Ібандронова кислота

Ібандронова кислота — бісфосфонат, сполука, що діє специфічно на кістку завдяки високій спорідненості до мінералу кістки. Пригнічуючи активність остеокластів, вона зменшує надмірну кісткову резорбцію при злоякісних захворюваннях, яка не компенсується утворенням нової кістки, і тим самим знижує скелетні ускладнення, а при гіперкальціємії на тлі злоякісного захворювання — рівень кальцію в сироватці.

Механізм дії

• Спрямованість на кістку: потрапивши в кровоплин, ібандронова кислота швидко зв’язується з кісткою або виводиться із сечею.
• Пригнічення остеокластів: бісфосфонати пригнічують активність остеокластів, хоча в SmPC зазначено, що точний механізм незрозумілий. У тварин ібандронова кислота запобігала руйнуванню кістки, спричиненому втратою функції гонад, ретиноїдами, пухлинами або екстрактами пухлин.
• Поглинання остеокластами та мевалонатний шлях: бісфосфонати вивільняються з кістки під час резорбції та поглинаються остеокластами, де порушують кільцеві структури (подосоми), які прикріплюють клітину до кістки, внаслідок чого вона відокремлюється. Азотовмісні бісфосфонати, такі як ібандронова кислота, також інгібують ферменти мевалонатного шляху (фарнезилдифосфатсинтазу), що блокує пренілювання малих ГТФ-зв’язувальних білків, таких як Rap1, і може призводити до апоптозу.
• Гіперкальціємія при злоякісних захворюваннях: пригнічення зумовленого пухлиною руйнування кістки проявляється зниженням кальцію в сироватці та екскреції кальцію із сечею.
• Мінералізація кістки: у дозах, значно вищих за ефективні, ібандронова кислота не впливала на мінералізацію.

Фармакокінетика

• Внутрішньовенне введення: після 2-годинної інфузії 2, 4 і 6 мг фармакокінетичні параметри пропорційні дозі.
• Всмоктування (перорально): дуже низьке, біодоступність близько 0,6 %, і вона ще більше знижується під впливом їжі, кальцію та інших полівалентних катіонів, тому діють суворі правила прийому натще.
• Розподіл: швидко зв’язується з кісткою або виводиться із сечею. Уявний термінальний об’єм розподілу становить щонайменше 90 л, і, за оцінками, 40–50 % циркулюючої дози потрапляє в кістку. Зв’язування з білками плазми при терапевтичних концентраціях становить близько 87 %, тому взаємодії за типом витіснення малоймовірні.
• Метаболізм: даних про метаболізм ібандронової кислоти у тварин чи людини немає. Вона не інгібує основні ферменти цитохрому P450 печінки людини.
• Виведення: уявний термінальний період напіввиведення зазвичай становить 10–60 годин залежно від дози та методу аналізу. Ранні концентрації в плазмі швидко знижуються — до 10 % від піку протягом 3 годин (внутрішньовенно) або 8 годин (перорально). Загальний кліренс низький (84–160 мл/хв); нирковий кліренс, близько 60 мл/хв у здорових жінок у постменопаузі, становить 50–60 % від нього та залежить від кліренсу креатиніну. Системного накопичення при внутрішньовенному введенні кожні 4 тижні протягом 48 тижнів не було.
• Особливі групи пацієнтів: фармакокінетика подібна у чоловіків і жінок, клінічно значущих відмінностей між азійцями та європеоїдами не виявлено. При тяжкій нирковій недостатності (середній кліренс креатиніну 21,2 мл/хв) AUC з поправкою на дозу була вищою на 110 % порівняно зі здоровими добровольцями.

Bondronat, концентрат для розчину для інфузій (флакони 2 мг і 6 мг), у дорослих:

• Профілактика скелетних подій (патологічні переломи, ускладнення з боку кісток, що потребують променевої терапії або хірургічного втручання) у пацієнтів із раком молочної залози та метастазами в кістки.
• Лікування гіперкальціємії, зумовленої пухлиною, з метастазами або без них.

Bondronat, таблетки 50 мг, вкриті плівковою оболонкою, у дорослих:

• Профілактика скелетних подій (патологічні переломи, ускладнення з боку кісток, що потребують променевої терапії або хірургічного втручання) у пацієнтів із раком молочної залози та метастазами в кістки.

