. Tabletkę popija się wyłącznie zwykłą wodą.
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (tabletki): ostrożność, ponieważ zarówno one, jak i doustne bisfosfoniany drażnią przewód pokarmowy.

Leczenie preparatem Bondronat rozpoczynają wyłącznie lekarze doświadczeni w leczeniu nowotworów. Pacjenci otrzymują ulotkę dla pacjenta i kartę przypominającą dla pacjenta.

Bondronat koncentrat do infuzji

• Zapobieganie zdarzeniom kostnym (rak piersi z przerzutami do kości): 6 mg dożylnie co 3–4 tygodnie, dodawane do 100 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub 100 ml 5% roztworu dekstrozy i podawane w infuzji trwającej co najmniej 15 minut. Infuzja 15-minutowa dotyczy wyłącznie prawidłowej czynności nerek lub łagodnej niewydolności nerek; nie ma danych dla klirensu kreatyniny poniżej 50 ml/min.
• Hiperkalcemia wywołana przez nowotwór: najpierw nawodnić 0,9% roztworem chlorku sodu. Dawka zależy od ciężkości i typu nowotworu: u większości pacjentów z ciężką hiperkalcemią odpowiednią pojedynczą dawką jest 4 mg, a w umiarkowanej hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy skorygowane o albuminę poniżej 3 mmol/l) skuteczne jest 2 mg. 6 mg nie przyniosło dodatkowej korzyści. Pacjenci z osteolitycznymi przerzutami do kości zazwyczaj potrzebują mniejszych dawek niż pacjenci z hiperkalcemią humoralną. Dawkę dodaje się do 500 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu dekstrozy i podaje w infuzji trwającej 2 godziny. Stężenie wapnia w surowicy zwykle wraca do normy w ciągu 7 dni; mediana czasu do nawrotu wynosiła 18–19 dni przy 2 mg i 4 mg oraz 26 dni przy 6 mg. W przypadku nawracającej hiperkalcemii lub niewystarczającej skuteczności można rozważyć powtórne leczenie.
• Sposób podania: wyłącznie dożylnie, do jednorazowego użytku, przejrzysty roztwór bez cząstek. Należy unikać podania dotętniczego lub okołożylnego, które mogłoby uszkodzić tkanki.

Niewydolność nerek (zdarzenia kostne, podanie dożylne)

• Klirens kreatyniny od 50 do poniżej 80 ml/min: 6 mg w 100 ml w ciągu 15 minut (bez modyfikacji).
• Klirens kreatyniny od 30 do poniżej 50 ml/min: 4 mg w 500 ml w ciągu 1 godziny.
• Klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min: 2 mg w 500 ml w ciągu 1 godziny.
• Każdą dawkę podaje się co 3–4 tygodnie w 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy. Infuzji 15-minutowej nie badano u pacjentów z rakiem z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min. Niewydolność wątroby (punkt 4.4 wskazuje, że nie ma danych klinicznych w ciężkiej niewydolności wątroby) oraz wiek powyżej 65 lat nie wymagają modyfikacji dawki. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u osób poniżej 18 lat.

Bondronat tabletki 50 mg

• Dawka: jedna tabletka 50 mg na dobę. W umiarkowanej niewydolności nerek (klirens kreatyniny od 30 do poniżej 50 ml/min) jedna tabletka co drugi dzień; w ciężkiej niewydolności (poniżej 30 ml/min) jedna tabletka raz w tygodniu; bez modyfikacji w łagodnej niewydolności, niewydolności wątroby lub u osób w podeszłym wieku.
• Sposób przyjmowania: po całonocnym poście trwającym co najmniej 6 godzin i przed pierwszym posiłkiem lub napojem w ciągu dnia; wcześniej unikać innych leków i suplementów (w tym wapnia) i pozostawać na czczo przez co najmniej 30 minut po przyjęciu. Połykać w całości, popijając pełną szklanką (180–240 ml) zwykłej wody, w pozycji siedzącej lub stojącej wyprostowanej, i nie kłaść się przez 60 minut. Nie żuć, nie ssać ani nie kruszyć tabletki z powodu ryzyka owrzodzenia jamy ustnej i gardła. Unikać wody o wysokiej zawartości wapnia.