Остеопороз: Bonviva, таблетки 150 мг, вкриті плівковою оболонкою, та дженерики 150 мг, дозволені на національному рівні

• Лікування остеопорозу у жінок у постменопаузі з підвищеним ризиком переломів. Показано зниження ризику переломів хребців; ефективність щодо переломів шийки стегна не встановлена.

Bondronat, концентрат для розчину для інфузій

• Гіперчутливість до ібандронової кислоти або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Гіпокальціємія.

Таблетки (Bondronat 50 мг, Bonviva та дженерики 150 мг)

• Гіперчутливість до ібандронової кислоти або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Гіпокальціємія.
• Аномалії стравоходу, що затримують його спорожнення, такі як стриктура або ахалазія.
• Неможливість стояти або сидіти у вертикальному положенні щонайменше 60 хвилин.

Найсерйозніші реакції — анафілактична реакція/шок, атипові переломи стегнової кістки, остеонекроз щелепи та запалення ока. Якщо внутрішньовенну форму застосовують при гіперкальціємії, зумовленій пухлиною, найчастішим ефектом є підвищення температури тіла, а зниження кальцію в сироватці нижче норми спостерігається рідше; при профілактиці скелетних подій найчастіше відзначають астенію, далі — підвищення температури тіла та головний біль.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція; порушення функції прищитоподібної залози; гіпокальціємія; головний біль, запаморочення та порушення смаку; катаракта; блокада ніжки пучка Гіса; фарингіт; діарея, блювання, диспепсія, біль у шлунково-кишковому тракті та захворювання зубів; порушення з боку шкіри та екхімоз; остеоартрит, міалгія, артралгія, захворювання суглобів і біль у кістках; гарячка, грипоподібний стан, периферичні набряки, астенія та спрага; підвищення ГГТ і креатиніну.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): цистит, вагініт і кандидоз ротової порожнини; доброякісне новоутворення шкіри; анемія та дискразія крові; гіпофосфатемія; порушення сну, тривожність і лабільність афекту; цереброваскулярне порушення, ураження корінців нервів, амнезія, мігрень, невралгія, гіпертонус, гіперестезія, періоральна парестезія та паросмія; глухота; ішемія міокарда, серцево-судинні порушення та серцебиття; набряк легень і стридор; гастроентерит, гастрит, виразка слизової ротової порожнини, дисфагія та хейліт; жовчнокам’яна хвороба; висип і алопеція; затримка сечі та кіста нирки; біль у ділянці таза; гіпотермія; підвищення лужної фосфатази та зниження маси тіла; травма та біль у місці ін’єкції.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): запалення ока (увеїт, епісклерит, склерит); атипові підвертлюгові та діафізарні переломи стегнової кістки.

Дуже рідкісні (<1/10 000): гіперчутливість, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк і анафілактична реакція/шок; синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема та бульозний дерматит; остеонекроз щелепи та зовнішнього слухового проходу.

Частота невідома: загострення астми; атипові переломи довгих кісток, окрім стегнової.

Анафілактичні реакції, включно з летальними випадками, відзначали при внутрішньовенному застосуванні. Грипоподібні симптоми (гарячка, озноб, біль у кістках і м’язах) зазвичай минали протягом кількох годин або днів без лікування. У деяких пацієнтів запалення ока не минало до припинення застосування ібандронової кислоти.

Таблетки для перорального застосування при остеопорозі: при застосуванні Bonviva найчастішими реакціями є артралгія та грипоподібні симптоми, як правило, при першій дозі, короткочасні та від легких до помірних; серйозні реакції — ті, що зазначено вище, а також подразнення шлунково-кишкового тракту. В іспанському SmPC таблеток 150 мг до частих віднесено головний біль, езофагіт, гастрит, рефлюкс, диспепсію, діарею, біль у животі, нудоту, висип, артралгію, міалгію, скелетно-м’язовий біль, м’язові судоми та скутість, а також грипоподібний стан; до нечастих — запаморочення, езофагіт із виразками або стриктурами, дисфагію, блювання, метеоризм, біль у спині, втому та гіпокальціємію; до рідкісних — реакції гіперчутливості, дуоденіт, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя та кропив’янку. Для таблетки 50 мг у SmPC Bondronat наведено окрему таблицю.