Bonviva tabletki 150 mg (osteoporoza)

• Dawka: jedna tabletka 150 mg raz w miesiącu, najlepiej tego samego dnia miesiąca, po całonocnym poście trwającym co najmniej 6 godzin i na 1 godzinę przed pierwszym posiłkiem lub napojem (innym niż woda) albo innym lekiem doustnym lub suplementem, w tym wapniem.
• Pominięta dawka: przyjąć jedną tabletkę rano po przypomnieniu sobie, chyba że kolejna dawka przypada w ciągu 7 dni; wtedy poczekać na kolejną dawkę. Nigdy nie przyjmować dwóch tabletek w tym samym tygodniu.
• Inne uwagi: połykać w całości, popijając 180–240 ml wody, w pozycji wyprostowanej, i nie kłaść się przez 1 godzinę. Podawać wapń i/lub witaminę D, jeśli spożycie z dietą jest niewystarczające, i okresowo ponownie oceniać potrzebę leczenia, zwłaszcza po 5 latach lub dłużej. Nie zaleca się poniżej klirensu kreatyniny 30 ml/min; bez modyfikacji w pozostałych przypadkach, w niewydolności wątroby lub u osób w podeszłym wieku. Nie ma istotnego zastosowania u dzieci poniżej 18 lat.

Hipokalcemia i metabolizm mineralny

Hipokalcemię i inne zaburzenia metabolizmu kostnego i mineralnego należy skutecznie leczyć przed rozpoczęciem leczenia choroby przerzutowej kości. Odpowiednie spożycie wapnia i witaminy D jest ważne dla wszystkich pacjentów, z suplementami, jeśli dieta jest niewystarczająca. Czynność nerek oraz stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy należy kontrolować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Reakcje anafilaktyczne

Reakcję/wstrząs anafilaktyczny, w tym zakończony zgonem, zgłaszano po dożylnym podaniu kwasu ibandronowego. Podczas podawania dożylnego powinna być łatwo dostępna pomoc medyczna i nadzór; w przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie i rozpocząć leczenie. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany.

Martwica kości szczęki

Martwicę kości szczęki zgłaszano bardzo rzadko po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów otrzymujących Bondronat we wskazaniach onkologicznych.

• Opóźnić rozpoczęcie leczenia lub nowego cyklu u pacjentów z niezagojonymi otwartymi zmianami tkanek miękkich w jamie ustnej.
• U pacjentów z czynnikami ryzyka przed leczeniem zaleca się badanie stomatologiczne z profilaktyką stomatologiczną oraz indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka: silne, pozajelitowe leczenie hamujące resorpcję kości i leczenie dużą dawką skumulowaną; nowotwór, niedokrwistość, koagulopatia, zakażenie lub palenie tytoniu; kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy lub radioterapia głowy i szyi; zła higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, źle dopasowane protezy zębowe, choroba zębów lub inwazyjne zabiegi stomatologiczne.
• Pacjenci powinni dbać o dobrą higienę jamy ustnej, uczestniczyć w rutynowych kontrolach stomatologicznych i zgłaszać objawy w jamie ustnej, takie jak ruchome zęby, ból, obrzęk, niegojące się owrzodzenia lub wydzielina. Inwazyjne zabiegi stomatologiczne podczas leczenia wymagają starannego rozważenia i należy ich unikać blisko terminu podania.
• Jeśli się rozwinie, dentysta lub chirurg stomatolog doświadczony w tym schorzeniu powinien pomóc w zaplanowaniu postępowania, a należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia.

Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego i atypowe złamania

• Martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego zgłaszano przy stosowaniu bisfosfonianów, głównie po długotrwałym leczeniu; stosowanie steroidów, chemioterapia, zakażenie i uraz są możliwymi czynnikami ryzyka. Należy ją rozważyć u pacjentów z objawami ze strony ucha, w tym z przewlekłymi zakażeniami ucha.
• Atypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej występują po minimalnym urazie lub bez urazu, głównie podczas długotrwałego leczenia osteoporozy, i są często obustronne; ból uda lub pachwiny może je poprzedzać o tygodnie do miesięcy. Pacjenci powinni zgłaszać ból uda, biodra lub pachwiny; należy ocenić możliwość niecałkowitego złamania kości udowej, zbadać drugą kość udową i rozważyć odstawienie bisfosfonianu do czasu oceny. Zgłaszano również atypowe złamania innych kości długich, takich jak kość łokciowa i piszczelowa.

Nerki, wątroba i serce

• Badania kliniczne nie wykazały pogorszenia czynności nerek podczas długotrwałego stosowania Bondronat; należy kontrolować czynność nerek oraz stężenie wapnia, fosforanów i magnezu zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
• Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania w ciężkiej niewydolności wątroby z powodu braku danych klinicznych.
• Należy unikać nadmiernego nawodnienia u pacjentów zagrożonych niewydolnością serca.

Tabletki doustne: przełyk i żołądek

Doustne bisfosfoniany mogą drażnić błonę śluzową górnego odcinka przewodu pokarmowego, dlatego tabletki 150 mg stosuje się ostrożnie w czynnych chorobach górnego odcinka przewodu pokarmowego (na przykład przełyk Barretta, dysfagia, inne choroby przełyku, zapalenie żołądka, zapalenie dwunastnicy lub owrzodzenia). Zgłaszano zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku, czasem na tyle ciężkie, że wymagały hospitalizacji; ryzyko wydaje się większe, gdy nie przestrzega się zaleceń dotyczących dawkowania lub gdy leczenie jest kontynuowane po wystąpieniu objawów. Pacjenci powinni przerwać przyjmowanie tabletek i zasięgnąć porady lekarskiej, jeśli wystąpią trudności lub ból przy połykaniu, ból zamostkowy albo nowa lub nasilająca się zgaga. Zgłaszano również owrzodzenia żołądka i dwunastnicy.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak odpowiednich danych dotyczących kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, dlatego nie należy stosować preparatu Bondronat w okresie ciąży.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy kwas ibandronowy przenika do mleka kobiecego (niskie stężenia stwierdzono u karmiących szczurów), dlatego nie należy stosować preparatu Bondronat w okresie karmienia piersią.
• Płodność: brak danych u ludzi; płodność była zmniejszona u szczurów, po podaniu doustnym i przy dużych dziennych dawkach dożylnych.

Substancje pomocnicze i prowadzenie pojazdów

Tabletka 50 mg zawiera laktozę (88,1 mg); koncentrat jest zasadniczo wolny od sodu. Oczekuje się, że Bondronat nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

• Koncentrat do infuzji: brak specjalnych warunków przechowywania przed rozcieńczeniem. Po rozcieńczeniu przechowywać w temperaturze 2–8 °C i zużyć natychmiast; jeśli nie zostanie zużyty od razu, czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania są odpowiedzialnością użytkownika i zwykle nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Dostarczany jako jedna fiolka ze szkła typu I o pojemności 2 ml z korkiem z gumy bromobutylowej w opakowaniu.
• Tabletki: tabletki Bondronat 50 mg przechowuje się w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią; Bonviva i leki generyczne 150 mg nie wymagają specjalnych warunków przechowywania.
• W przypadku nieotwartych produktów łańcuch chłodniczy nie jest potrzebny.

5 lat dla koncentratu i tabletek. Po rozcieńczeniu 24 godziny w temperaturze 2–8 °C.

Wyłącznie na receptę (Rx). Leczenie preparatem Bondronat rozpoczynają lekarze doświadczeni w leczeniu nowotworów. Koncentrat podaje się w infuzji dożylnej przy dostępnej pomocy medycznej, dlatego jest dostarczany do szpitala lub przychodni, które go podają. Tabletki (Bondronat 50 mg; Bonviva i leki generyczne 150 mg) przyjmuje się w domu i dostarcza pacjentowi lub leczącej przychodni na receptę.