• Аміноглікозиди: слід дотримуватися обережності, оскільки обидва можуть тривало знижувати рівень кальцію в сироватці. Слід також звертати увагу на можливу одночасну гіпомагніємію.
• Метаболічні взаємодії вважаються малоймовірними: ібандронова кислота не інгібує та не індукує основні ферменти цитохрому P450 печінки, виводиться лише нирками та не зазнає біотрансформації.
• Їжа, кальцій та інші катіони (таблетки): їжа знижує біодоступність при пероральному прийомі, а продукти, що містять кальцій, включно з молоком, та інші полівалентні катіони (алюміній, магній, залізо) заважають всмоктуванню. Препарати кальцію, антациди та інші лікарські засоби для перорального застосування, що містять такі катіони, імовірно, заважають, тому інші пероральні препарати не приймають у період від щонайменше 6 годин до та до 1 години після таблетки 150 мг. Таблетку запивають лише чистою водою.
• Нестероїдні протизапальні засоби (таблетки): слід дотримуватися обережності, оскільки і вони, і пероральні бісфосфонати подразнюють шлунково-кишковий тракт.

Лікування Bondronat починають лише лікарі, які мають досвід лікування онкологічних захворювань. Пацієнтам видають листок-вкладку та пам’ятку пацієнта.

Bondronat, концентрат для інфузій

• Профілактика скелетних подій (рак молочної залози з метастазами в кістки): 6 мг внутрішньовенно кожні 3–4 тижні, додають до 100 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або 100 мл 5 % розчину декстрози та вводять інфузією щонайменше 15 хвилин. 15-хвилинна інфузія допустима лише при нормальній функції нирок або легкому порушенні функції нирок; даних щодо кліренсу креатиніну нижче 50 мл/хв немає.
• Гіперкальціємія, зумовлена пухлиною: спочатку проводять регідратацію 0,9 % розчином натрію хлориду. Доза залежить від тяжкості та типу пухлини: у більшості пацієнтів із тяжкою гіперкальціємією достатньою разовою дозою є 4 мг, а при помірній гіперкальціємії (скоригований на альбумін кальцій сироватки нижче 3 ммоль/л) ефективна доза 2 мг. Доза 6 мг не давала додаткової користі. Пацієнтам з остеолітичними метастазами в кістки зазвичай потрібні нижчі дози, ніж пацієнтам із гуморальною гіперкальціємією. Дозу додають до 500 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або 5 % розчину декстрози та вводять інфузією протягом 2 годин. Кальцій сироватки зазвичай повертається до норми протягом 7 днів; медіана часу до рецидиву становила 18–19 днів при дозах 2 мг і 4 мг та 26 днів при дозі 6 мг. У разі рецидивної гіперкальціємії або недостатньої ефективності можна розглянути повторне лікування.
• Спосіб введення: лише внутрішньовенно, одноразового застосування, прозорий розчин без часточок. Слід уникати внутрішньоартеріального або паравенозного введення, яке може пошкодити тканини.

Порушення функції нирок (скелетні події, внутрішньовенно)

• Кліренс креатиніну від 50 до менш ніж 80 мл/хв: 6 мг у 100 мл протягом 15 хвилин (без корекції).
• Кліренс креатиніну від 30 до менш ніж 50 мл/хв: 4 мг у 500 мл протягом 1 години.
• Кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв: 2 мг у 500 мл протягом 1 години.
• Кожну дозу вводять кожні 3–4 тижні в 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % розчині глюкози. 15-хвилинна інфузія не вивчалася в онкологічних пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 50 мл/хв. При порушенні функції печінки (у розділі 4.4 зазначено, що клінічних даних при тяжкій печінковій недостатності немає) та у віці понад 65 років корекція не потрібна. Безпека та ефективність в осіб віком до 18 років не встановлені.

Bondronat, таблетки 50 мг

• Доза: одна таблетка 50 мг на добу. При помірному порушенні функції нирок (кліренс креатиніну від 30 до менш ніж 50 мл/хв) — одна таблетка через день; при тяжкому порушенні (нижче 30 мл/хв) — одна таблетка раз на тиждень; корекція не потрібна при легкому порушенні, порушенні функції печінки та в осіб похилого віку.
• Як приймати: після нічного голодування щонайменше 6 годин і до першого прийому їжі чи напою протягом дня; попередньо уникати інших лікарських засобів і добавок (включно з кальцієм) та не їсти ще щонайменше 30 хвилин після прийому. Ковтати цілою, запиваючи повною склянкою (180–240 мл) чистої води, сидячи або стоячи у вертикальному положенні, і не лягати протягом 60 хвилин. Не розжовувати, не розсмоктувати і не подрібнювати таблетку через ризик виразки ротоглотки. Уникати води з високим вмістом кальцію.

Bonviva, таблетки 150 мг (остеопороз)

• Доза: одна таблетка 150 мг раз на місяць, бажано в ту саму дату, після нічного голодування щонайменше 6 годин і за 1 годину до першого прийому їжі чи напою (крім води) або будь-якого іншого лікарського засобу чи добавки для перорального застосування, включно з кальцієм.
• Пропущена доза: прийняти одну таблетку вранці після того, як згадали, якщо тільки наступну дозу не слід прийняти протягом 7 днів; у такому разі дочекатися наступної дози. Ніколи не приймати дві таблетки протягом одного тижня.
• Інше: ковтати цілою, запиваючи 180–240 мл води, у вертикальному положенні, і не лягати протягом 1 години. Призначати кальцій та/або вітамін D, якщо надходження з їжею недостатнє, і періодично переглядати потребу в лікуванні, особливо після 5 і більше років. Не рекомендується при кліренсі креатиніну нижче 30 мл/хв; в інших випадках, при порушенні функції печінки та в осіб похилого віку корекція не потрібна. Значущого застосування в дітей віком до 18 років немає.

Гіпокальціємія та мінеральний обмін

Гіпокальціємію та інші порушення кісткового й мінерального обміну необхідно ефективно лікувати до початку терапії метастатичного ураження кісток. Достатнє надходження кальцію та вітаміну D важливе для всіх пацієнтів, за недостатнього харчування — з добавками. Функцію нирок, а також кальцій, фосфат і магній у сироватці слід контролювати відповідно до клінічної потреби.

Анафілактичні реакції

При внутрішньовенному введенні ібандронової кислоти відзначали анафілактичну реакцію/шок, включно з летальними випадками. Під час внутрішньовенного введення повинні бути легко доступні медична допомога та спостереження; у разі розвитку анафілактичної або іншої тяжкої алергічної реакції ін’єкцію слід негайно припинити та розпочати лікування. Слід дотримуватися обережності в пацієнтів із встановленою гіперчутливістю до інших бісфосфонатів.

Остеонекроз щелепи

Після виходу на ринок остеонекроз щелепи дуже рідко відзначали в пацієнтів, які отримували Bondronat за онкологічними показаннями.

• Відкладати початок лікування або нового курсу в пацієнтів із незагоєними відкритими ушкодженнями м’яких тканин ротової порожнини.
• Пацієнтам із факторами ризику перед лікуванням рекомендовано стоматологічне обстеження з профілактичною стоматологією та індивідуальну оцінку співвідношення користі та ризику: потужна, парентеральна терапія, що пригнічує кісткову резорбцію, і терапія з високою кумулятивною дозою; онкологічне захворювання, анемія, коагулопатія, інфекція або куріння; кортикостероїди, хіміотерапія, інгібітори ангіогенезу або променева терапія ділянки голови та шиї; погана гігієна ротової порожнини, захворювання пародонта, погано підігнані зубні протези, захворювання зубів або інвазивні стоматологічні процедури.
• Пацієнтам слід підтримувати добру гігієну ротової порожнини, проходити планові стоматологічні огляди та повідомляти про симптоми з боку ротової порожнини, як-от розхитані зуби, біль, набряк, виразки, що не загоюються, або виділення. Інвазивні стоматологічні процедури під час лікування потребують ретельного обдумування, і їх слід уникати поблизу часу введення.
• Якщо він розвинувся, стоматолог або щелепно-лицевий хірург, який має досвід роботи з цим станом, повинен допомогти спланувати тактику, і слід розглянути тимчасове переривання лікування.

Остеонекроз зовнішнього слухового проходу та атипові переломи

• Остеонекроз зовнішнього слухового проходу відзначали при застосуванні бісфосфонатів, переважно після тривалої терапії; можливими факторами ризику є застосування стероїдів, хіміотерапія, інфекція та травма. Його слід мати на увазі в пацієнтів із симптомами з боку вуха, включно з хронічними інфекціями вуха.
• Атипові підвертлюгові та діафізарні переломи стегнової кістки виникають при мінімальній травмі або без неї, переважно при тривалому лікуванні остеопорозу, і нерідко бувають двобічними; біль у стегні чи паху може передувати їм за тижні чи місяці. Пацієнтам слід повідомляти про біль у стегні, кульшовому суглобі чи паху; необхідно обстежити на неповний перелом стегнової кістки, оглянути іншу стегнову кістку та розглянути припинення застосування бісфосфонату до оцінки. Атипові переломи інших довгих кісток, таких як ліктьова та великогомілкова, також відзначали.

Нирки, печінка та серце

• Клінічні дослідження не виявили погіршення функції нирок при тривалому застосуванні Bondronat; слід контролювати функцію нирок, кальцій, фосфат і магній за клінічними показаннями.
• Рекомендацій щодо дози при тяжкій печінковій недостатності дати не можна через відсутність клінічних даних.
• Слід уникати гіпергідратації в пацієнтів із ризиком серцевої недостатності.

Таблетки для перорального застосування: стравохід і шлунок

Пероральні бісфосфонати можуть подразнювати слизову оболонку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, тому таблетки 150 мг застосовують з обережністю при активних захворюваннях верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (наприклад, стравохід Барретта, дисфагія, інші захворювання стравоходу, гастрит, дуоденіт або виразки). Відзначали езофагіт, виразки та ерозії стравоходу, іноді настільки тяжкі, що потребували госпіталізації; ризик, схоже, вищий, якщо не дотримуються вказівок щодо дозування або лікування продовжують після появи симптомів. Пацієнтам слід припинити прийом таблеток і звернутися по медичну пораду в разі утрудненого або болісного ковтання, загрудинного болю чи нової або посилюваної печії. Відзначали також виразки шлунка та дванадцятипалої кишки.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: адекватних даних щодо вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, тому Bondronat не слід застосовувати під час вагітності.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає ібандронова кислота в грудне молоко (низькі рівні виявлено в лактуючих щурів), тому Bondronat не слід застосовувати під час грудного вигодовування.
• Фертильність: даних щодо людини немає; фертильність у щурів знижувалася при пероральному введенні та при високих внутрішньовенних добових дозах.

Допоміжні речовини та керування транспортними засобами

Таблетка 50 мг містить лактозу (88,1 мг); концентрат практично не містить натрію. Очікується, що Bondronat не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

• Концентрат для інфузій: особливих умов зберігання до розведення не потрібно. Після розведення зберігати при 2–8 °C і використати негайно; якщо розчин не використано одразу, час і умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача та зазвичай не перевищуватимуть 24 годин при 2–8 °C, якщо тільки розведення не проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах. Постачається в одному скляному флаконі типу I об’ємом 2 мл з бромбутиловою гумовою пробкою в упаковці.
• Таблетки: таблетки Bondronat 50 мг зберігають в оригінальній упаковці для захисту від вологи; Bonviva та дженерики 150 мг особливих умов зберігання не потребують.
• Для нерозкритих препаратів холодовий ланцюг не потрібен.

5 років для концентрату та таблеток. Після розведення — 24 години при 2–8 °C.

Лише за рецептом (Rx). Лікування Bondronat починають лікарі, які мають досвід лікування онкологічних захворювань. Концентрат вводять внутрішньовенною інфузією за наявності медичної підтримки, тому його постачають до лікарні або клініки, де його вводять. Таблетки (Bondronat 50 мг; Bonviva та дженерики 150 мг) приймають удома, і їх постачають пацієнту або лікувальній клініці за рецептом.